CN112624896A - 一种基于微通道反应器的间二氟苯的连续化合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于微反应器的间二氟苯的连续化合成方法，首先将间苯二胺和盐酸溶液加入到第一微通道反应器内反应，制得间苯二胺盐酸盐溶液；将间苯二胺盐酸盐溶液与三氧化二氮于第二微通道反应器内反应，制得二氯间苯二胺重氮盐溶液；将二氯间苯二胺重氮盐与氟硼酸于管式反应器内反应，反应结束后快速离心，离心得到的沉淀洗涤后干燥，制得二氟硼酸间苯二胺重氮盐；将二氯间苯二胺重氮盐和溶剂混合加入到反应器中，加热分解，分解结束后将反应器中的产物进行常压蒸馏，收集82－84℃的馏分。本发明采用三氧化二氮为重氮化剂，反应绿色，无副产物；反应过程中的离心母液浓缩后重复利用，节约成本，而且反应效率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机制备领域，具体涉及一种基于微通道反应器的间二氟苯的连续化合成方法。
背景技术
间二氟苯是合成高效低毒深度抗真菌药氟康唑、氟苯水杨酸等药物和氟喹诺酮系抗菌剂的重要中间体。目前，合成间二氟苯主要采用以间苯二胺为起始原料的重氮化氟化法、卤素交换法以及l，3－戊二烯和一氯二氟甲烷共裂解合成法。间苯二胺重氮化氟化法的优点是工艺路线较短，且间苯二胺是一种易获得的化工原料，因此以间苯二胺为原料合成间二氟苯在实际应用上可行。
目前国内外间二氟苯的合成工艺路线主要采用间苯二胺和37％盐酸形成间苯二胺盐酸盐，然后间苯二胺盐酸盐在低温状态下滴加亚硝酸钠形成二氯间苯二胺重氮盐；然后二氯间苯二胺重氮盐与氟硼酸在低温状态下反应形成二氟硼酸间苯二胺重氮盐；将二氟硼酸间苯二胺重氮盐进行抽滤，真空烘干，最后分解，粗品进行水汽蒸馏，得到产品间二氟苯；该路线使用亚硝酸钠进行重氮化，问题一、反应所产生的钠盐较多，固废量大；问题二、废水不易处理且废水量大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种基于微通道反应器的间二氟苯的连续化合成方法，该方法采用石墨烯/氮化硼纳米片修饰的微通道反应器，首先间苯二胺与盐酸在第一微通道反应器内生成间苯二胺盐酸盐，然后在低温状态下间苯二胺盐酸盐与三氧化二氮在第二微通道反应器内重氮化制得二氯间苯二胺重氮盐，最后二氯间苯二胺重氮盐与氟化钾在低温状态下于管式反应器内形成二氟硼酸间苯二胺重氮盐，干燥后分解，对粗品进行蒸馏，得到目标产物。本发明采用三氧化二氮为重氮化剂，反应绿色，无副产物；反应过程中的离心母液浓缩后重复利用，节约成本，而且反应效率高。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种基于微反应器的间二氟苯的连续化合成方法，包括以下步骤：
(1)将间苯二胺和盐酸溶液分别加入到第一微通道反应器内进行反应，制得间苯二胺盐酸盐溶液；
(2)将得到的间苯二胺盐酸盐溶液与三氧化二氮于第二微通道反应器内，－15～－5℃下反应，制得二氯间苯二胺重氮盐溶液；
(3)将二氯间苯二胺重氮盐与氟硼酸于管式反应器内，－15～－5℃下反应，反应结束快速离心，离心得到的沉淀洗涤后干燥，制得二氟硼酸间苯二胺重氮盐；离心后的母液浓缩后重复利用；
(4)将二氯间苯二胺重氮盐和溶剂混合加入到反应器中，加热分解，分解结束后将反应器中的产物进行常压蒸馏，收集82－84℃的馏分，即为目标产物；
所述第一微通道反应器、第二微通道反应器的内壁上均设置有10－20μm的石墨烯/氮化硼纳米片复合材料层。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述盐酸溶液的质量浓度为35－40％；所述间苯二胺、盐酸的摩尔比为1：(11－13)。
