CN110229117A - 一种非布司他的制备新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种非布司他中间体I的制备方法、非布司他中间体II的制备方法及其应用，以及非布司他产品的制备方法。所述非布司他产品的制备方法在于制备非布司他中间体I和非布司他中间体II，在所述非布司他中间体II溶液中直接加入水和有机碱水解反应；反应结束后盐酸调pH至6.0‑7.0，加水析晶，降温、离心得到非布司他粗品后再进一步制备成非布司他产品。所述非布司他成品，产品纯度高，制备方法收率高，成本低；很容易实现固液分离，残留溶剂在成品制备步骤中很容易去除，且便于制剂厂商进行“一致性评价”，极具市场竞争优势，且绿色环保。

Description

一种非布司他的制备新方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种非布司他中间体I的制备方法、非布司他中间体II的制备方法及其应用，以及非布司他产品的制备方法。
背景技术
非布司他(febuxostat)，是一个新型黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，是第一个非嘌呤类型的XO抑制剂。其化学名称为：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基) 苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸，分子式为C16H16N2O3S，结构式如式Ⅰ所示：
非布司他是最新一代抑制尿酸合成的药物，由日本帝人(TAP)制药公司最先开发。适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。
2008年5月在欧盟获批上市，2009年2月在美国获批上市，目前已在全世界推广。欧盟和美国相继批准抗高尿酸血症新药非布司他作为新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂上市，其有效性、选择性、副作用等方面均超越别嘌呤醇，有望取代别嘌呤醇成为治疗高尿酸血症的新标准药物。由于非布司他在作用机制上具有这些特点，所以与目前痛风黄金治疗药物别嘌呤醇相比，具有更强药理活性，更高的作用选择性，在临床中表现出更好的疗效和良好的安全性，特别对病情严重的病人和轻中度肝、肾功能不全患者。具有很大的应用前景。
所以对非布司他合成工艺的改进和优化对社会及企业自身都具有重要意义。
原研专利JP2725886，以结构式1的3-硝基-4-羟基苯甲醛为起始原料，和盐酸羟胺、醋酸钠在甲酸溶剂中加热反应得到结构式2的化合物，然后与硫代乙酰胺反应得到结构式3的化合物，该化合物与2-氯乙酰乙酸乙酯关环构建噻唑环得到结构式4的化合物，然后羟基在碳酸钾条件下发生氧烷基化得到结构式5的化合物，接着硝基催化氢化后转变为氨基、氨基重氮化后与氰化亚铜和氰化钾反应得到结构式6的化合物，最后经水解、酸化后得到非布司他。
该路线虽然为非布司他的原研合成路线，但是整个路线中使用了贵金属催化氢化，重氮反应等危险反应，引入氰基时使用了剧毒的氰化亚铜和氰化钾。因此，整体工艺生产成本高，操作危险性大，不适于工业化生产。
除原研合成路线以外，还报道了另一种合成路线：
以2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯为原料，经甲酰化制备得到 2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、然后依次经氰基化、上异丁基、水解酸化后生成非布司他。其中氰基化和上异丁基是合成非布司他的关键步骤，氰基化都是以甲酸为溶剂、加入甲酸钠或者乙酸钠和盐酸羟胺发生反应生成氰基物；上异丁基以DMF为溶剂，在碳酸钠或者碳酸钾碱的作用下，上异丁基。
上述路线的两种工艺，用到甲酸，在100-105℃进行反应；浓缩甲酸对设备要求较高，腐蚀严重。工艺中使用多种溶剂，如甲酸、乙酸乙酯、乙醇等，回收工段较多。化合物IV制备过程中使用乙酸乙酯，在碱性缚酸剂条件下，乙酸乙酯会发生水解，不利于回收。
因此，针对以上现有技术缺陷，本发明提出了一种“一锅法”的非布司他的制备新工艺，操作相对来说较简便，后处理易操作，溶剂易回收，更主要的提高了产能，产品质量好，收率高，杂质易于控制，适合工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种非布司他中间体I的制备方法，该方法可用于非布司他的制备。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
非布司他中间体I的制备方法在于以2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯和溴代异丁烷为原料，在溶剂、催化剂的存在下反应，检测合格后得所述非布司他中间体I溶液，所述非布司他中间体I的结构式如式Ⅱ所示，
进一步，所述2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯和溴代异丁烷和催化剂的摩尔比为1:1～2:1～2。
进一步，所述溶剂为二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的一种或多种。
优选的，所述溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺作为溶剂也能作为助催化剂，与传统有机溶剂相比，对产品质量和收率均有提高作用。
