JP2834971B2 - ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法およびその新規製造中間体 - Google Patents
２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法およびその新規製造中間体Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の製造中間体と
して有用な２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニ
ル）チアゾール誘導体の製造法およびその新規製造中間
体に関する。さらに詳細には、２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）チアゾール誘導体を有機酸の存在下、ヘキサメ
チレンテトラミンと反応せしめ、ホルミル基を導入する
工程を含む２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニ
ル）チアゾール誘導体の製造法およびその製造法に含ま
れる新規な製造中間体に関する。
して有用な２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニ
ル）チアゾール誘導体の製造法およびその新規製造中間
体に関する。さらに詳細には、２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）チアゾール誘導体を有機酸の存在下、ヘキサメ
チレンテトラミンと反応せしめ、ホルミル基を導入する
工程を含む２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニ
ル）チアゾール誘導体の製造法およびその製造法に含ま
れる新規な製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の製造法により得られる２−アリ
ールチアゾール誘導体は、本発明者等が別途提案したよ
うに、痛風もしくは高尿酸血症またはインターロイキン
１の産生に随伴する疾病等の治療薬およびその製造中間
体として有用である（ＷＯ９２／０９２７９号明細書参
照）。
ールチアゾール誘導体は、本発明者等が別途提案したよ
うに、痛風もしくは高尿酸血症またはインターロイキン
１の産生に随伴する疾病等の治療薬およびその製造中間
体として有用である（ＷＯ９２／０９２７９号明細書参
照）。
【０００３】前記ＷＯ９２／０９２７９号明細書におい
て、目的物である２−（４−アルコキシ−３−シアノフ
ェニル）チアゾール誘導体は、２−（４−アルコキシ−
３−ニトロフェニル）チアゾール誘導体のニトロ基を還
元してアミノ基に変換した後、ジアゾニウム塩としてシ
アン化銅／シアン化カリウムと反応させることによって
得られている。しかし、この製造法においては、収率が
低く、精製が困難であること、毒性の高いシアン化物を
使用することなどの問題があり、必ずしも満足できる製
造法ではない。
て、目的物である２−（４−アルコキシ−３−シアノフ
ェニル）チアゾール誘導体は、２−（４−アルコキシ−
３−ニトロフェニル）チアゾール誘導体のニトロ基を還
元してアミノ基に変換した後、ジアゾニウム塩としてシ
アン化銅／シアン化カリウムと反応させることによって
得られている。しかし、この製造法においては、収率が
低く、精製が困難であること、毒性の高いシアン化物を
使用することなどの問題があり、必ずしも満足できる製
造法ではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、高収率
で、精製が容易で、かつシアン化物を用いない、大量製
造に適した、２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニ
ル）チアゾール誘導体の製造法を提供することを目的と
する。
で、精製が容易で、かつシアン化物を用いない、大量製
造に適した、２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニ
ル）チアゾール誘導体の製造法を提供することを目的と
する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式（Ｉ）
【化６】 〔式中、ＸとＹとは互いに同一または異なってもよく、
水素原子；炭素数１〜４のアルキル基；カルボキシル
基；炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基；カルバモ
イル基または炭素数１〜４のアルキル（モノもしくはジ
置換）アミノカルボニル基を表わす〕で表わされる２−
（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体を、有機
酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ
て、下記式（II)
水素原子；炭素数１〜４のアルキル基；カルボキシル
基；炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基；カルバモ
イル基または炭素数１〜４のアルキル（モノもしくはジ
置換）アミノカルボニル基を表わす〕で表わされる２−
（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体を、有機
酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ
て、下記式（II)
【化７】 〔式中、ＸとＹは前記式（Ｉ）の定義と同じ〕で表わさ