作为上述技术方案的优选，所步骤(1)中，所述盐酸溶液的流速为1.25－1.55ml/min。
作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述间苯二胺盐酸盐、三氧化二氮的摩尔比为1：(1－3)，所述反应的时间为3－5min。
作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述二氯间苯二胺重氮盐、氟硼酸的摩尔比为1：(3－5)，所述反应的时间为2－6min。
作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述溶剂为甲苯，所述二氯间苯二胺重氮盐、溶剂的用量比为1g：(5－10)ml。
作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述加热分解的条件为：首先以1℃/min的速率升温至80℃，回流10－20min，然后以0.5℃/min的速率升温至140℃，回流至无白烟生成。
作为上述技术方案的优选，所述石墨烯/氮化硼纳米片复合材料层为上、下层为氮化硼纳米片、中间为石墨烯纳米片的三明治结构。
作为上述技术方案的优选，所述石墨烯/氮化硼纳米片复合材料层的制备方法为：将氮化硼粉末和异丙醇混合超声剥离得到氮化硼纳米片，将其溶于无水乙醇中制得氮化硼纳米片分散液；将石墨烯溶于无水乙醇得到石墨烯无水乙醇溶液；分别依次将氮化硼纳米片分散液、石墨烯无水乙醇溶液、氮化硼纳米片分散液通入到微通道反应器中，分别超声处理后进行喷雾干燥，即得。
作为上述技术方案的优选，所述超声处理的功率为500W，时间为5min；所述喷雾干燥的温度为150℃，时间为30－60min。
由于采用了上述技术方案，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的一种基于微反应器的间二氟苯的连续化合成方法，以间苯二胺为原料，首先与盐酸溶液混合制得间苯二胺盐酸盐溶液，然后采用三氧化二氮为重氮化剂，制得二氯间苯二胺重氮盐溶液，并加入氟硼酸进行氟化得到二氟硼酸间苯二胺重氮盐，最后将其与溶剂混合后加热分解，得到目标产物。本发明采用三氧化二氮为重氮化剂，反应后无酸盐产生，环保绿色，且制备简单，成本低；本发明采用微通道反应器进行合成反应，微通道反应器内壁上设置有石墨烯/氮化硼纳米片复合材料层，该反应器比表面积大，内壁上的涂层材料具有可有效改善原料之间的换热效率，进而提高反应效率。此外，本发明还有效控制重氮盐热分解时的升温速率，有效减少了目标产物的挥发损失，提高了目标产物的收率。本发明还将反应过程中离心后的母液重新浓缩后回收利用。增加了经济效益，减少废水排放，有利于环境保护。
本发明设置在微通道反应器内壁上的石墨烯/氮化硼纳米片复合材料层为上、下层为氮化硼纳米片、中间为石墨烯纳米片的三明治结构，首先采用溶剂剥离法得到氮化硼纳米片，然后将其进行分散，制得氮化硼纳米片分散液，随后将石墨烯分散制得石墨烯纳米片分散液，然后将氮化硼纳米片分散液置于微通道反应器内，超声处理，随后喷雾干燥，在微通道反应器内壁上形成氮化硼纳米片层，然后将石墨烯纳米片分散液加入到微通道反应器内超声处理，然后喷雾干燥，在氮化硼纳米片层表面形成一层石墨烯纳米片层，最后继续加入氮化硼纳米片分散液，继续超声处理，之后喷雾干燥，在石墨烯纳米片层表面形成氮化硼纳米片层，本发明制得的石墨烯/氮化硼纳米片复合材料层在微通道反应器内壁上均匀分散，经检测，导热系数高达56.75W/m·k。本发明还实现了连续化进料，提高了生产效率，适用于大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
