JPH06329647A - 2−(4−アルコキシ−3−シアノフェニル)チアゾール誘導体の製造法およびその新規製造中間体 - Google Patents
2−(4−アルコキシ−3−シアノフェニル)チアゾール誘導体の製造法およびその新規製造中間体Info
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- JPH06329647A JPH06329647A JP14439393A JP14439393A JPH06329647A JP H06329647 A JPH06329647 A JP H06329647A JP 14439393 A JP14439393 A JP 14439393A JP 14439393 A JP14439393 A JP 14439393A JP H06329647 A JPH06329647 A JP H06329647A
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Abstract
ル)チアゾール誘導体の新規製法を提供すること 【構成】 下記式(I) 【化1】 (式中、X,Yは独立にC1-4 アルキル基;カルボニル
基:C1-8 アルコキシカルバモイル基;カルバモイル
基;又はC1-4 アルキルアミノカルボニル基を表す)を
ホルミル化した後、R−Z(RはC1-10の、アルキル
基, アラルキル基を表し、Zはハロゲン原子、C1-9
の、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニル
オキシ基を表す)およびヒドロキシルアミンと反応せし
めることによる、下記式(II) 【化2】 (式中、X,Y,Rの定義は上記に同じ)で表わされる
目的化合物の製法。
Description
して有用な2−(4−アルコキシ−3−シアノフェニ
ル)チアゾール誘導体の製造法およびその新規製造中間
体に関する。さらに詳細には、2−(4−ヒドロキシフ
ェニル)チアゾール誘導体を有機酸の存在下、ヘキサメ
チレンテトラミンと反応せしめ、ホルミル基を導入する
工程を含む2−(4−アルコキシ−3−シアノフェニ
ル)チアゾール誘導体の製造法およびその製造法に含ま
れる新規な製造中間体に関する。
ールチアゾール誘導体は、本発明者等が別途提案したよ
うに、痛風もしくは高尿酸血症またはインターロイキン
1の産生に随伴する疾病等の治療薬およびその製造中間
体として有用である(WO92/09279号明細書参
照)。
て、目的物である2−(4−アルコキシ−3−シアノフ
ェニル)チアゾール誘導体は、2−(4−アルコキシ−
3−ニトロフェニル)チアゾール誘導体のニトロ基を還
元してアミノ基に変換した後、ジアゾニウム塩としてシ
アン化銅/シアン化カリウムと反応させることによって
得られている。しかし、この製造法においては、収率が
低く、精製が困難であること、毒性の高いシアン化物を
使用することなどの問題があり、必ずしも満足できる製
造法ではない。
で、精製が容易で、かつシアン化物を用いない、大量製
造に適した、2−(4−アルコキシ−3−シアノフェニ
ル)チアゾール誘導体の製造法を提供することを目的と
する。
水素原子;炭素数1〜4のアルキル基;カルボキシル
基;炭素数1〜8のアルコキシカルボニル基;カルバモ
イル基または炭素数1〜4のアルキル(モノもしくはジ
置換)アミノカルボニル基を表わす〕で表わされる2−
(4−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体を、有機
酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ
て、下記式(II)
れる2−(3−ホルミル−4−ヒドロキシフェニル)チ
アゾール誘導体を得、次いで得られた2−(3−ホルミ
ル−4−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体をヒド
ロキシルアミンと反応せしめることにより、下記式(II
I)
れる2−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)チア
ゾール誘導体を得、さらに得られた2−(3−シアノ−
4−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体を下記式
(IV) R−Z ・・・・(IV) 〔式中、Rは無置換もしくは置換された炭素数1〜10
のアルキル基もしくはアラルキル基を表わし、Zはハロ
ゲン原子または無置換もしくは置換された、炭素数1〜
9のアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスル
ホニルオキシ基を表わす〕で表わされるアルキル化剤と
反応せしめることによる下記式(V)
と同じ〕で表わされる2−(4−アルコキシ−3−シア
ノフェニル)チアゾール誘導体の製造法である。
2−(4−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体を、
有機酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンと反応せし
めて前記式(II) で表わされる2−(3−ホルミル−4
−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体を得、次いで
得られた2−(3−ホルミル−4−ヒドロキシフェニ
ル)チアゾール誘導体を前記式(IV) で表わされるアル
キル化剤を反応せしめて、下記式(VI)
と同じ〕で表わされる2−(4−アルコキシ−3−ホル
ミルフェニル)チアゾール誘導体を得、さらに得られた
2−(4−アルコキシ−3−ホルミルフェニル)チアゾ
ール誘導体をヒドロキシルアミンと反応せしめることに
よる、前記式(V)で表わされる2−(4−アルコキシ
−3−シアノフェニル)チアゾール誘導体の製造法であ
る。
る前記式(II) で表わされる2−(3−ホルミル−4−
ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体、および前記式
(III)で表わされる2−(3−シアノ−4−ヒドロキシ
フェニル)チアゾール誘導体を包含する。
(III)、(V)、(VI) 中の置換基XおよびYは、互い
に同一または異なってもよく、水素原子、炭素数1〜4
のアルキル基、カルボキシル基、炭素数1〜8のアルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基または炭素数1〜4
のアルキル(モノもしくはジ置換)アミノカルボニル基
を表わす。
れば、水素原子;メチル、エチル、n−プロピル、is
o−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、tert
−ブチルなどのアルキル基;カルボキシル基;メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、(n−もしくはis
o−)プロポキシカルボニル、(n−、iso−、te
rt−)ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ルなどのアルコキシカルボニル基;カルバモイル基;メ
チルアミノカルバモイル、エチルアミノカルバモイル、
ジメチルアミノカルバモイル、ジエチルアミノカルバモ
イル等のアルキル(モノもしくはジ置換)アミノカルボ
ニル基を挙げることができる。これらのなかでも、Xお
よびYは互いに同一または異なって、メチル、エチル、
n−プロピルなどの炭素数1〜3のアルキル基;カルボ
キシル基;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基
などのアルコキシカルボニル基;カルバモイル基;メチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイルなどのアルキル
(モノもしくはジ置換)アミノカルバモイル基が好まし
いものとして挙げられる。
置換基Rは、無置換もしくは置換さた、炭素数1〜10
のアルキル基もしくはアラルキル基を表わす。より具体
的な置換基Rとしては、例えばメチル、エチル、n−プ
ロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチ
ル、iso−ペンチル、neo−ペンチル、n−ヘキシ
ル、n−オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロピルな
どのアルキル基;ベンジル、1−フェニルエチル、1−
メチル−1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3
−フェニルプロピル、シンナミル、2−ピロリルメチ
ル、フルフリル、テニル等のアラルキル基を挙げること
ができる。これらのなかでも、メチル、エチル、iso
−プロピル、iso−ブチル、tert−ブチル、ne
o−ペンチル、シクロヘキシルメチルなどの炭素数1〜
6の鎖状アルキル基もしくは環状アルキル基;ベンジ
ル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチルなどの炭
素数7〜8のアラルキル基を好ましく挙げることができ
る。
数7〜10のアラルキル基の置換基としては、フッ素、
塩素、臭素などのハロゲン原子;炭素数1〜4のアルコ
キシカルボニル基;カルボキシル基;炭素数1〜4のア
ルコキシ基;炭素数1〜4のアシル基などを挙げること
ができる。より具体的には、フッ素、塩素、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシル基、
メトキシ基、エトキシ基、アセトキシ基などを挙げるこ
とができる。
また無置換もしくは置換された、炭素数1〜9のアルキ
ルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキ
シ基を表わす。より具体的には、Zとしては、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン原子;メタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エチルスル
ホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基;ベンゼ
ンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、
2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ等の
アリールスルホニルオキシ基を挙げることができる。こ
れらのなかでも、ヨウ素、臭素、塩素などのハロゲン原
子を好ましいものとして挙げることができる。
ロキシフェニル)チアゾール誘導体は、いかなる方法に
より製造されてもよく、一般的製造法は、オーガニック
リアクションズ(Organic Reactions)第6巻、367
〜409頁(1951年)あるいはヘテロサイクリック
コンパウンズ(Heterocyclic Compounds) 第34巻
(1978年)等に記載されている。
に、p−ヒドロキシベンズチオアミドと2−ハロゲン化
−アシル酢酸エステルとの反応により得られる。
ルキル基、アラルキル基、アリール基を表わす。〕
ロキシフェニル)チアゾール誘導体は、有機酸の存在
下、ヘキサメチレンテトラミンと反応することにより、
前記式(II) で表わされる2−(3−ホルミル−4−ヒ
ドロキシフェニル)チアゾール誘導体に導かれる。
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機カ
ルボン酸が好ましく、特にトリフルオロ酢酸が最も好ま
しい。これらの有機酸は2種以上を混合して用いてもよ
い。有機酸の使用量は、前記式(I)で表わされる2−