れる２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）チ
アゾール誘導体を得、次いで得られた２−（３−ホルミ
ル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体をヒド
ロキシルアミンと反応せしめることにより、下記式（II
I)
れる２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）チ
アゾール誘導体を得、次いで得られた２−（３−ホルミ
ル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体をヒド
ロキシルアミンと反応せしめることにより、下記式（II
I)
【化８】 〔式中、ＸとＹは前記式（Ｉ）の定義と同じ〕で表わさ
れる２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）チア
ゾール誘導体を得、さらに得られた２−（３−シアノ−
４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体を下記式
（IV） Ｒ−Ｚ ・・・・（IV) 〔式中、Ｒは無置換もしくは置換された炭素数１〜１０
のアルキル基もしくはアラルキル基を表わし、Ｚはハロ
ゲン原子または無置換もしくは置換された、炭素数１〜
９のアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスル
ホニルオキシ基を表わす〕で表わされるアルキル化剤と
反応せしめることによる下記式（Ｖ）
れる２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）チア
ゾール誘導体を得、さらに得られた２−（３−シアノ−
４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体を下記式
（IV） Ｒ−Ｚ ・・・・（IV) 〔式中、Ｒは無置換もしくは置換された炭素数１〜１０
のアルキル基もしくはアラルキル基を表わし、Ｚはハロ
ゲン原子または無置換もしくは置換された、炭素数１〜
９のアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスル
ホニルオキシ基を表わす〕で表わされるアルキル化剤と
反応せしめることによる下記式（Ｖ）
【化９】 〔式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記式（Ｉ）、（IV) の定義
と同じ〕で表わされる２−（４−アルコキシ−３−シア
ノフェニル）チアゾール誘導体の製造法である。
と同じ〕で表わされる２−（４−アルコキシ−３−シア
ノフェニル）チアゾール誘導体の製造法である。
【０００６】本発明は、また前記式（Ｉ）で表わされる
２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体を、
有機酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンと反応せし
めて前記式（II) で表わされる２−（３−ホルミル−４
−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体を得、次いで
得られた２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニ
ル）チアゾール誘導体を前記式（IV) で表わされるアル
キル化剤を反応せしめて、下記式（VI)
２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体を、
有機酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンと反応せし
めて前記式（II) で表わされる２−（３−ホルミル−４
−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体を得、次いで
得られた２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニ
ル）チアゾール誘導体を前記式（IV) で表わされるアル
キル化剤を反応せしめて、下記式（VI)
【化１０】 〔式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記式（Ｉ）、（IV) の定義
と同じ〕で表わされる２−（４−アルコキシ−３−ホル
ミルフェニル）チアゾール誘導体を得、さらに得られた
２−（４−アルコキシ−３−ホルミルフェニル）チアゾ
ール誘導体をヒドロキシルアミンと反応せしめることに
よる、前記式（Ｖ）で表わされる２−（４−アルコキシ
−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法であ
る。
と同じ〕で表わされる２−（４−アルコキシ−３−ホル
ミルフェニル）チアゾール誘導体を得、さらに得られた
２−（４−アルコキシ−３−ホルミルフェニル）チアゾ
ール誘導体をヒドロキシルアミンと反応せしめることに
よる、前記式（Ｖ）で表わされる２−（４−アルコキシ
−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法であ
る。
【０００７】さらに、本発明は前記製造法の中間体であ
る前記式（II) で表わされる２−（３−ホルミル−４−
ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体、および前記式
（III)で表わされる２−（３−シアノ−４−ヒドロキシ
フェニル）チアゾール誘導体を包含する。
る前記式（II) で表わされる２−（３−ホルミル−４−
ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体、および前記式
（III)で表わされる２−（３−シアノ−４−ヒドロキシ
フェニル）チアゾール誘導体を包含する。
【０００８】本発明における前記式（Ｉ）、（II) 、
(III)、（Ｖ）、（VI) 中の置換基ＸおよびＹは、互い
に同一または異なってもよく、水素原子、炭素数１〜４
のアルキル基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基または炭素数１〜４
のアルキル（モノもしくはジ置換）アミノカルボニル基
を表わす。
(III)、（Ｖ）、（VI) 中の置換基ＸおよびＹは、互い
に同一または異なってもよく、水素原子、炭素数１〜４
のアルキル基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基または炭素数１〜４
のアルキル（モノもしくはジ置換）アミノカルボニル基
を表わす。
【０００９】ＸおよびＹのより具体的な置換基を例示す
れば、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓ
ｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチルなどのアルキル基；カルボキシル基；メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、（ｎ−もしくはｉｓ
ｏ−）プロポキシカルボニル、（ｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅ
ｒｔ−）ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ルなどのアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；メ
チルアミノカルバモイル、エチルアミノカルバモイル、
ジメチルアミノカルバモイル、ジエチルアミノカルバモ
イル等のアルキル（モノもしくはジ置換）アミノカルボ
ニル基を挙げることができる。これらのなかでも、Ｘお
よびＹは互いに同一または異なって、メチル、エチル、
ｎ−プロピルなどの炭素数１〜３のアルキル基；カルボ
キシル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基
などのアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；メチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイルなどのアルキル
（モノもしくはジ置換）アミノカルバモイル基が好まし
いものとして挙げられる。
れば、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓ
ｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチルなどのアルキル基；カルボキシル基；メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、（ｎ−もしくはｉｓ
ｏ−）プロポキシカルボニル、（ｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅ
ｒｔ−）ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ルなどのアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；メ
チルアミノカルバモイル、エチルアミノカルバモイル、
ジメチルアミノカルバモイル、ジエチルアミノカルバモ
イル等のアルキル（モノもしくはジ置換）アミノカルボ
ニル基を挙げることができる。これらのなかでも、Ｘお
よびＹは互いに同一または異なって、メチル、エチル、
ｎ−プロピルなどの炭素数１〜３のアルキル基；カルボ
キシル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基
などのアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；メチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイルなどのアルキル
（モノもしくはジ置換）アミノカルバモイル基が好まし
いものとして挙げられる。
【００１０】また、前記式（IV) 、（Ｖ）、（VI) 中の
置換基Ｒは、無置換もしくは置換さた、炭素数１〜１０
のアルキル基もしくはアラルキル基を表わす。より具体
的な置換基Ｒとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロピルな
どのアルキル基；ベンジル、１−フェニルエチル、１−
メチル−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３
−フェニルプロピル、シンナミル、２−ピロリルメチ
ル、フルフリル、テニル等のアラルキル基を挙げること
ができる。これらのなかでも、メチル、エチル、ｉｓｏ
−プロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎｅ
ｏ−ペンチル、シクロヘキシルメチルなどの炭素数１〜
６の鎖状アルキル基もしくは環状アルキル基；ベンジ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルなどの炭
素数７〜８のアラルキル基を好ましく挙げることができ
る。
置換基Ｒは、無置換もしくは置換さた、炭素数１〜１０
のアルキル基もしくはアラルキル基を表わす。より具体