下述实施例中所述第一微通道反应器、第二微通道反应器的内壁上均设置有15μm的石墨烯/氮化硼纳米片复合材料层；所述石墨烯/氮化硼纳米片复合材料层为上、下层为氮化硼纳米片、中间为石墨烯纳米片的三明治结构，其制备方法为：将1g氮化硼粉末和50ml异丙醇混合，500W功率下超声剥离30min，之后3000rpm下离心，取上清液，干燥，得到氮化硼纳米片，将1g氮化硼纳米片溶于100ml无水乙醇中制得氮化硼纳米片分散液；将1g石墨烯溶于100ml无水乙醇得到石墨烯无水乙醇溶液；分别依次将氮化硼纳米片分散液、石墨烯无水乙醇溶液、氮化硼纳米片分散液通入到微通道反应器中，分别在500W下超声处理5min后，150℃下喷雾干燥30－60min，即得。
实施例1
(1)将0.1mol间苯二胺和100ml质量浓度为35％盐酸溶液分别加入到第一微通道反应器内，控制盐酸溶液的流速为1.25ml/min，搅拌至固体溶解，制得间苯二胺盐酸盐溶液；
(2)将得到的间苯二胺盐酸盐溶液与0.1mol三氧化二氮加入到第二微通道反应器内，－15℃下反应3min，制得二氯间苯二胺重氮盐溶液；
(3)将1mol二氯间苯二胺重氮盐与3mol氟硼酸加入到管式反应器内，－15℃下反应2min，反应结束快速离心，离心得到的沉淀洗涤后干燥，制得二氟硼酸间苯二胺重氮盐；离心后的母液浓缩后重复利用；
(4)将二氯间苯二胺重氮盐和溶剂以用量比为1g：5ml的比例混合加入到反应器中，首先以1℃/min的速率升温至80℃，回流10min，然后以0.5℃/min的速率升温至140℃，回流至无白烟生成，然后将反应器中的产物进行常压蒸馏，收集82－84℃的馏分，即为目标产物间二氟苯。
实施例2
(1)将0.1mol间苯二胺和100ml质量浓度为35％盐酸溶液分别加入到第一微通道反应器内，控制盐酸溶液的流速为1.55ml/min，搅拌至固体溶解，制得间苯二胺盐酸盐溶液；
(2)将得到的间苯二胺盐酸盐溶液与0.3mol三氧化二氮加入到第二微通道反应器内，－5℃下反应5min，制得二氯间苯二胺重氮盐溶液；
(3)将1mol二氯间苯二胺重氮盐与5mol氟硼酸加入到管式反应器内，－5℃下反应6min，反应结束快速离心，离心得到的沉淀洗涤后干燥，制得二氟硼酸间苯二胺重氮盐；离心后的母液浓缩后重复利用；
(4)将二氯间苯二胺重氮盐和溶剂以用量比为1g：10ml的比例混合加入到反应器中，首先以1℃/min的速率升温至80℃，回流20min，然后以0.5℃/min的速率升温至140℃，回流至无白烟生成，然后将反应器中的产物进行常压蒸馏，收集82－84℃的馏分，即为目标产物间二氟苯。
实施例3
(1)将0.1mol间苯二胺和100ml质量浓度为35％盐酸溶液分别加入到第一微通道反应器内，控制盐酸溶液的流速为1.35ml/min，搅拌至固体溶解，制得间苯二胺盐酸盐溶液；
(2)将得到的间苯二胺盐酸盐溶液与0.15mol三氧化二氮加入到第二微通道反应器内，－10℃下反应3min，制得二氯间苯二胺重氮盐溶液；
(3)将1mol二氯间苯二胺重氮盐与3.5mol氟硼酸加入到管式反应器内，－10℃下反应3min，反应结束快速离心，离心得到的沉淀洗涤后干燥，制得二氟硼酸间苯二胺重氮盐；离心后的母液浓缩后重复利用；
(4)将二氯间苯二胺重氮盐和溶剂以用量比为1g：5ml的比例混合加入到反应器中，首先以1℃/min的速率升温至80℃，回流10min，然后以0.5℃/min的速率升温至140℃，回流至无白烟生成，然后将反应器中的产物进行常压蒸馏，收集82－84℃的馏分，即为目标产物间二氟苯。