(4−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体に対して
過剰に用いられ、好ましくは4倍モル以上用いられる。
ンは、前記式(I)で表わされる2−(4−ヒドロキシ
フェニル)チアゾール誘導体に対して、等モル以上用い
られ、好ましくは1.2〜5倍モル用いられる。
酸が反応溶媒を兼ねるため、特に別の溶媒を用いる必要
はないが、用いる有機酸の量が少ない場合、あるいは原
料の溶解性が少ない場合には、反応に影響を及ぼさない
溶媒を用いてもよい。かかる溶媒としては、ベンゼン、
トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエ
タン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノ
ール等が挙げられる。
なるが、反応温度は15℃〜150℃程度であり、好ま
しくは60〜120℃であり、反応時間は1〜50時間
である。
る2−(3−ホルミル−4−ヒドロキシフェニル)チア
ゾール誘導体は、通常の方法で精製することができる。
すなわち、抽出、クロマト分離、活性炭やフロリジル等
による処理、再結晶等の手段を適当に組み合わせること
によって精製することができる。また、本反応で得られ
た粗生成物を精製することなく、次の反応に供すること
も可能である。
れる2−(3−ホルミル−4−ヒドロキシフェニル)チ
アゾール誘導体は、下式の反応により、前記式(III)で
表わされる2−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニ
ル)チアゾール誘導体、または前記式(VI) で表わされ
る2−(4−アルコキシ−3−ホルミルフェニル)チア
ゾール誘導体を経由して、前記式(V)で表わされる2
−(4−アルコキシ−3−シアノフェニル)チアゾール
誘導体を製造することができる。
じ〕
応と、前記式(VI) から式(V)への反応は、ホルミル
基からシアノ基への変換反応であり、基本的に同様な条
件で反応させることができる。また、前記式(III)から
式(V)への反応と前記式(II)から式(VI) への反応
は、フェノール性水酸基のアルキル化反応であり、これ
も基本的に同様な条件で反応することができる。
なわち前記式(II) →(III)および前記式(VI) →
(V)は、ヒドロキシルアミンと反応せしめることによ
り行われ、まず、ホルミル基がヒドロキシルアミンと反
応してオキシムを形成し、これが脱水することによりシ
アノ基に変換されると考えられる。ヒドロキシルアミン
としては塩酸塩その他の塩を用いてもよいが、その場合
には適当な塩基性物質を加えることが望ましい。
はその塩の量は、通常、1当量以上を用い、好ましくは
1.0〜2.0当量である。塩基性物質を用いる場合に
は、ヒドロキシルアミンの塩に対して1.0〜2.0当
量程度もちいれば十分である。用いる塩基性物質として
は、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム等
のカルボン酸塩;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム等の炭酸塩;トリエチルアミン、ピリジ
ン等の有機アミン類等が用いられる。
ギ酸等の有機カルボン酸、トルエン、ベンゼン、ピリジ
ン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、1,2−じメトキシエタン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール等
が挙げられる。
るが、反応温度は室温から還流温度であり、時間は1〜
24時間程度である。また該反応の生成物、すなわち前
記式(III)または式(V)で表わされる化合物は、通常
の方法で精製することができる。すなわち、抽出、クロ
マト分離、活性炭やフロリジル等による処理、再結晶等
の手段を適当に組み合わせることによって精製すること
ができる。また、該反応で得られた粗生成物を精製する
ことなく次の反応に供することも可能である。
→(VI) のアルキル化反応は、前記式(IV) で表わされ
るアルキル化剤を反応せしめることにより行われる。前
記式(IV) で表わされるアルキル化剤は、通常1.0〜
10当量程度用いられる。また、該反応には、通常、塩
基を用いることが好ましい。
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カ
リウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリ
ジン等が挙げられ、これらは、通常1.0〜15当量用
いられる。その他、添加剤として、ヨウ化カリウム、ヨ
ウ化ナトリウム、ジメチルアミノピリジン等を0.1〜
1.0当量加えることもある。
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラスト
リアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケト
ン、メチルイソブチルケトン、メチルn−ブチルケト
ン、メチルtert−ブチルケトン、メチルイソアミル
ケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、これらの溶媒
を混合して用いることもできる。
るが、反応温度は室温から還流温度であり、時間は1〜
24時間程度である。また該反応の生成物、すなわち前
記式(V)または式(VI)で表わされる化合物は、通常
の方法で精製することができる。すなわち、抽出、クロ
マト分離、活性炭やフロリジル等による処理、再結晶等
の手段を適当に組み合わせることによって精製すること
ができる。また、該反応で得られた粗生成物を精製する
ことなく次の反応に供することも可能である。
すなわち前記式(V)で表わされる2−(4−アルコキ
シ−3−シアノフェニル)チアゾール誘導体は、基X,
