CN115772137B - 一种非布司他的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种非布司他的制备方法，属于化学药物制备领域。以水杨醛为起始原料，与溴素反应制备得到化合物Ⅰ；化合物Ⅰ与亚铁氰酸盐在溶剂中反应制备得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与硫代反应物反应，不经分离，继续与卤代物反应环合得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ与盐酸羟胺肟化反应得到化合物Ⅴ，不经分离，继续与卤代物进行醚化反应制备得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ用碱进行水解，酸化得到产品非布司他。采用本发明方法不仅成本低，而且环保，收率高，反应条件温和，原料与试剂价廉易得，后处理简单，环境友好，能满足工业化生产的需要。
Description
技术领域
本发明涉及非布司他，2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备方法，属于化学药物制备领域。
背景技术
非布司他(Febuxostat)为新一代非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，由日本帝人公司研发，临床上用于治疗发生尿酸盐沉积的慢性高尿酸血症(包括曾经或现在出现痛风和或痛风性关节炎)。日本帝人公司于2004年初在日本申请上市，2004年底在美国申请上市，其合作伙伴IPSEN公司在欧州申请上市。2008年5月IPSEN公司的febuxostat(商品名:ADENURIC)片剂，获欧盟批准在法国上市，与原有治疗痛风的常用药别嘌呤醇相比，该药的治疗效果更显著。
在非布司他结构中，苯环上3位氰基的引入一般有两种方法，一是使用金属氰化物在苯环上直接取代反应(代表文献EP0513379,US5614520)，二是先在苯环3位上中生成醛基，然后醛基在甲酸中与盐酸羟胺反应生成氰基(代表文献JP1994329647,JP1998045733)，从保护环境考虑，方式一要使用金属氰化物，因此不是一条理想的合成方法，方法二更加环保、绿色。
在JP1994329647中，将杂环醛转化为杂环腈是在甲酸溶剂中，甲酸钠存在下回流反应进行的，考虑甲酸的气味和对设备的强腐蚀性，有必要使用其它溶剂进行替代。
代表文献美国专利US5614520、WO9209279、欧盟专利EP0513379，如下所示:
该路线以4-氯-3-硝基苯腈为原料，无水无氧条件下与异丁醇在氢化钠作用下进行醚化反应；然后与硫代乙酰胺反应得到硫代酰胺中间体，再与2-氯乙酰乙酸乙酯环合成噻唑环；硝基在Pd/C催化还原为氨基，氨基重氮化后再与氰化钾反应转化为氰基，最后经水解、酸化得到非布司他。该路线作为较早的合成方法，存在很多弊端：比如原料需要自己制备，成本较高，整个路线中使用到Pd/C催化氢化，重氮化等危险反应，使用的氰化钾、氰化亚铜等属于剧毒化学品，整体成本也非常高，没有实现工业化的价值。中国专利CN101497589A与CN101863854A公开的技术方案中，依然使用了剧毒的KCN或NaCN，且反应路线长，总收率低，工业化价值不大。
方法二代表文献日本专利JP06329647、JP1045733、JP1994329647美国专利US3518279、JP1998045733，如下所示:
该路线以对羟基苯腈为原料，与硫代乙酰胺反应得到硫代甲酰胺中间体；再与2-氯乙酰乙酸乙酯环合生成噻唑环；与乌洛托品反应经Duff反应进行甲酰化；与溴代异丁烷烷基化得到2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑甲酸乙酯；与盐酸羟胺经肟化、脱水得到氰基化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑甲酸乙酯；水解酸化得到非布司他。
该路线较长，导致工业生产非布司他成本较高。在Duff反应甲酰化这一步，需要用到多聚磷酸作为溶剂，后处理不好进行且生成大量含磷酸废水，对后续污水治理造成极大压力。该路线有一定的工业化价值，但从环境保护以及成本角度考虑，存在较大的弊端。
2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成中，甲酰化常规用Duff反应或改良的Duff反应实现，日本专利JP1994329647报道了以乌洛托品为原料、三氟乙酸为溶剂的合成方法；日本专利JP11060552和JP1045733都报道了以乌洛托品为原料、多聚磷酸为溶剂的合成方法。但乌洛托品易燃且对生产人员易引起皮炎和湿疹，三氟乙酸对设备腐蚀较大，多聚磷酸过于粘稠不利于生产且后处理中产生大量的强酸性废水物质，极大的限制了工业化应用。
醛基转变为氰基的反应，日本专利JP1994329647和JP11060552都报道了用甲酸、甲酸钠、盐酸羟胺一步合成的方法，但考虑甲酸的气味和对设备的强腐蚀性，也极大的限制了工业化。在重现专利的过程中发现。在合成非布司他的研究中发现，在N-甲基吡咯烷酮﹑DMSO或DMF等溶剂中，杂环醛可直接跟盐酸羟胺反应成肟，使用脱水剂转化为杂环腈，该方法操作简单，反应收率高，是一种理想合成非布司他中间体的方法。