实施例4
(1)将0.1mol间苯二胺和100ml质量浓度为35％盐酸溶液分别加入到第一微通道反应器内，控制盐酸溶液的流速为1.45ml/min，搅拌至固体溶解，制得间苯二胺盐酸盐溶液；
(2)将得到的间苯二胺盐酸盐溶液与0.2mol三氧化二氮加入到第二微通道反应器内，－5℃下反应3min，制得二氯间苯二胺重氮盐溶液；
(3)将1mol二氯间苯二胺重氮盐与4mol氟硼酸加入到管式反应器内，－5℃下反应5min，反应结束快速离心，离心得到的沉淀洗涤后干燥，制得二氟硼酸间苯二胺重氮盐；离心后的母液浓缩后重复利用；
(4)将二氯间苯二胺重氮盐和溶剂以用量比为1g：10ml的比例混合加入到反应器中，首先以1℃/min的速率升温至80℃，回流20min，然后以0.5℃/min的速率升温至140℃，回流至无白烟生成，然后将反应器中的产物进行常压蒸馏，收集82－84℃的馏分，即为目标产物间二氟苯。
实施例5
(1)将0.1mol间苯二胺和100ml质量浓度为35％盐酸溶液分别加入到第一微通道反应器内，控制盐酸溶液的流速为1.25ml/min，搅拌至固体溶解，制得间苯二胺盐酸盐溶液；
(2)将得到的间苯二胺盐酸盐溶液与0.25mol三氧化二氮加入到第二微通道反应器内，－5℃下反应3min，制得二氯间苯二胺重氮盐溶液；
(3)将1mol二氯间苯二胺重氮盐与5mol氟硼酸加入到管式反应器内，－10℃下反应5min，反应结束快速离心，离心得到的沉淀洗涤后干燥，制得二氟硼酸间苯二胺重氮盐；离心后的母液浓缩后重复利用；
(4)将二氯间苯二胺重氮盐和溶剂以用量比为1g：10ml的比例混合加入到反应器中，首先以1℃/min的速率升温至80℃，回流20min，然后以0.5℃/min的速率升温至140℃，回流至无白烟生成，然后将反应器中的产物进行常压蒸馏，收集82－84℃的馏分，即为目标产物间二氟苯。
实施例6
(1)将0.1mol间苯二胺和100ml质量浓度为35％盐酸溶液分别加入到第一微通道反应器内，控制盐酸溶液的流速为1.25ml/min，搅拌至固体溶解，制得间苯二胺盐酸盐溶液；
(2)将得到的间苯二胺盐酸盐溶液与0.3mol三氧化二氮加入到第二微通道反应器内，－15℃下反应5min，制得二氯间苯二胺重氮盐溶液；
(3)将1mol二氯间苯二胺重氮盐与4mol氟硼酸加入到管式反应器内，－5℃下反应5min，反应结束快速离心，离心得到的沉淀洗涤后干燥，制得二氟硼酸间苯二胺重氮盐；离心后的母液浓缩后重复利用；
(4)将二氯间苯二胺重氮盐和溶剂以用量比为1g：10ml的比例混合加入到反应器中，首先以1℃/min的速率升温至80℃，回流15min，然后以0.5℃/min的速率升温至140℃，回流至无白烟生成，然后将反应器中的产物进行常压蒸馏，收集82－84℃的馏分，即为目标产物间二氟苯。
对比例1
所述第一微通道反应器、第二微通道反应器、管式反应器内不设置有石墨烯/氮化硼纳米片复合材料层，其他条件和实施例6相同。
对比例2
步骤(4)中，加热分解时直接以5℃/min的速率升温至140℃，回流至无白烟生成，其他工艺和实施例6相同。
经检测，上述实施例和对比例中目标产物的收率如表1所示。
表1
从上述测试结果可以看出，与对比例1、对比例2，本发明提供的方法制得的目标产物的收率较高，这主要是由于微通道反应器内的石墨烯/氮化硼纳米片复合材料层可有效提高反应的效率，提高原料的转化率，而且在加热分解二氟硼酸间苯二胺重氮盐时，有效控制升温的效率，采取分阶段加热回流，有效减少了分解生成的间二氟苯的挥发流失。