Y中に含まれる官能基を適宜変換して所望の化合物とす
ることが可能である。
説明するが、本発明はこれによって限定されるものでは
ない。 実施例1〔2−(3−ホルミル−4−ヒドロキシフェニ
ル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルの
合成〕 2−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−5−チ
アゾールカルボン酸エチル23.35gを180mlの
トリフルオロ酢酸に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン
49.73gを加え、85℃で8時間攪拌した。反応液
を冷却後、1リットルの水に注ぎ、30分攪拌した。こ
れに酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルより再結晶して、16.9gの2−(3−ホルミル−
4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾー
ルカルボン酸エチルの結晶を得た(収率65.4%)。
H), 4.37(q,2H), 7.08(d,1H),8.09(dd,1H), 8.25(d,1
H), 9.99(S,1H) IR(KBr ,拡散反射法)cm-1;1098, 1266, 165
5, 1664, 1698, 1719
キシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン
酸エチルの合成〕 実施例1で得られた2−(3−ホルミル−4−ヒドロキ
シフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸
エチル15.80gをギ酸200mlに溶解し、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩4.52g、ギ酸ナトリウム5.9
0gを加え、4時間加熱還流した。反応液を冷却後、8
00mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
て、14.35gの2−(3−シアノ−4−ヒドロキシ
フェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エ
チルの結晶を得た(収率91.8%)。
H), 3.76(s,3H), 4.37(q,2H), 7.05(d,1H),8.04(dd,1
H), 8.15(d,1H), IR(KBr ,錠剤)cm-1;1276, 1718, 2240
チルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカ
ルボン酸エチルの合成〕 実施例2で得られた2−(3−シアノ−4−ヒドロキシ
フェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エ
チル12.56gを150mlのN,N−ジメチルホル
ムアミド(DMF)に溶解した。これに炭酸カリウム2
3.97g、ヨウ化カリウム2.8gを加えた後、臭化
イソブチル23.76gの20mlDMF溶液を加え
た。これを70℃に加熱して8時間攪拌した。反応液を
冷却後、1リットルの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルより再結晶して9.1
4gの2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニ
ル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルの
結晶を得た(収率60.9%)。
H), 2.21(m,1H), 2.76(s,3H),3.90(d,2H), 4.36(q,2H),
7.01(d,1H),8.10(dd,1H),8.18(d,1H) IR(KBr ,拡散反射法)cm-1;1014, 1100, 126
4, 1300, 1370, 1429, 1510, 1607,1711, 2226
ブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾール
カルボン酸エチルの合成〕 実施例1と同様にして得られた2−(3−ホルミル−4
−砒素フェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボ
ン酸エチル24.76gを300mlのDMFに溶解
し、炭酸カリウム46.99g、ヨウ化カリウム5.6
4gを加え、臭化イソブチル46.58gを滴下した。
これを70℃に加熱して8時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、水と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮
残渣を酢酸エチルより再結晶して、2−(3−ホルミル
−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−
チアゾールカルボン酸エチルの結晶19.19gを得た
(収率65.0%)。
H), 2.21(m,1H), 2.77(s,3H),3.93(d,2H), 4.35(q,2H),
7.06(d,1H),8.21(dd,1H),8.36(d,1H), 10.54(s,1H) IR(KBr ,拡散反射法)cm-1;1105, 1177, 126
8, 1285, 1429, 1609, 1684, 1711
チルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカ
ルボン酸エチルの合成〕 実施例4で得られた2−(3−ホルミル−4−イソブチ
ルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカル
ボン酸エチル18.9gを225mlのギ酸に溶解し、