进一步，所述催化剂包括三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和二甲基乙酰胺。
优选的，所述催化剂为三乙胺。使用三乙胺作催化剂反应条件温和产品破换小，转化率高，杂质少。使用有机碱会使非布司他中间体I和非布司他中间体II的制备处于非均相反应，反应效果不加。
进一步，所述反应的温度为60～90℃，反应的时间为10～20小时。
优选的，所述反应的温度为70～80℃，反应的时间为15～16小时。
本发明的目的之二在于提供一种非布司他中间体II的制备方法，该方法可用于非布司他的制备。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
非布司他中间体II的制备方法为在已经制备得到的所述的非布司他中间体I溶液中直接加入盐酸羟胺反应，再加入乙酰氯脱水，得中间体II溶液，所述非布司他中间体II的结构式如式Ⅲ所示，
进一步，所述所述非布司他中间体I、盐酸羟胺和乙酰氯的摩尔比为1: 1～2:1～2。
进一步，加入盐酸羟胺反应的温度为60～90℃，反应的时间为2～5小时。
优选的，加入盐酸羟胺反应的温度为70～80℃，反应的时间为3～4小时。
进一步，加入乙酰氯反应的温度为70～90℃，反应的时间为5～10小时。
优选的，加入乙酰氯反应的温度为75～85℃，反应的时间为7～8小时。
本发明的目的之三在于提供一种非布司他精制品的制备方法，该方法在一个反应设备中进行，简化了操作步骤，设备利用率提高，能够大规模的工业化生产。该方法制备的产品纯度高，基因毒性杂质小，满足用药要求。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
非布司他精制品的制备方法，包括以下步骤：
1)在已经制备得到的所述非布司他中间体II溶液中直接加入水和有机碱水解反应；反应结束后盐酸调pH至6.0-7.0，加水析晶，降温、离心得到非布司他粗品；
2)将步骤1得到的非布司他粗品溶于甲醇水溶液中，通过0.45um滤芯过滤至D级洁净区结晶罐中，滴加纯化水析晶、离心、干燥、粉碎得非布司他精制品。
进一步，所述制备方法的反应过程如下所示：
进一步，所述有机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。
优选的，所述有机碱为氢氧化钠。
进一步，所述非布司他中间体II和有机碱的摩尔比为1:1～2。
进一步，加入水和有机碱水解反应的温度为10～60℃，反应的时间为 5～10小时。
优选的，加入水和有机碱水解反应的温度为40～50℃，反应的时间为 6～8小时。
进一步，所述析晶温度0-15℃。
优选的，析晶温度0-5℃。
进一步，离心设备为筒式过滤器、板框压滤机、平板离心机、卧室离心机、三合一。
优选的，离心设备为卧式离心机。
进一步，干燥设备为单锥干燥器、减压干燥箱、鼓风干燥箱、双锥干燥器，干燥温度为40-80℃。
优选的，干燥设备为单锥干燥器，干燥温度70℃。
进一步，粉碎后的粒径的D90≤20um。
优选的，粉碎后产品粒径D90≤12um。
由于制备步骤2)使用水，因此本发明的制备方法中直接用步骤1)未干燥的非布司他粗品溶解。步骤1)制备的粗品未干燥，减少了操作工时及干燥过程中产品的降解，直接在溶剂中溶解、结晶得到非布司他成品，产品纯度高，无须后续再对进行更多精制步骤。且非布司他的全部制备工艺都在一个反应设备中进行。
在非布司他粗品制备过程使用单一溶剂DMF或DMAC进行反应，而且DMF或DMAC用量较少，亦可使用重力床进行回收。
本发明的目的之四在于提供一种应用，具体为非布司他中间体I的制备方法和非布司他中间体II的制备方法在制备低成本高纯度的非布司他中的应用。
本发明的有益效果在于：
1)本发明的制备方法中非布司他粗品无需干燥，减少了干燥过程产品的降解，直接在溶解、结晶得到非布司他成品，产品纯度高，无须后续再对产品进行更多的精制步骤；
2)本发明的制备方法收率高，成本低；很容易实现固液分离，残留溶剂在成品制备步骤中很容易去除，且便于制剂厂商进行“一致性评价”，极具市场竞争优势；
3)本发明的工艺仅用单一的溶剂，便于回收套用；
4)本发明的工艺设备使用少，便于规模化生产；
5)本发明的工艺制得的产品纯度高，基因毒性杂质小，满足用药要求。
附图说明
图1 为实施例1HPLC图谱。
图2 为实施例2HPLC图谱。
图3 为实施例3HPLC图谱。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1非布司他产品的制备
1.非布司他粗品的制备
在反应罐中加入400kg DMF、100kg 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、50kg溴代异丁烷、35kg三乙胺，升温至70℃反应15h。然后降温加入25kg盐酸羟胺，70℃反应3h。然后滴加30kg乙酰氯，75℃反应7h。反应完全后降温20-30℃，加入水，加入20kg氢氧化钠，40℃水解6h。然后滴加盐酸调pH至6.0-7.0。降温0-5℃，再加入水，析晶2h。离心，得白色固体粉末，出粉得非布司他粗品，湿重122kg。
2.非布司他的制备
非布司他粗品溶于90％甲醇中，活性炭脱色后通过0.45um滤芯过滤至 D级洁净区结晶罐中，然后降温至0-5℃加入纯化水结晶，然后养晶2h，离心，得白色固体粉末，在70℃真空干燥12h至水分≤1.0％。出粉得非布司他 97.4kg，摩尔收率89.7％，其HPLC检测结果如图1所示：纯度(HPLC) 99.93％，单杂(HPLC)≤0.05％，总杂(HPLC)≤0.1％；残留溶剂DMF未检出，13个基因毒性杂质未检测出(标准≤15ppm)。