方法三代表文献WO 2011141933及JP1994345724，如下所示:
该路线以对氰基苯酚为原料，经NBS溴代，溴代异丁烷烷基化，氰化亚铜取代得到4-异丁氧基-1,3-苯二甲腈，与硫代乙酸胺或者硫氢化钠选择性在1位硫代甲酰化，最后经与2-氯乙酰乙酸乙酯环化再水解得到非布司他。该路线使用NBS作为溴化试剂，试剂价格较高，不适合在工业中大规模使用；采用硫氢化钠﹑多硫化铵或者硫代乙酰胺作为硫代试剂，同样出现选择性较差的问题，有大量1,3-二硫代苯甲酰胺生成，导致纯化困难，成本大幅度增加。
因此，目前急需一种新的技术方案，从原料来源，甲酰化反应和氰基化反应等关键步骤来优化相关的工艺条件，减少三废的产生，最大限度的降低生产成本。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备非布司他的方法中的缺陷，提供一种非布司他，2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备方法，采用本发明方法不仅成本低，而且环保，收率高，反应条件温和，原料与试剂价廉易得，后处理简单，环境友好，能满足工业化生产的需要。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案包括：一种非布司他的制备方法，包括如下步骤:
1)以水杨醛为起始原料，在催化剂作用下，与溴素反应制备得到5-溴水杨醛(Ⅰ)，重结晶，其中反应温度为5～15℃，水杨醛与溴素的摩尔比为1：0.95～1.05；
2)在钯类催化剂作用下，5-溴水杨醛(Ⅰ)与亚铁氰酸盐在溶剂中反应制备得到3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)，其中反应温度为130～150℃，反应时间为8～12h，所述5-溴水杨醛(Ⅰ)与亚铁氰酸盐的摩尔比为1：0.5～1.0；其中反应体系中还含有异丙醇；
3)3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)与硫代反应物在混合酸和乙醇中反应得到中间体3-甲酰基-4-羟基硫代苯甲酰胺(Ⅲ)，不经分离，继续与卤代物反应环合得到2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)；所述3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)与硫代反应物的摩尔比为1：1.05～1.20；
4)2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)与盐酸羟胺肟化反应后用脱水剂脱水得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅴ)，不经分离，继续与卤代物进行醚化反应制备得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ),步骤4)中反应温度为75～90℃；
5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)用碱进行水解，酸化得到产品非布司他(Febuxostat)，其中反应温度为55～75℃。反应过程如下：
水杨醛制备5-溴水杨醛(Ⅰ)，现有技术中主要的方式有两种：第一种方式(5-溴水杨醛Schiff碱及其铜(Ⅱ)配合物的表征和抑菌活性的研究，《化学世界》，范迎菊，2005年第6期)以醋酸为溶剂，水杨醛与HBr/NaClO3或NaBrO3等反应，收率40～45％；第二种方式(5-溴水杨醛缩氨基脲及其铽配合物的合成，《哈尔滨师范大学自然科学学报》，于凯，2006年第22卷第4期)为以乙醇为溶剂，新蒸馏的水杨醛与Br2/CCl4反应，收率70～75％。本发明改进第二种反应方式，以乙醇为溶剂，水杨醛与Br2/乙醇在PEG-400的催化下反应，湿品使用乙醇/水(1：1)重结晶，收率>85％。避免用大量乙醇对湿品的洗涤(会大幅降低收率)；使用乙醇/水重结晶提升纯度和控制色泽，效果更好。
水杨醛制备5-溴水杨醛(Ⅰ)，所述水杨醛与溴素的摩尔比为1：0.95～1.05，优选1：0.98～1.02；
水杨醛制备5-溴水杨醛(Ⅰ)，所述催化剂PEG(例如PEG-400)与水杨醛的摩尔比为1：0.01～0.05，优选1：0.02～0.03；
水杨醛制备5-溴水杨醛(Ⅰ)，所述反应温度为5～15℃，优选8～12℃；水杨醛与溴素反应时间为2～3h；
5-溴水杨醛(Ⅰ)反应制备得到3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)，本发明选择在水杨醛的5位先进行溴代及氰化，然后环合得到噻唑环。先后顺序得到优化，同时使用无毒的亚铁氰酸钾盐代替了常规的引入氰基时使用的剧毒品KCN/CuCN等；反应中添加异丙醇起到抗氧化作用；醋酸钯催化反应，使用量小，对溶剂体系不要求无水无氧条件，简化了反应条件；同时水杨醛相对于对羟基苯腈价格更经济，降低了生产成本。