ヒドロキシルアミン塩酸塩4.53g、ギ酸ナトリウム
5.91gを加え、105℃に加熱して7時間攪拌し
た。反応液を冷却後、1リットルの水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルより再結晶し
て、2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニ
ル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルの
結晶15.93gを得た(収率85.0%)。本実施例
で得られた化合物は、実施例3で得られた化合物とI
R、NMR、mpが一致した。また、本実施例で得られ
た化合物は、常法によりエチルエステルを加水分解する
ことにより、2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシ
フェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸を
得ることもできた。
ロキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボ
ン酸エチルの合成−〕 2−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−5−チ
アゾールカルボン酸エチル2.63g、ヘキサメチレン
テトラミン4.47gを酢酸中で85℃、32時間反応
させ、反応液を減圧濃縮した。これに2規定の塩酸を加
えて30分間攪拌した。これに酢酸エチルを加えて抽出
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、2−(3−ホルミル−4−ヒドロキシフェニル)−
4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチル0.44
gを得た。
ロキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボ
ン酸エチルの合成−〕 2−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−5−チ
アゾールカルボン酸エチル2.63g、ヘキサメチレン
テトラミン4.47gをギ酸中で85℃、4時間反応さ
せ、反応液を減圧濃縮した。これに2規定の塩酸を加え
て30分間攪拌した。これに酢酸エチルを加えて抽出
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、2−(3−ホルミル−4−ヒドロキシフェニル)−
4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチル0.20
gを得た。
ロキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボ
ン酸エチルの合成−〕 2−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−5−チ
アゾールカルボン酸エチル2.63g、ヘキサメチレン
テトラミン4.47gをプロピオン酸中で85℃、47
時間反応させ、反応液を減圧濃縮した。これに2規定の
塩酸を加えて30分間攪拌した。これに酢酸エチルを加
えて抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、2−(3−ホルミル−4−ヒドロキシフェ
ニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチル
0.12gを得た。
ロキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボ
ン酸エチルの合成−〕 2−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−5−チ
アゾールカルボン酸エチル2.63g、ヘキサメチレン
テトラミン4.47gを酢酸−トリフルオロ酢酸(=
1:1)中で85℃、23時間反応させ、反応液を減圧
濃縮した。これに2規定の塩酸を加えて30分間攪拌し
た。これに酢酸エチルを加えて抽出後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、2−(3−ホル
ミル−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−5−チ
アゾールカルボン酸エチル0.49gを得た。
Claims (12)
- 【請求項1】 下記式(I) 【化1】 〔式中、XとYとは互いに同一または異なってもよく、
水素原子;炭素数1〜4のアルキル基;カルボキシル
基;炭素数1〜8のアルコキシカルボニル基;カルバモ
イル基または炭素数1〜4のアルキル(モノもしくはジ
置換)アミノカルボニル基を表わす〕で表わされる2−
(4−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体を、有機
酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ
て、下記式(II) 【化2】 〔式中、XとYは前記式(I)の定義と同じ〕で表わさ
れる2−(3−ホルミル−4−ヒドロキシフェニル)チ
アゾール誘導体を得、次いで得られた2−(3−ホルミ
ル−4−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体をヒド
ロキシルアミンと反応せしめることにより、下記式(II
I) 【化3】 〔式中、XとYは前記式(I)の定義と同じ〕で表わさ
れる2−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)チア
ゾール誘導体を得、さらに得られた2−(3−シアノ−
4−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体を下記式