实施例2非布司他产品的制备
1.非布司他粗品的制备
在反应罐中加入400kg DMAC、100kg 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4- 甲基噻唑-5-羧酸乙酯、50kg溴代异丁烷、35kg三乙胺，升温至75℃反应 15h。然后降温加入25kg盐酸羟胺，75℃反应3h。然后滴加30kg乙酰氯， 80℃反应7h。反应完全后降温20-30℃，加入水，加入20kg氢氧化钠，45℃水解6h。然后滴加盐酸调pH至6.0-7.0。降温0-5℃，再加入水，析晶2h。离心，得白色固体粉末，出粉得非布司他粗品，湿重128kg。
2.非布司他的制备
将非布司他粗品溶于90％甲醇中，活性炭脱色后通过0.45um滤芯过滤至D级洁净区结晶罐中，然后降温至0-5℃加入纯化水结晶，然后养晶2h，离心，得白色固体粉末，在70℃真空干燥12h至水分≤1.0％。出粉得非布司他98.5kg，摩尔收率90.7％，其HPLC检测结果如图2所示：纯度(HPLC) ≥99.96％，单杂(HPLC)≤0.05％，总杂(HPLC)≤0.1％；残留溶剂DMAC 未检出，13个基因毒性杂质未检测出(标准≤15ppm)。
实施例3非布司他产品的制备
1.非布司他粗品的制备
在反应罐中加入400kgDMF、100kg 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、50kg溴代异丁烷、35kg三乙胺，升温至80℃反应16h。然后降温加入25kg盐酸羟胺，80℃反应4h。然后滴加30kg乙酰氯，85℃反应8h。反应完全后降温20-30℃，加入水，加入20kg氢氧化钠，50℃水解8h。然后滴加盐酸调pH至6.0-7.0。降温0-5℃，再加入水，析晶2h。离心，得白色固体粉末，出粉得非布司他粗品，湿重132kg。
2.非布司他的制备
将非布司他粗品溶于90％甲醇中，活性炭脱色后通过0.45um滤芯过滤至D级洁净区结晶罐中，然后降温至0-5℃加入纯化水结晶，然后养晶2h，离心，得白色固体粉末，在70℃真空干燥12h至水分≤1.0％。出粉得非布司他96.1kg，摩尔收率88.5％，其HPLC检测结果如图3所示：纯度(HPLC) ≥99.94％，单杂(HPLC)≤0.05％，总杂(HPLC)≤0.1％。残留溶剂DMF 未检出，13个基因毒性杂质未检测出(标准≤15ppm)。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种非布司他中间体I的制备方法，其特征在于，以2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯和溴代异丁烷为原料，在溶剂、催化剂的存在下反应，检测合格后得所述非布司他中间体I溶液，所述非布司他中间体I的结构式如式Ⅱ所示，
2.一种非布司他中间体II的制备方法，其特征在于，在权利要求1制备得到的所述的非布司他中间体I溶液中直接加入盐酸羟胺反应，再加入乙酰氯脱水，得中间体II溶液，所述非布司他中间体II的结构式如式Ⅲ所示，
3.非布司他产品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在权利要求2制备得到的所述非布司他中间体II溶液中直接加入水和有机碱水解反应；反应结束后盐酸调pH至6.0-7.0，加水析晶，降温、离心得到非布司他粗品；
2)将步骤1得到的非布司他粗品溶于甲醇水溶液中，通过0.45um滤芯过滤至D级洁净区结晶罐中，滴加纯化水析晶、离心、干燥、粉碎得非布司他精制品。
4.根据权利要求1所述的非布司他中间体I的制备方法，其特征在于，2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯和溴代异丁烷和催化剂的摩尔比为1:1～2:1～2。
5.根据权利要求1所述的非布司他中间体I的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的一种或多种；所述催化剂包括三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和二甲基乙酰胺。
6.根据权利要求5所述的非布司他中间体I的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基甲酰胺，所述催化剂为三乙胺。
7.根据权利要求2所述的非布司他中间体II的制备方法，其特征在于，所述非布司他中间体I、盐酸羟胺和乙酰氯的摩尔比为1:1～2:1～2。
8.根据权利要求3所述的非布司他产品的制备方法，其特征在于，所述非布司他中间体II和有机碱的摩尔比为1:1～2，所述有机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，非布司他的全部制备工艺都在一个反应设备中进行。
10.权利要求1所述的非布司他中间体I的制备方法和权利要求2所述的非布司他中间体II的制备方法在制备低成本高纯度的非布司他中的应用。
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GR01 Patent grant
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