CN112961118A - 一种非布司他脱羧杂质的合成方法 - Google Patents

一种非布司他脱羧杂质的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种非布司他脱羧杂质的合成方法，以对羟基苯硫酰胺为原料，通过与氯丙酮在乙醇中回流缩合、三氟乙酸与乌洛托品的醛基化、氰基化和烷基化4步反应，每步反应收率90％以上得到非布司他脱羧杂质。本发明采用上述一种非布司他脱羧杂质的合成方法，反应步骤温和可控，操作简单，产品纯度达到99％以上。

Description

一种非布司他脱羧杂质的合成方法
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，特别是涉及一种非布司他脱羧杂质的合成方法。
背景技术
非布司他(Febuxostat)化学名为2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑 -5-羧酸，是一种非嘌呤型黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶(XO)的选择性抑制剂，具有很高的选择性和更强的活性，不良反应少，适用于治疗慢性高尿酸血症，缓解痛风，其疗效优于别嘌醇治疗痛风的效果。
非布司他结构式较为复杂，合成路线步骤长，该状况导致非布司他API 中潜在杂质多。合成出该系列杂质对照品，对非布司他的质量研究有重要的意义。基于此，本发明提供了一种非布司他脱羧杂质的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种非布司他脱羧杂质的合成方法，反应步骤温和可控，操作简单，产品纯度达到99％以上。
为实现上述目的，本发明提供了一种非布司他脱羧杂质的合成方法，反应路线如下：
Figure RE-GDA0003022389620000021
优选的，2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑的合成反应如下：
Figure RE-GDA0003022389620000022
反应时，将对羟基硫代苯甲酰胺和无水乙醇置于100mL三口瓶中，搅拌下加入1-氯丙酮，加热至回流，析出固体，反应4小时，TLC(氯仿:乙醇＝9:1) 检测控制反应终点；反应完毕，冷却，过滤，得固体。
优选的，2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑的合成反应如下：
Figure RE-GDA0003022389620000023
反应时，将2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑置于三口瓶中，加入三氟乙酸 (TFA)，加入乌洛托品(HMT)，加热至回流，反应52小时，TLC(氯仿: 乙醇＝14:1)检测控制反应终点；反应毕，搅拌下稀释到水中，析出固体，搅拌，过滤得固体。
优选的，2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑的合成反应如下：
Figure RE-GDA0003022389620000031
反应时，将2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑、盐酸羟胺 (NH2OH·HCl)和甲酸钠置于10L三口瓶中，加入甲酸(HCOOH)，加热到 100℃，反应约22-30小时，TLC(氯仿:乙酯＝20:1)，检测反应至原料点消失，停止反应；反应液冷却到室温，搅拌下缓慢稀释到水中，析出固体，搅拌，过滤得固体。
优选的，2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑的合成反应如下：
Figure RE-GDA0003022389620000032
反应时，将2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑置于10L三口瓶中，加入二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入无水碳酸钾、溴代异丁烷、碘化钾，加热到65-75℃，反应8小时；TLC(氯仿:乙酸乙酯＝16:1)检测控制反应终点，冷却，搅拌下稀释到水中，过滤得固体。
因此，本发明采用上述一种非布司他脱羧杂质的合成方法，具有如下技术优势：
(1)本发明以对羟基苯硫酰胺为原料，大大降低了产品成本；
(2)本发明的合成过程中无高温高压反应，通过不断试验尝试，找到了温和易操作的合成方法，所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强；
(3)本发明的合成方法，产品收率高，纯度达到99％以上。
下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施方式
下面对本发明的实施方式做进一步的说明。
一种非布司他脱羧杂质的合成方法，反应路线如下：
Figure RE-GDA0003022389620000041
其中，具体内容如下：
(1)2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑的制备：
Figure RE-GDA0003022389620000042
反应时，将2.26g对羟基硫代苯甲酰胺和15mL无水乙醇置于100mL三口瓶中，搅拌下加入1-氯丙酮2.42g，加热至回流，析出固体，反应4小时， TLC(氯仿:乙醇＝9:1)检测控制反应终点。反应完毕，冷却，过滤，得固体 1.72g，收率99.5％。
(2)2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑的制备
Figure RE-GDA0003022389620000043
反应时，将1.71kg 2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑置于20L三口瓶中，加入15L三氟乙酸(TFA)，加入乌洛托品(HMT)1.8kg，加热至回流，反应52 小时，TLC(氯仿:乙醇＝14:1)检测控制反应终点。反应毕，搅拌下稀释到 25L水中，析出固体，搅拌，过滤得固体753.4g，收率98.2％。
(3)2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑的制备
Figure RE-GDA0003022389620000051
反应时，将580g 2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑、盐酸羟胺(NH2OH·HCl)176g和甲酸钠15g置于10L三口瓶中，加入4400ml甲酸 (HCOOH)，加热到100℃，反应约22-30小时，TLC(氯仿:乙酯＝20:1)，检测反应至原料点消失，停止反应。反应液冷却到室温，搅拌下缓慢稀释到 4400ml水中，析出固体，搅拌，过滤得固体486g，收率85％。
(4)2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑的制备
Figure RE-GDA0003022389620000052
反应时，将752g 2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑置于10L三口瓶中，加入5984ml二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入无水碳酸钾2288g、溴代异丁烷1540g、碘化钾152g，加热到65-75℃，反应8小时。TLC(氯仿:乙酸乙酯＝16:1)检测控制反应终点，冷却，搅拌下稀释到5500ml水中，过滤得固体706.3g，收率90％。
因此，本发明采用上述一种非布司他脱羧杂质的合成方法，反应步骤温和可控，操作简单，产品纯度高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种非布司他脱羧杂质的合成方法，其特征在于，反应路线如下：
Figure RE-FDA0003022389610000011
2.根据权利要求1所述的一种非布司他脱羧杂质的合成方法，其特征在于，2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑的合成反应如下：
Figure RE-FDA0003022389610000012
反应时，将对羟基硫代苯甲酰胺和无水乙醇置于100mL三口瓶中，搅拌下加入1-氯丙酮，加热至回流，析出固体，反应4小时，TLC(氯仿:乙醇＝9:1)检测控制反应终点；反应完毕，冷却，过滤，得固体。
3.根据权利要求1所述的一种非布司他脱羧杂质的合成方法，其特征在于，2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑的合成反应如下：
Figure RE-FDA0003022389610000013
反应时，将2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑置于三口瓶中，加入三氟乙酸(TFA)，加入乌洛托品(HMT)，加热至回流，反应52小时，TLC(氯仿:乙醇＝14:1)检测控制反应终点；反应毕，搅拌下稀释到水中，析出固体，搅拌，过滤得固体。
4.根据权利要求1所述的一种非布司他脱羧杂质的合成方法，其特征在于，2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑的合成反应如下：
Figure RE-FDA0003022389610000021
反应时，将2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑、盐酸羟胺(NH2OH·HCl)和甲酸钠置于10L三口瓶中，加入甲酸(HCOOH)，加热到100℃，反应约22-30小时，TLC(氯仿:乙酯＝20:1)，检测反应至原料点消失，停止反应；反应液冷却到室温，搅拌下缓慢稀释到水中，析出固体，搅拌，过滤得固体。
5.根据权利要求1所述的一种非布司他脱羧杂质的合成方法，其特征在于，2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑的合成反应如下：
Figure RE-FDA0003022389610000022
反应时，将2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑置于10L三口瓶中，加入二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入无水碳酸钾、溴代异丁烷、碘化钾，加热到65-75℃，反应8小时；TLC(氯仿:乙酸乙酯＝16:1)检测控制反应终点，冷却，搅拌下稀释到水中，过滤得固体。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115785018A (zh) * 2022-12-26 2023-03-14 湖北广济药业股份有限公司 一种非布司他脱羧杂质的制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102002016A (zh) * 2009-09-01 2011-04-06 北京美迪康信医药科技有限公司 合成非布司他的改进方法
CN102229581A (zh) * 2010-11-15 2011-11-02 邹巧根 非布司他中间体的制备方法
CN103012311A (zh) * 2012-12-06 2013-04-03 华润赛科药业有限责任公司 一种高纯度非布司他的制备方法
CN106366048A (zh) * 2016-08-23 2017-02-01 魏成功 一种控制非布司他中间体杂质的方法
CN108084112A (zh) * 2017-12-28 2018-05-29 北京沃邦医药科技有限公司 一种非布司他同分异构体的合成方法
CN109320474A (zh) * 2018-11-08 2019-02-12 昆明源瑞制药有限公司 一种非布司他的制备方法
CN111039891A (zh) * 2019-12-26 2020-04-21 杭州朱养心药业有限公司 合成非布司他及其中间体的方法
CN111110854A (zh) * 2019-05-22 2020-05-08 黄泳华 由促组胺释放物与抑制性化合物构成的组合物
CN111499593A (zh) * 2020-04-29 2020-08-07 峨眉山宏昇药业股份有限公司 非布司他的合成工艺

