CN116606259B - 一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法，以2‑甲基‑4‑氨基苯酚为原料，其在酸的作用下经亚硝酸钠重氮化、还原剂还原得到苯肼类化合物，制得的苯肼类化合物再与二氯乙酰胺反应得到（2E）‑2‑[2‑（4‑羟基‑3‑甲基苯基）肼‑1‑亚基]乙酰胺，其与氢化钠、碳酸二乙酯反应得到沙咪珠利关键中间体2‑（4‑羟基‑3‑甲基苯基）‑2,3,4,5‑四氢‑1,2,4‑三嗪‑3,5‑二酮。该方法工艺路线较短、操作简单、收率较高且降低了污染，具有良好的工业化前景，可广泛应用于有机化工技术领域。
Description
技术领域
本发明属于有机化工技术领域，具体涉及一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法。
背景技术
沙咪珠利是一种高效低毒的广谱抗球虫药，临床可用于禽类球虫的防治。与其他同类药物相比，沙咪珠利具有安全性高、抗球虫效果优异、质量可控性好、临床使用方便、使用剂量小、休药期较短以及与现有抗球虫药交叉耐药性极低等突出优点。
三嗪环类中间体是沙咪珠利合成的关键中间体。现有技术中三嗪环类中间体的合成路线主要为二乙氧羰基丙二酰胺（EPC）缩合脱羧路线，具体为使二乙氧羰基丙二酰胺（EPC）和亚硝酸钠在醋酸溶剂中发生重氮化反应，而后保温进行偶合、在醋酸钠条件下进行环合、加入盐酸进行水解，最后进行脱羧，加上环合剂制备步骤共计六步反应。此方法工艺复杂、反应路线长；以污染性较强的巯基乙酸作为脱羧剂，且产生大量废水废气，环保性差，治理三废难度和成本较高；现有工艺脱羧反应需要先蒸干溶剂，而后加入巯基乙酸，在170℃以上高温条件下进行脱羧，工艺条件严苛。
在沙咪珠利的1,2,4-三嗪环常规合成过程中使用的环合剂二乙氧羰基丙二酰胺（EPC）极易水解、制备收率较低（仅为50%），使得常规条件下的重氮、偶合、环合过程中产生大量的中间体，导致产物收率较低，现有技术制备沙咪珠利关键中间体三嗪环的收率仅为40%，而且需要经过复杂的精制手段才能得到合格产品，不适合工业化生产。
专利CN112457264公开了一种沙咪珠利的制备方法，包括以对乙酰氨基酚和2-氟-5-硝基甲苯为起始原料，经偶联、环合、水解、脱羧实现三嗪酮环的构建，但此工艺使用大量的氢氧化钠或氢氧化钾进行水解，在脱羧工艺中选用了巯基乙酸等有刺激性气味和环境危害的试剂，带来了严重的环保问题。
综上所述，现有的沙咪珠利关键中间体的制备工艺存在着工艺路线较长、操作复杂、产物收率低和环保性差等问题，影响经济效益，需要进一步改善。
发明内容
本申请的目的在于提供一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法，旨在解决传统的合成方法存在的工艺路线较长、操作复杂、产物收率低和环保性差的技术问题。
本发明提供一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法，包括以下步骤：
（1）重氮还原反应：2-甲基-4-氨基苯酚在酸的作用下经亚硝酸钠重氮化、还原剂还原得到苯肼类化合物；
（2）缩合反应：苯肼类化合物与二氯乙酰胺反应得到（2E）-2-[2-（4-羟基-3-甲基苯基）肼-1-亚基]乙酰胺；
（3）环合反应：（2E）-2-[2-（4-羟基-3-甲基苯基）肼-1-亚基]乙酰胺与氢化钠、碳酸二乙酯反应得到2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮。
优选的，步骤（1）中重氮还原反应的具体方法如下：
取2-甲基-4-氨基苯酚固体于盐酸中搅拌溶解，降温后滴加加入亚硝酸钠溶液，保温进行重氮化反应，重氮化反应完成后，将还原剂加入四口瓶，保温进行还原反应，得到苯肼类化合物。
优选的，步骤（1）中的还原剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢铵、锌粉、氯化亚锡中一种或几种的混合物。
优选的，步骤（1）中重氮化反应的时间为1-3h。
优选的，步骤（2）中缩合反应的具体方法如下：
重氮还原反应完成后，向重氮还原反应得到的混合料液中投入二氯乙酰胺固体，升温至回流进行缩合反应；反应结束后，将混合物冷却，加入碳酸二乙酯萃取洗涤，收集有机相，水层用碳酸二乙酯萃取后合并有机相，得到（2E）-2-[2-（4-羟基-3-甲基苯基）肼-1-亚基]乙酰胺。
优选的，2-甲基-4-氨基苯酚与二氯乙酰胺的摩尔比为1：1-2，2-甲基-4-氨基苯酚与碳酸二乙酯的质量比为1：5-15。
优选的，步骤（2）中缩合反应的反应温度为60-110℃，反应时间为8-16h。
优选的，步骤（3）中环合反应的具体方法如下：
将（2E）-2-[2-（4-羟基-3-甲基苯基）肼-1-亚基]乙酰胺和碳酸二乙酯投入四口瓶中，用氮气置换保护后，滴入氢化钠悬浮液，将混合物加热回流进行环合反应；反应完成后，降温用水淬灭反应，静置分层，取有机相浓缩至干燥，从碳酸二乙酯中重结晶，得到纯化的2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮。
优选的，2-甲基-4-氨基苯酚与氢化钠摩尔比为1：2-5。