取代基的先后顺序不同对反应体系的要求差异很大，体现出反应路线的不同；使用亚铁氰化钾代替KCN/CuCN从有毒有害角度考虑在非布司他的生产中是较大的进步。
5-溴水杨醛(Ⅰ)反应制备得到3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)，所使用钯类催化剂包括：醋酸钯﹑双三苯基磷二氯化钯﹑[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯等，优选醋酸钯；
5-溴水杨醛(Ⅰ)反应制备得到3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)，所使用溶剂包括：N-甲基吡咯烷酮﹑DMF﹑DMAC﹑DMSO等，优选N-甲基吡咯烷酮﹑DMF；
5-溴水杨醛(Ⅰ)反应制备得到3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)，所述亚铁氰酸盐包括：亚铁氰化钾﹑亚铁氰化钠﹑亚铁氰化铜等，优选亚铁氰化钾；
5-溴水杨醛(Ⅰ)反应制备得到3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)，所述反应温度130～150℃，优选135～145℃；
5-溴水杨醛(Ⅰ)反应制备得到3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)，所述反应时间8～12h，优选10～11h；
3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)：对氰基进行硫代酰胺化再环合，常规的方式是分两步进行，先进行硫代酰胺化得到中间体(Ⅲ)3-甲酰基-4-羟基硫代苯甲酰胺,然后与2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合得到2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)。本发明在优化反应溶剂体系的基础上，将两步反应进行“一锅烩”，减少了后处理步骤，收率得到提高。采用乙醇作溶剂，盐酸/醋酸的混合体系，两步反应连续，收率>95％。
3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)：所述硫代反应物包括硫代乙酰胺﹑硫氢化钠﹑多硫化铵等，优选硫代乙酰胺；
3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)：所述卤代物包括2-氯乙酰乙酸乙酯﹑2-溴乙酰乙酸乙酯﹑2-氯乙酰乙酸甲酯﹑2-溴乙酰乙酸甲酯等，优选2-氯乙酰乙酸乙酯；
3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)：所述混合酸盐酸/醋酸比例为1：1～2.0，优选1：1.4～1.6；
2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)：两步反应；第一种方式是对羟基进行醚化后再将醛基转化为氰基；第二方式是先将醛基转化为氰基再进行醚化(JPH1045733A),区别如下：
由于六元环氢键的影响，导致酚羟基的氢比较难被碱拔掉，而当苯环上是氰基时，氢键作用要弱很多，所以反应速度更快。同等条件下方案二的反应速度更快，工业化时生产周期更短，更有利。
同样的物料配比，现有的方式一的反应时间更长，产品质量和收率较本发明的方式二稍差。
醛基转化为氰基，常用的反应方式是使用甲酸体系，甲酸同时作为反应脱水原料和溶剂体系，但甲酸的气味和对设备的强腐蚀性对生产不利。本发明在2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)与盐酸羟胺反应后使用乙酰氯或氯化亚砜等作为脱水剂，加强尾气碱吸收，减少了对生产设备的腐蚀。
乙酰氯或氯化亚砜等作为脱水剂代替甲酸，起到脱水的作用，脱水效果更好，减少对设备的腐蚀。同时，反应尾气氯化氢通过碱液吸收再外排。由中间体(Ⅳ)制备得到中间体2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅴ)，后者进行醚化反应得到中间体(Ⅵ)，本发明优化溶剂体系，两步反应进行“一锅烩”，简化操作，缩短了反应时间，收率得到提升。
2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)：2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)与盐酸羟胺肟化反应后，加入脱水剂，所述脱水剂包括：氯化亚砜﹑乙酰氯﹑草酰氯﹑五氯化磷﹑三氯氧磷等，优选氯化亚砜﹑乙酰氯；
2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)：所述卤代物包括：溴代异丁烷﹑氯代异丁烷﹑碘代异丁烷等，优选溴代异丁烷；