的な置換基Ｒとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロピルな
どのアルキル基；ベンジル、１−フェニルエチル、１−
メチル−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３
−フェニルプロピル、シンナミル、２−ピロリルメチ
ル、フルフリル、テニル等のアラルキル基を挙げること
ができる。これらのなかでも、メチル、エチル、ｉｓｏ
−プロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎｅ
ｏ−ペンチル、シクロヘキシルメチルなどの炭素数１〜
６の鎖状アルキル基もしくは環状アルキル基；ベンジ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルなどの炭
素数７〜８のアラルキル基を好ましく挙げることができ
る。
【００１１】かかる炭素数１〜１０のアルキル基、炭素
数７〜１０のアラルキル基の置換基としては、フッ素、
塩素、臭素などのハロゲン原子；炭素数１〜４のアルコ
キシカルボニル基；カルボキシル基；炭素数１〜４のア
ルコキシ基；炭素数１〜４のアシル基などを挙げること
ができる。より具体的には、フッ素、塩素、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシル基、
メトキシ基、エトキシ基、アセトキシ基などを挙げるこ
とができる。
数７〜１０のアラルキル基の置換基としては、フッ素、
塩素、臭素などのハロゲン原子；炭素数１〜４のアルコ
キシカルボニル基；カルボキシル基；炭素数１〜４のア
ルコキシ基；炭素数１〜４のアシル基などを挙げること
ができる。より具体的には、フッ素、塩素、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシル基、
メトキシ基、エトキシ基、アセトキシ基などを挙げるこ
とができる。
【００１２】前記式（IV) におけるＺは、ハロゲン原子
また無置換もしくは置換された、炭素数１〜９のアルキ
ルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキ
シ基を表わす。より具体的には、Ｚとしては、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エチルスル
ホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基；ベンゼ
ンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ等の
アリールスルホニルオキシ基を挙げることができる。こ
れらのなかでも、ヨウ素、臭素、塩素などのハロゲン原
子を好ましいものとして挙げることができる。
また無置換もしくは置換された、炭素数１〜９のアルキ
ルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキ
シ基を表わす。より具体的には、Ｚとしては、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エチルスル
ホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基；ベンゼ
ンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ等の
アリールスルホニルオキシ基を挙げることができる。こ
れらのなかでも、ヨウ素、臭素、塩素などのハロゲン原
子を好ましいものとして挙げることができる。
【００１３】前記式（Ｉ）で表わされる２−（４−ヒド
ロキシフェニル）チアゾール誘導体は、いかなる方法に
より製造されてもよく、一般的製造法は、オーガニック
リアクションズ（Organic Reactions)第６巻、３６７
〜４０９頁（１９５１年）あるいはヘテロサイクリック
コンパウンズ（Heterocyclic Compounds) 第３４巻
（１９７８年）等に記載されている。
ロキシフェニル）チアゾール誘導体は、いかなる方法に
より製造されてもよく、一般的製造法は、オーガニック
リアクションズ（Organic Reactions)第６巻、３６７
〜４０９頁（１９５１年）あるいはヘテロサイクリック
コンパウンズ（Heterocyclic Compounds) 第３４巻
（１９７８年）等に記載されている。
【００１４】具体的な例を示すと、例えば下記式のよう
に、ｐ−ヒドロキシベンズチオアミドと２−ハロゲン化
−アシル酢酸エステルとの反応により得られる。
に、ｐ−ヒドロキシベンズチオアミドと２−ハロゲン化
−アシル酢酸エステルとの反応により得られる。
【化１１】 〔式中、Hal はハロゲン原子を表わす。Ｒa 、Ｒb はア
ルキル基、アラルキル基、アリール基を表わす。〕
ルキル基、アラルキル基、アリール基を表わす。〕
【００１５】前記式（Ｉ）で表わされる２−（４−ヒド
ロキシフェニル）チアゾール誘導体は、有機酸の存在
下、ヘキサメチレンテトラミンと反応することにより、
前記式（II) で表わされる２−（３−ホルミル−４−ヒ
ドロキシフェニル）チアゾール誘導体に導かれる。
ロキシフェニル）チアゾール誘導体は、有機酸の存在
下、ヘキサメチレンテトラミンと反応することにより、
前記式（II) で表わされる２−（３−ホルミル−４−ヒ
ドロキシフェニル）チアゾール誘導体に導かれる。
【００１６】この反応に用いられる有機酸としては、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機カ
ルボン酸が好ましく、特にトリフルオロ酢酸が最も好ま