优选的，步骤（3）中环合反应的反应温度为80-130℃，反应时间为1-3h。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）工艺路线简单：与现有技术需通过六步反应制得三嗪环相比，本申请以2-甲基-4-氨基苯酚为原料，缩合与成环过程均为一步反应，不进行脱羧等工序，只经过三步反应就可得到沙咪珠利关键中间体，缩短了工艺路线；
（2）操作简单、反应条件温和：本申请成环工艺更简单，所有反应均在溶剂条件下进行，反应温度较低、反应条件较温和；
（3）提高产物收率：与现有工艺制备沙咪珠利关键中间体三嗪环的收率仅为约40%相比，本申请因其路线较短且原料稳定性较好，产物收率可达80%以上；
（4）降低环境污染：本申请的沙咪珠利关键中间体三嗪环的制备过程中不产生污染性气体，且不使用污染性强的原料，因此环境治理成本低、环境污染较小。
具体实施方式
为了更好的解释本发明内容，以下结合具体实施例进一步说明本发明，但本发明的保护内容不仅限于此。
实施例1
（1）重氮还原反应：取2-甲基-4-氨基苯酚固体10.00g于250ml四口瓶，加入30%盐酸34.58g搅拌溶解，降温至0℃，滴加加入40%亚硝酸钠溶液14.71g作为重氮化试剂，控制反应温度为0℃保温2h进行重氮化反应；重氮化反应完成后，取20%亚硫酸钠溶液127.93g作为还原剂加入四口瓶，0℃下保温4h进行还原反应，得到如结构式（I）的苯肼类化合物4-肼基-2-甲基苯酚，反应方程式如下：
（2）缩合反应：重氮还原反应完成后，向步骤（1）反应得到的混合料液中投入纯度为95%的二氯乙酰胺固体14.77g（2-甲基-4-氨基苯酚与二氯乙酰胺摩尔比为1：1.35），在酸性条件下升温至110℃回流12h进行缩合反应；反应结束后，将混合物冷却至5℃，加入碳酸二乙酯50.00g萃取洗涤，收集有机相，水层用碳酸二乙酯30.00g（2-甲基-4-氨基苯酚与碳酸二乙酯质量比为1：8）萃取后合并有机相，得到如结构式（II）的缩合产物（2E）-2-[2-（4-羟基-3-甲基苯基）肼-1-亚基]乙酰胺，反应方程式如下：
（3）环合反应：将步骤（2）缩合反应中得到的含有如结构式（II）缩合产物的有机相，即为（2E）-2-[2-（4-羟基-3-甲基苯基）肼-1-亚基]乙酰胺和碳酸二乙酯，投入四口瓶中，氮气置换保护后，滴入60%氢化钠悬浮液9.74g（2-甲基-4-氨基苯酚与氢化钠摩尔比为1：3），将混合物加热升温至130℃回流2h进行环合反应；反应完成后，降温至20℃用水淬灭反应，静置分层，取有机相浓缩至干燥，从碳酸二乙酯中重结晶，烘干后得到纯化的如结构式（III）的环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮，即为沙咪珠利关键中间体，总收率为85.45%，反应方程式如下：
需要说明的是，本申请实施例制备得到的沙咪珠利关键中间体：2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮，用于合成沙咪珠利，其合成沙咪珠利的方法如下：
如结构式（III）化合物与如结构式（IV）化合物通过威廉森合成法缩合制备成如式（V）化合物，如结构式（IV）化合物中取代基X为卤素，反应方程式如下：
由如结构式（V）化合物还原硝基制备得到如结构式（VI）化合物：
由如结构式（VI）化合物在乙酰氯存在下，通过氨基的酰基化制备得到式（VII）化合物，即为沙咪珠利：
实施例2
本实施例和实施例1不同的是，改变重氮化反应时间为1h，其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为79.62%。
实施例3
本实施例和实施例1不同的是，改变重氮化反应时间为3h，其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为85.56%。
从以上实施例1/2/3可知，随着重氮化反应时间的延长，产物收率逐渐提高，当重氮化反应时间为2h时，产物收率较高，当继续延长重氮化反应时间至3h时，收率提高不明显，出于时间成本和收率考虑，重氮化反应时间优选为2h。
实施例4
本实施例和实施例1不同的是，改变二氯乙酰胺的用量为10.94g（2-甲基-4-氨基苯酚与二氯乙酰胺摩尔比为1：1），其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为79.81%。
实施例5
本实施例和实施例1不同的是，改变二氯乙酰胺的用量为16.41g（2-甲基-4-氨基苯酚与二氯乙酰胺摩尔比为1：1.5），其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为83.46%。
实施例6
本实施例和实施例1不同的是，改变二氯乙酰胺的用量为21.88g（2-甲基-4-氨基苯酚与二氯乙酰胺摩尔比为1：2），其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为68.57%。
从以上实施例1/4/5/6 可知，当2-甲基-4-氨基苯酚与二氯乙酰胺摩尔比为1：1.35时，对环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率最高，二氯乙酰胺用量过高不利于提高反应选择性，过低会导致转化不彻底，故优选的2-甲基-4-氨基苯酚与二氯乙酰胺摩尔比为1：1.35。