2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)：得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅴ)后，先添加碱类化合物，然后加入所述的卤代物；所述碱类化合物：碳酸钾﹑碳酸钠﹑碳酸氢钾﹑碳酸氢钠钾﹑氢氧化钠﹑无水醋酸钠等，优选碳酸钾﹑碳酸钠；
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)制备产品非布司他(Febuxostat)：所述溶剂为甲醇﹑乙醇﹑四氢呋喃等；所述碱为氢氧化钠﹑氢氧化钾﹑氢氧化钡等，优选氢氧化钠；
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)制备产品非布司他(Febuxostat)：所述氢氧化钠浓度为5～10％，优选6～6.5％。
5-溴水杨醛(Ⅰ)和催化剂的摩尔比为为1:0.1～1.0％，优选1:0.4～0.5％；
5-溴水杨醛(Ⅰ)反应制备得到3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)，所述5-溴水杨醛(Ⅰ)和亚铁氰酸盐的摩尔比为1：0.5～1.0，优选1：0.6～0.65；
3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)：所述3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)和硫代反应物的摩尔比为1：1.05～1.20，优选1：1.15～1.20；
2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)：所述2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)和卤代物的摩尔比为1：1.0～1.1，优选1：1.05～1.10；
2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)：2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)与盐酸羟胺肟化反应得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅴ)的过程中，反应温度优选为75～80℃，2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅴ)与卤代物进行醚化反应制备得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)的过程中，反应温度优选为85～90℃；
步骤4)总反应时间为9～13h(例如2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)制备2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅴ)的反应时间为4～6h，2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅴ)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)的反应时间为5～7h)；
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)制备产品非布司他(Febuxostat)：反应温度55～75℃，优选60～65℃，反应时间为0.8～1.2h。
步骤1)以水杨醛为起始原料，与溴素反应制备得到5-溴水杨醛(Ⅰ)具体为：
水杨醛与无水乙醇混合均匀后加入催化剂PEG,缓慢滴加Br2/无水乙醇混合溶液,反应温度控制在10～12℃,约2.5h后反应完毕。向溶液中加入去离子水,逐渐析出白色沉淀,搅拌析晶1.5～2.5h。抽滤,所得湿品用无水乙醇/水(1:1)重结晶,得到白色丝状晶体；其中相互混合的水杨醛与无水乙醇的质量体积比为24.4g：150～250mL；Br2/无水乙醇的质量体积比为32g：(40～60)ml。
步骤2)5-溴水杨醛(Ⅰ)与亚铁氰化钾K4[Fe(CN)6]反应制备得到3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)具体为：
5-溴水杨醛(Ⅰ)、N-甲基吡咯烷酮、醋酸钯、异丙醇、适量水、碳酸钾K2CO3、亚铁氰化钾K4[Fe(CN)6]混合后,130～150℃下搅拌反应8～12h。反应完毕，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩，所得固体用无水乙醇重结晶,过滤,40～50℃真空干燥，得到淡黄色固体；其中5-溴水杨醛(Ⅰ)与异丙醇的质量体积比为34.2g：10～14mL；5-溴水杨醛(Ⅰ)与N-甲基吡咯烷酮的质量体积比为34.2g：(180～220)mL；5-溴水杨醛(Ⅰ)与水的质量体积比为34.2g：10～14mL；5-溴水杨醛(Ⅰ)与碳酸钾的质量比为34.2g：(22～25)g。