(IV) R−Z ・・・・(IV) 〔式中、Rは無置換もしくは置換された、炭素数1〜1
0のアルキル基もしくはアラルキル基を表わし、Zはハ
ロゲン原子または無置換もしくは置換された、炭素数1
〜9のアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールス
ルホニルオキシ基を表わす〕で表わされるアルキル化剤
と反応せしめることによる下記式(V) 【化4】 〔式中、R、XおよびYは前記式(I)、(IV) の定義
と同じ〕で表わされる2−(4−アルコキシ−3−シア
ノフェニル)チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項2】 Xがカルボキシル基または炭素数1〜6
の低級アルコキシカルボニル基であり、Yが炭素数1〜
4のアルキル基であり、Rが無置換または置換された炭
素数1〜6のアルキル基である請求項1記載の2−(4
−アルコキシ−3−シアノフェニル)チアゾール誘導体
の製造法。 - 【請求項3】 前記式(I)で表わされる2−(4−ヒ
ドロキシフェニル)チアゾール誘導体を、有機酸の存在
下、ヘキサメチレンテトラミンと反応せしめて前記式
(II) で表わされる2−(3−ホルミル−4−ヒドロキ
シフェニル)チアゾール誘導体を得、次いで得られた2
−(3−ホルミル−4−ヒドロキシフェニル)チアゾー
ル誘導体を前記式(IV) で表わされるアルキル化剤を反
応せしめて、下記式(VI) 【化5】 〔式中、R、XおよびYは前記式(I)、(IV) の定義
と同じ〕で表わされる2−(4−アルコキシ−3−ホル
ミルフェニル)チアゾール誘導体を得、さらに得られた
2−(4−アルコキシ−3−ホルミルフェニル)チアゾ
ール誘導体をヒドロキシルアミンと反応せしめることに
よる、前記式(V)で表わされる2−(4−アルコキシ
−3−シアノフェニル)チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項4】 Xがカルボキシル基または炭素数1〜6
の低級アルコキシカルボニル基であり、Yが炭素数1〜
4のアルキル基であり、Rが無置換または置換された炭
素数1〜6のアルキル基である請求項3記載の2−(4
−アルコキシ−3−シアノフェニル)チアゾール誘導体
の製造法。 - 【請求項5】 前記式(I)で表わされる2−(4−ヒ
ドロキシフェニル)チアゾール誘導体を、有機酸の存在
下、ヘキサメチレンテトラミンと反応せしめることによ
る前記式(II) で表わされる2−(3−ホルミル−4−
ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項6】 Xがカルボキシル基または炭素数1〜6
の低級アルコキシカルボニル基であり、Yが炭素数1〜
4のアルキル基である請求項5記載の2−(3−ホルミ
ル−4−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体の製造
法。 - 【請求項7】 前記式(II) で表わされる2−(3−ホ
ルミル−4−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体を
ヒドロキシルアミンと反応せしめることによる前記式
(III)で表わされる2−(3−シアノ−4−ヒドロキシ
フェニル)チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項8】 前記式(III)で表わされる2−(3−シ
アノ−4−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体を前
記式(IV)で表わされるアルキル化剤と反応せしめるこ
とによる前記式(V)で表わされる2−(4−アルコキ
シ−3−シアノフェニル)チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項9】 前記式(II) で表わされる2−(3−ホ
ルミル−4−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体を
前記式(IV) で表わされるアルキル化剤と反応せしめる
ことによる前記式(VI) で表わされる2−(4−アルコ
キシ−3−ホルミルフェニル)チアゾール誘導体の製造
法。 - 【請求項10】 前記式(VI) で表わされる2−(4−
アルコキシ−3−ホルミルフェニル)チアゾール誘導体
をヒドロキシルアミンと反応せしめることによる、前記
式(V)で表わされる2−(4−アルコキシ−3−シア
ノフェニル)チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項11】 前記式(II) で表わされる2−(3−
ホルミル−4−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導
体。 - 【請求項12】 前記式(III)で表わされる2−(3−
シアノ−4−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体。
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Publication Number | Publication Date |
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JP2834971B2 JP2834971B2 (ja) | 1998-12-14 |
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- 1993-05-25 JP JP14439393A patent/JP2834971B2/ja not_active Expired - Lifetime
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