实施例7
本实施例和实施例1不同的是，改变缩合反应的温度为60℃，其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为79.41%。
实施例8
本实施例和实施例1不同的是，改变缩合反应的温度为75℃，其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为80.99%。
实施例9
本实施例和实施例1不同的是，改变缩合反应的温度为90℃，其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为82.86%。
从以上实施例1/7/8/9可知，随着缩合反应温度的升高，产物收率也随之升高，当缩合反应温度为110℃时，产物收率达到最高，故缩合反应温度优选为110℃。
实施例10
本实施例和实施例1不同的是，改变缩合反应时间为8h，其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为82.12%。
实施例11
本实施例和实施例1不同的是，改变缩合反应时间为16h，其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为85.38%。
从以上实施例1/10/11可知，随着缩合反应时间的延长，产物收率逐渐提高，当缩合反应时间为12h时，产物收率达最高，当延长缩合反应时间至16h时，收率略有下降，故缩合反应时间优选为12h。
实施例12
本实施例和实施例1不同的是，改变碳酸二乙酯萃取洗涤缩合产物混合物的用量为30.00g、萃取洗涤水层的用量为20.00g（2-甲基-4-氨基苯酚与碳酸二乙酯质量比为1：5），其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为84.10%。
实施例13
本实施例和实施例1不同的是，改变碳酸二乙酯萃取洗涤缩合产物混合物的用量为100.00g、萃取洗涤水层的用量为50.00g（2-甲基-4-氨基苯酚与碳酸二乙酯质量比为1：15），其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为85.31%。
从以上实施例1/12/13可知，随着碳酸二乙酯用量的增加，产物收率提高，当2-甲基-4-氨基苯酚与碳酸二乙酯质量比为1：8时，产物收率达到最高，继续提高碳酸二乙酯用量产物收率略有下降，故2-甲基-4-氨基苯酚与碳酸二乙酯质量比优选为1：8。
实施例14
本实施例和实施例1不同的是，改变60%氢化钠悬浮液的投入量为6.50g（2-甲基-4-氨基苯酚与氢化钠摩尔比为1：2），其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为79.34%。
实施例15
本实施例和实施例1不同的是，改变60%氢化钠悬浮液的投入量为12.99g（2-甲基-4-氨基苯酚与氢化钠摩尔比为1：4），其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为85.39%。
实施例16
本实施例和实施例1不同的是，改变60%氢化钠悬浮液的投入量为16.24g（2-甲基-4-氨基苯酚与氢化钠摩尔比为1：5），其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为84.68%。
从以上实施例1/14/15/16可知，当环合反应中氢化钠用量过低，如2-甲基-4-氨基苯酚与氢化钠摩尔比为1：2时，产物收率明显较低，当提高2-甲基-4-氨基苯酚与氢化钠摩尔比为1：3时产物收率最高，继续提高2-甲基-4-氨基苯酚与氢化钠摩尔比为1：4、1：5时，产物收率下降，故优选的2-甲基-4-氨基苯酚与氢化钠摩尔比为1：3。
实施例17
本实施例和实施例1不同的是，改变环合反应的温度为80℃，其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为79.43%。
实施例18
本实施例和实施例1不同的是，改变环合反应的温度为95℃，其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为80.92%。
实施例19
本实施例和实施例1不同的是，改变环合反应的温度为110℃，其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为84.99%。
从以上实施例1/17/18/19可知，随着环合反应温度的升高，产物收率逐渐提高，当环合反应温度为130℃时，产物收率达到最高，故环合反应温度优选为130℃。
实施例20
本实施例和实施例1不同的是，改变环合反应时间为1h，其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为72.64%。
实施例21
本实施例和实施例1不同的是，改变环合反应时间为3h，其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为84.65%。
从以上实施例1/20/21可知，随着环合反应时间的延长，产物收率逐渐提高，当环合反应时间为2h时，产物收率达最高，当继续延长环合反应时间至3h时，收率略有下降，故环合反应时间优选为2h。