步骤3)3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)与硫代乙酰胺反应得到中间体3-甲酰基-4-羟基硫代苯甲酰胺(Ⅲ)，不经分离，继续与2-氯乙酰乙酸乙酯反应环合得到2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)具体包括：
用3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)制备3-甲酰基-4-羟基硫代苯甲酰胺(Ⅲ)的过程：加入3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)、溶剂(例如乙醇)、盐酸,室温下搅拌溶清；加入硫代乙酰胺,滴加冰醋酸。滴毕,升温回流反应至反应完全；其中，3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)与溶剂的质量体积比为25g：(180～220)mL；盐酸浓度为34～38％；3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)与盐酸的质量体积比为25g：(90～110)mL；
由3-甲酰基-4-羟基硫代苯甲酰胺(Ⅲ)制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)的过程：回流状态下向3-甲酰基-4-羟基硫代苯甲酰胺(Ⅲ)滴加2-氯乙酰乙酸乙酯,继续反应直至完全反应。冷却至室温,将溶液调节pH至6～7,于0～5℃下析晶约1h；其中，3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)与卤代物(例如2-氯乙酰乙酸乙酯)的摩尔比为1：(1.00-1.08)。
步骤4)2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)与盐酸羟胺肟化反应得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅴ)，不经分离，继续与溴代异丁烷进行醚化反应制备得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)具体为：
加入2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)、溶剂(例如DMSO)、盐酸羟胺,室温下搅拌反应约1h(肟化反应),然后缓慢滴加乙酰氯,于75～80℃下反应约4h(脱水转化为氰基)；其中化合物Ⅳ与溶剂的质量体积比为43.70g：(180～220)mL；化合物Ⅳ与盐酸羟胺的摩尔比为1：(1.8-2.2)；化合物Ⅳ与脱水剂(例如乙酰氯)的摩尔比为1：(1.8-2.2)。
反应完全后冷却到室温,分次加入碳酸钾，后缓慢滴加溴代异丁烷,加完后升温到85～90℃反应约6h。降至室温，加入水,有大量淡黄色固体析出,过滤,40～50℃真空干燥得黄色固体；其中，化合物Ⅳ与碳酸钾的摩尔比为1：(2.8-3.2)；化合物Ⅳ与卤代物(例如溴代异丁烷)的摩尔比为：1：(1.00-1.10)。
步骤5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)用氢氧化钠进行水解，酸化得到产品非布司他(Febuxostat)具体为：
室温下,加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)，甲醇,6.25％氢氧化钠水溶液。加毕升温至55～65℃反应,TLC监测,约反应1h。反应完毕,将反应液冷却至室温,真空浓缩除去溶剂,向残留物中加水,用酸调节至pH 2～3,抽滤,40～50℃真空干燥得白色固体；其中化合物Ⅵ与溶剂(例如甲醇)的质量体积比为35g：(230～270)mL；化合物Ⅵ与碱(例如氢氧化钠水溶液)的质量体积比为35g：(80～100)mL。
与现有技术相比，本发明具有以下明显的技术和效益优势：水杨醛制备5-溴水杨醛(Ⅰ)的过程，以乙醇为溶剂，水杨醛与Br2/乙醇在PEG-400的催化下反应，湿品使用乙醇/水(1：1)重结晶，提高了收率；
本发明选择在水杨醛的5位先进行溴代及氰化，然后环合得到噻唑环。先后顺序得到优化，同时使用无毒的亚铁氰酸钾盐代替了常规的引入氰基时使用的剧毒品KCN/CuCN等；反应中添加异丙醇起到抗氧化作用；醋酸钯催化反应，使用量小，对溶剂体系不要求无水无氧条件，简化了反应条件；同时水杨醛相对于对羟基苯腈价格更经济，降低了生产成本；
3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)：对氰基进行硫代酰胺化再环合，常规的方式是分两步进行，先进行硫代酰胺化得到中间体(Ⅲ)3-甲酰基-4-羟基硫代苯甲酰胺,然后与2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合得到2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)。本发明在优化反应溶剂体系的基础上，将两步反应进行“一锅烩”，减少了后处理步骤，收率得到提高。采用乙醇作溶剂，盐酸/醋酸的混合体系，两步反应连续，收率>95％；