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102002016A (zh) * 2009-09-01 2011-04-06 北京美迪康信医药科技有限公司 合成非布司他的改进方法
CN102229581A (zh) * 2010-11-15 2011-11-02 邹巧根 非布司他中间体的制备方法
CN103012311A (zh) * 2012-12-06 2013-04-03 华润赛科药业有限责任公司 一种高纯度非布司他的制备方法
CN106366048A (zh) * 2016-08-23 2017-02-01 魏成功 一种控制非布司他中间体杂质的方法
CN108084112A (zh) * 2017-12-28 2018-05-29 北京沃邦医药科技有限公司 一种非布司他同分异构体的合成方法
CN109320474A (zh) * 2018-11-08 2019-02-12 昆明源瑞制药有限公司 一种非布司他的制备方法
CN111110854A (zh) * 2019-05-22 2020-05-08 黄泳华 由促组胺释放物与抑制性化合物构成的组合物
CN111039891A (zh) * 2019-12-26 2020-04-21 杭州朱养心药业有限公司 合成非布司他及其中间体的方法
CN111499593A (zh) * 2020-04-29 2020-08-07 峨眉山宏昇药业股份有限公司 非布司他的合成工艺

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MUSTAKHUSEN H. KADIVAR ET AL.: "Study of impurity carryover and impurity profile in Febuxostat drug substance by LC-MS/MS technique", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS 》 *
VALLU VENKATESWARA RAO: "Synthesis and characterization of process-related impurities of an anti-hyperuricemia drug-Febuxostat", 《PHARMA CHEMICA》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115785018A (zh) * 2022-12-26 2023-03-14 湖北广济药业股份有限公司 一种非布司他脱羧杂质的制备方法

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