实施例22
本实施例和实施例1不同的是，改变还原剂为20%亚硫酸氢钠溶液，用量为105.62g，其它物料的用量、反应参数及实施步骤不变，测定得到环合产物2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮（沙咪珠利关键中间体）的总收率为83.79%。
从以上实施例1/22可知，以相同浓度的亚硫酸钠和亚硫酸氢钠作为还原剂，亚硫酸钠作为还原剂时产物的收率较高，故重氮还原反应中的还原剂优选为亚硫酸钠。
各实施例数据汇总如表1所示。
表1. 各实施例数据汇总表
综上所述，本发明以2-甲基-4-氨基苯酚为原料，其在酸的作用下经亚硝酸钠重氮化、还原剂还原得到如结构式（I）的苯肼类化合物，制得的苯肼类化合物再与二氯乙酰胺反应得到如结构式（II）的缩合产物，制得的缩合产物与氢化钠、碳酸二乙酯反应得到如结构式（III）的沙咪珠利关键中间体2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮。该方法工艺路线较短，操作简单，降低了污染，且通过实施例证明，该方法收率可达80%以上。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
重氮还原反应：2-甲基-4-氨基苯酚在酸的作用下经亚硝酸钠重氮化、还原剂还原得到苯肼类化合物；
缩合反应：苯肼类化合物与二氯乙酰胺反应得到（2E）-2-[2-（4-羟基-3-甲基苯基）肼-1-亚基]乙酰胺；
环合反应：（2E）-2-[2-（4-羟基-3-甲基苯基）肼-1-亚基]乙酰胺与氢化钠、碳酸二乙酯反应得到2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮。
2.根据权利要求1所述的一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法，其特征在于，所述重氮还原反应的具体方法如下：
取2-甲基-4-氨基苯酚固体于盐酸中搅拌溶解，降温后滴加加入亚硝酸钠溶液，保温进行重氮化反应，重氮化反应完成后，将还原剂加入四口瓶，保温进行还原反应，得到苯肼类化合物。
3.根据权利要求1所述的一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法，其特征在于，所述重氮还原反应中的还原剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢铵、锌粉、氯化亚锡中一种或几种的混合物。
4.根据权利要求2所述的一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法，其特征在于，所述重氮化反应的时间为1-3h。
5.根据权利要求1所述的一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的具体方法如下：
重氮还原反应完成后，向重氮还原反应得到的混合料液中投入二氯乙酰胺固体，升温至回流进行缩合反应；反应结束后，将混合物冷却，加入碳酸二乙酯萃取洗涤，收集有机相，水层用碳酸二乙酯萃取后合并有机相，得到（2E）-2-[2-（4-羟基-3-甲基苯基）肼-1-亚基]乙酰胺。
6.根据权利要求5所述的一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法，其特征在于，所述2-甲基-4-氨基苯酚与所述二氯乙酰胺的摩尔比为1：1-2，所述2-甲基-4-氨基苯酚与所述碳酸二乙酯的质量比为1：5-15。
7.根据权利要求1所述的一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应温度为60-110℃，反应时间为8-16h。
8.根据权利要求1所述的一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法，其特征在于，所述环合反应的具体方法如下：
将（2E）-2-[2-（4-羟基-3-甲基苯基）肼-1-亚基]乙酰胺和碳酸二乙酯投入四口瓶中，用氮气置换保护后，滴入氢化钠悬浮液，将混合物加热回流进行环合反应；反应完成后，降温用水淬灭反应，静置分层，取有机相浓缩至干燥，从碳酸二乙酯中重结晶，得到纯化的2-（4-羟基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮。
9.根据权利要求1所述的一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法，其特征在于，所述2-甲基-4-氨基苯酚与所述氢化钠摩尔比为1：2-5。
10.根据权利要求1所述的一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法，其特征在于，所述环合反应的反应温度为80-130℃，反应时间为1-3h。
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| GR01 | Patent grant | ||
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