由于六元环氢键的影响，导致酚羟基的氢比较难被碱拔掉，而当苯环上是氰基时，氢键作用要弱很多，所以反应速度更快。因此本发明的技术方案的反应速度更快，工业化时生产周期更短，更有利；
本发明在2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)与盐酸羟胺反应后使用常规的乙酰氯或氯化亚砜等作为脱水剂，加强尾气碱吸收，减少了对生产设备的腐蚀；
由中间体(Ⅳ)制备得到中间体2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅴ)，后者进行醚化反应得到中间体(Ⅵ)，本发明优化溶剂体系，两步反应进行“一锅烩”，简化操作，缩短了反应时间，收率得到提升。
具体实施方式
以下具体实施例是为进一步阐述本发明，不应当被理解为是对本发明的限制。
下述实施例中的收率均按具体各步骤的投料底物摩尔数作为计算基础。
以水杨醛为起始原料，与溴素反应制备得到5-溴水杨醛(Ⅰ)；5-溴水杨醛(Ⅰ)与亚铁氰化钾K4[Fe(CN)6]反应制备得到3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)；3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)与硫代乙酰胺反应得到中间体3-甲酰基-4-羟基硫代苯甲酰胺(Ⅲ)，不经分离，继续与2-氯乙酰乙酸乙酯反应环合得到2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)；2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)与盐酸羟胺肟化反应得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅴ)，不经分离，继续与溴代异丁烷进行醚化反应制备得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)；2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)用氢氧化钠进行水解，酸化得到产品非布司他(Febuxostat)。
实施例1:5-溴水杨醛(Ⅰ)的制备
于1000ml四口反应瓶中加入水杨醛24.4g/0.20mmo1，200mL无水乙醇。搅拌均匀后加入PEG-400 2.0g,缓慢滴加32g/0.20mol Br2/50ml无水乙醇混合溶液,反应温度控制在10～12℃,TLC监控,2.5h后反应完毕。向溶液中加入250ml去离子水,逐渐析出白色沉淀,搅拌析晶2h。抽滤,所得湿品用无水乙醇/水(1:1)200ml重结晶,得到白色丝状晶体34.4g,收率:85.5％,熔点:105～106℃。
对比例1:5-溴水杨醛(Ⅰ)的制备
在圆底烧瓶中加入80mL冰醋酸和22.5g水杨醛,35℃水浴下加入60mL氢溴酸,电动搅拌,缓慢滴加NaClO3溶液,反应90min,产物呈乳白色沉淀。加入45mL无水乙醇,温热使其全溶,冷却析出白色针晶,抽滤,少量无水乙醇洗涤,干燥得5-溴水杨醛15.3g,产率为42.9％。mp:104～105.5℃。
实施例2:3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)的制备
于1000ml四口反应瓶中加入5-溴水杨醛(Ⅰ)34.2g/0.17mol，200mL N-甲基吡咯烷酮,醋酸钯0.15g/6.8mmol,异丙醇12mL,水12mL,碳酸钾K2CO323.5g/O.17mol,亚铁氰化钾K4[Fe(CN)6]37.57g/O.10mol,140℃下搅拌反应10h。反应完毕，冷却至室温，加入200mL水，用乙酸乙酯150mL*3萃取,合并有机相,200ml饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩，所得固体用100ml无水乙醇重结晶,过滤,40～50℃真空干燥，得到21.64g淡黄色固体,收率86.5％。熔点240.5～242℃。
对比例2:3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)的制备
于1000ml四口反应瓶中加入5-溴水杨醛(Ⅰ)34.2g/0.17mol，200mL N-甲基吡咯烷酮,醋酸钯0.15g/6.8mmol,异丙醇12mL,水12mL,碳酸钾K2CO323.5g/O.17mol,亚铁氰化钾K4[Fe(CN)6]37.57g/O.10mol,145℃下搅拌反应8h。反应完毕，冷却至室温，加入200mL水，用乙酸乙酯150mL*3萃取,合并有机相,200ml饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩，所得固体用100ml无水乙醇重结晶,过滤,40～50℃真空干燥，得到19.45g淡黄色固体,收率81.5％。熔点240～241.5℃。