此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种基于微反应器的间二氟苯的连续化合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将间苯二胺和盐酸溶液分别加入到第一微通道反应器内进行反应，制得间苯二胺盐酸盐溶液；
(2)将得到的间苯二胺盐酸盐溶液与三氧化二氮于第二微通道反应器内，－15～－5℃下反应，制得二氯间苯二胺重氮盐溶液；
(3)将二氯间苯二胺重氮盐与氟硼酸于管式反应器内，－15～－5℃下反应，反应结束快速离心，离心得到的沉淀洗涤后干燥，制得二氟硼酸间苯二胺重氮盐；离心后的母液浓缩后重复利用；
(4)将二氯间苯二胺重氮盐和溶剂混合加入到反应器中，加热分解，分解结束后将反应器中的产物进行常压蒸馏，收集82－84℃的馏分，即为目标产物；
所述第一微通道反应器、第二微通道反应器的内壁上均设置有10－20μm的石墨烯/氮化硼纳米片复合材料层。
2.根据权利要求1所述的一种基于微反应器的间二氟苯的连续化合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述盐酸溶液的质量浓度为35－40％；所述间苯二胺、盐酸的摩尔比为1：(11－13)。
3.根据权利要求1所述的一种基于微反应器的间二氟苯的连续化合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述盐酸溶液的流速为1.25－1.55ml/min。
4.根据权利要求1所述的一种基于微反应器的间二氟苯的连续化合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述间苯二胺盐酸盐、三氧化二氮的摩尔比为1：(1－3)，所述反应的时间为3－5min。
5.根据权利要求1所述的一种基于微反应器的间二氟苯的连续化合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述二氯间苯二胺重氮盐、氟硼酸的摩尔比为1：(3－5)，所述反应的时间为2－6min。
6.根据权利要求1所述的一种基于微反应器的间二氟苯的连续化合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述溶剂为甲苯，所述二氯间苯二胺重氮盐、溶剂的用量比为1g：(5－10)ml。
7.根据权利要求1所述的一种基于微反应器的间二氟苯的连续化合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述加热分解的条件为：首先以1℃/min的速率升温至80℃，回流10－20min，然后以0.5℃/min的速率升温至140℃，回流至无白烟生成。
8.根据权利要求1所述的一种基于微反应器的间二氟苯的连续化合成方法，其特征在于：所述石墨烯/氮化硼纳米片复合材料层为上、下层为氮化硼纳米片、中间为石墨烯纳米片的三明治结构。
9.根据权利要求8所述的一种基于微反应器的间二氟苯的连续化合成方法，其特征在于：所述石墨烯/氮化硼纳米片复合材料层的制备方法为：将氮化硼粉末和异丙醇混合超声剥离得到氮化硼纳米片，将其溶于无水乙醇中制得氮化硼纳米片分散液；将石墨烯溶于无水乙醇得到石墨烯无水乙醇溶液；分别依次将氮化硼纳米片分散液、石墨烯无水乙醇溶液、氮化硼纳米片分散液通入到微通道反应器中，分别超声处理后进行喷雾干燥，即得。
10.根据权利要求9所述的一种基于微反应器的间二氟苯的连续化合成方法，其特征在于：所述超声处理的功率为500W，时间为5min；所述喷雾干燥的温度为150℃，时间为30－60min。
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