实施例3:2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)的制备
于1000ml四口反应瓶中加入25.00g/0.17mol3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)、200mL乙醇、100mL36％盐酸,室温下搅拌溶清。加入15.33g/0.20mol硫代乙酰胺,滴加150mL冰醋酸。滴毕,升温至75℃回流反应约2h。TLC检测反应至终点；
反应结束，回流状态下滴加30.38g/0.18mol 2-氯乙酰乙酸乙酯,继续反应2～3h，TLC检测反应至终点。反应介绍，冷却至室温,用25％氨水将溶液调节pH至6～7,于0～5℃下析晶1h。过滤,40～50℃真空干燥,得到47.79g白色固体,收率96.5％,mp115～116℃。
实施例4:2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)的制备
于1000ml四口反应瓶中加入上述所得2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)43.70g/0.15mol，200mL DMSO,盐酸羟胺20.85g/0.30mol,室温下搅拌反应1h,然后缓慢滴加乙酰氯23.55g/0.30mol,于75℃下反应4h,TLC点板跟踪反应；
反应完全后冷却到室温,分次加入碳酸钾62.20g/0.45mol，后缓慢滴加溴代异丁烷21.58g/0.16mol,加完后升温到85℃反应6h,TLC检测跟踪反应完全。反应完全后降至室温，加入600mL水,有大量淡黄色固体析出,过滤,40～50℃真空干燥得黄色固体45.21g,收率87.5％,熔点173.5～175.5℃。
对比例3:2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)的制备
于1000ml四口反应瓶中加入上述所得2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)43.70g/0.15mol，200mL DMSO,分次加入碳酸钾62.20g/0.45mol，后缓慢滴加溴代异丁烷21.58g/0.16mol,加完后升温到85℃反应15h,TLC检测跟踪反应完全。
反应完全后降至室温,过滤除去碳酸钾，滤液转入1000ml四口反应瓶，加入盐酸羟胺20.85g/0.30mol,室温下搅拌反应1h,然后缓慢滴加乙酰氯23.55g/0.30mol,于75℃下反应4h,TLC点板跟踪反应；反应完全后降至室温，加入600mL水,有大量淡黄色固体析出,过滤,40～50℃真空干燥得黄色固体45.21g,收率82.5％,熔点172～174.5℃。
实施例5:非布司他(Febuxostat)的制备
室温下,于1000ml四口反应瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)35g/0.13mol，250mL甲醇,6.25％氢氧化钠水溶液(6.00g氢氧化钠溶于90mL水中)。加毕升温至60℃反应,TLC监测,约反应1h。反应完毕,将反应液冷却至室温,真空浓缩除去溶剂,向残留物中加450mL水,用1mol/LHCl溶液调节至pH 2～3,抽滤,40～50℃真空干燥得40.30g白色固体,收率为97.5％，纯度为99.59％，单杂<0.1％。
对比例4:非布司他(Febuxostat)的制备
向装有机械搅拌、恒压滴液漏斗及回流冷凝管装置的1000mL四口反应瓶中加入4:2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)35g/0.13mol和500mL无水乙醇,将所得混合物搅拌反应10min,室温下向混合物中缓慢滴加156mL1moL/NaOH水溶液,30min左右滴完。将所得混合物升温至55℃反应,用TLC(石油醚:乙酸乙酯,体积比为1:2)跟踪至反应完全。停止加热,降至室温,冰浴冷却下,向混合液中加入6N的盐酸调节溶液pH2～3,用乙酸乙酯萃取混合液,分层,水层再用EA300mL*2洗涤,分层,合并有机相,有机相用纯化水洗涤100mL*3,然后用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤,滤液经减压蒸馏除去溶剂得产品31.2g,收率95％,HPLC:98.82％，单杂>0.1％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种非布司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:
1）以水杨醛为起始原料，在催化剂作用下，与溴素反应制备得到5-溴水杨醛Ⅰ，重结晶，其中反应温度为8～12℃，水杨醛与溴素反应时间为2～3h，水杨醛与溴素的摩尔比为1：0.95～1.05；所述催化剂为聚乙二醇PEG-400；
2）在钯类催化剂作用下，5-溴水杨醛Ⅰ与亚铁氰酸盐在溶剂中反应制备得到3-甲酰基-4-羟基苯甲腈Ⅱ，其中所述反应温度为135～145℃，所述反应时间为10～11h，反应完毕，冷却至室温，所得固体用无水乙醇重结晶；所述5-溴水杨醛Ⅰ与亚铁氰酸盐的摩尔比为1：0.5～1.0，所述5-溴水杨醛Ⅰ和钯类催化剂的摩尔比为1:0.1～1.0%，其中反应体系中还含有异丙醇；5-溴水杨醛Ⅰ与异丙醇的质量体积比为34.2g：10～14mL；
3）3-甲酰基-4-羟基苯甲腈Ⅱ与硫代反应物在混合酸和乙醇中反应得到中间体3-甲酰基-4-羟基硫代苯甲酰胺Ⅲ，不经分离，回流状态下向3-甲酰基-4-羟基硫代苯甲酰胺Ⅲ滴加2-氯乙酰乙酸乙酯,继续反应2～3h；冷却至室温,将溶液调节pH至6～7,于0~5℃下析晶，得到2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯Ⅳ；所述3-甲酰基-4-羟基苯甲腈Ⅱ与硫代反应物的摩尔比为1：1.05～1.20；所述混合酸包括盐酸和醋酸，所述盐酸和醋酸的体积比为1：1～2.0；3-甲酰基-4-羟基苯甲腈Ⅱ与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：（1.00-1.08）；
4）2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯Ⅳ与盐酸羟胺肟化反应后加入乙酰氯，于75～80℃下反应得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯Ⅴ，不经分离，先加入碱类化合物，再与卤代物在85～90℃条件下进行醚化反应制备得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯Ⅵ；所述2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯Ⅳ和卤代物的摩尔比为1：1.0～1.1；步骤4）的总反应时间为9～13h；
5）2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯Ⅵ用碱进行水解，酸化得到产品非布司他Febuxostat，其中反应温度为60～65℃，反应时间为0.8～1.2h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤1）中，所述水杨醛与溴素的摩尔比为1：0.98～1.02；
步骤1）中，水杨醛与催化剂PEG-400的摩尔比为1：0.025。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤2）中，所述钯类催化剂为醋酸钯﹑双三苯基磷二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；
步骤2）中，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮NMP﹑N,N-二甲基甲酰胺DMF﹑N,N-二甲基乙酰胺DMAC或二甲亚砜DMSO；
步骤2）中，所述亚铁氰酸盐为亚铁氰化钾﹑亚铁氰化钠或亚铁氰化铜。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤3）中，所述硫代反应物为硫代乙酰胺﹑硫氢化钠或多硫化铵；
步骤3）中，所述盐酸和醋酸的体积比为1：1.4～1.6。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤4）中，所述卤代物为溴代异丁烷﹑氯代异丁烷或碘代异丁烷；
步骤4）中，所述碱类化合物为碳酸钾﹑碳酸钠﹑碳酸氢钾﹑碳酸氢钠钾﹑氢氧化钠或无水醋酸钠。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤5）中，水解反应所用溶剂为甲醇﹑乙醇﹑四氢呋喃；所述碱为氢氧化钠﹑氢氧化钾或氢氧化钡；
当碱为氢氧化钠，所述氢氧化钠浓度为5～10%。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠浓度为6～6.5%。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤2）中，所述5-溴水杨醛Ⅰ和钯类催化剂的摩尔比为1:0.4～0.5%；
所述5-溴水杨醛Ⅰ和亚铁氰酸盐的摩尔比为1：0.6～0.65。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤3）中，所述3-甲酰基-4-羟基苯甲腈Ⅱ和硫代反应物的摩尔比为1：1.15～1.20。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤4）中，所述2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯Ⅳ和卤代物的摩尔比为1：1.05～1.10。
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