しい。これらの有機酸は２種以上を混合して用いてもよ
い。有機酸の使用量は、前記式（Ｉ）で表わされる２−
（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体に対して
過剰に用いられ、好ましくは４倍モル以上用いられる。
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機カ
ルボン酸が好ましく、特にトリフルオロ酢酸が最も好ま
しい。これらの有機酸は２種以上を混合して用いてもよ
い。有機酸の使用量は、前記式（Ｉ）で表わされる２−
（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体に対して
過剰に用いられ、好ましくは４倍モル以上用いられる。
【００１７】該反応において、ヘキサメチレンテトラミ
ンは、前記式（Ｉ）で表わされる２−（４−ヒドロキシ
フェニル）チアゾール誘導体に対して、等モル以上用い
られ、好ましくは１．２〜５倍モル用いられる。
ンは、前記式（Ｉ）で表わされる２−（４−ヒドロキシ
フェニル）チアゾール誘導体に対して、等モル以上用い
られ、好ましくは１．２〜５倍モル用いられる。
【００１８】また、該反応においては、一般に前記有機
酸が反応溶媒を兼ねるため、特に別の溶媒を用いる必要
はないが、用いる有機酸の量が少ない場合、あるいは原
料の溶解性が少ない場合には、反応に影響を及ぼさない
溶媒を用いてもよい。かかる溶媒としては、ベンゼン、
トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエ
タン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノ
ール等が挙げられる。
酸が反応溶媒を兼ねるため、特に別の溶媒を用いる必要
はないが、用いる有機酸の量が少ない場合、あるいは原
料の溶解性が少ない場合には、反応に影響を及ぼさない
溶媒を用いてもよい。かかる溶媒としては、ベンゼン、
トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエ
タン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノ
ール等が挙げられる。
【００１９】該反応の温度と時間は、反応条件により異
なるが、反応温度は１５℃〜１５０℃程度であり、好ま
しくは６０〜１２０℃であり、反応時間は１〜５０時間
である。
なるが、反応温度は１５℃〜１５０℃程度であり、好ま
しくは６０〜１２０℃であり、反応時間は１〜５０時間
である。
【００２０】該反応で得られる前記式（II) で表わされ
る２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）チア
ゾール誘導体は、通常の方法で精製することができる。
すなわち、抽出、クロマト分離、活性炭やフロリジル等
による処理、再結晶等の手段を適当に組み合わせること
によって精製することができる。また、本反応で得られ
た粗生成物を精製することなく、次の反応に供すること
も可能である。
る２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）チア
ゾール誘導体は、通常の方法で精製することができる。
すなわち、抽出、クロマト分離、活性炭やフロリジル等
による処理、再結晶等の手段を適当に組み合わせること
によって精製することができる。また、本反応で得られ
た粗生成物を精製することなく、次の反応に供すること
も可能である。
【００２１】この反応で得られた前記式（II) で表わさ
れる２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）チ
アゾール誘導体は、下式の反応により、前記式（III)で
表わされる２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニ
ル）チアゾール誘導体、または前記式（VI) で表わされ
る２−（４−アルコキシ−３−ホルミルフェニル）チア
ゾール誘導体を経由して、前記式（Ｖ）で表わされる２
−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール
誘導体を製造することができる。
れる２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）チ
アゾール誘導体は、下式の反応により、前記式（III)で
表わされる２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニ
ル）チアゾール誘導体、または前記式（VI) で表わされ
る２−（４−アルコキシ−３−ホルミルフェニル）チア
ゾール誘導体を経由して、前記式（Ｖ）で表わされる２
−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール
誘導体を製造することができる。
【００２２】
【化１２】 〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｒは前記式（Ｉ），（IV) の定義と同
じ〕
じ〕
【００２３】ここで、前記式（II) から式（III)への反
応と、前記式（VI) から式（Ｖ）への反応は、ホルミル
基からシアノ基への変換反応であり、基本的に同様な条
件で反応させることができる。また、前記式（III)から
式（Ｖ）への反応と前記式（II）から式（VI) への反応
は、フェノール性水酸基のアルキル化反応であり、これ
も基本的に同様な条件で反応することができる。
応と、前記式（VI) から式（Ｖ）への反応は、ホルミル
基からシアノ基への変換反応であり、基本的に同様な条
件で反応させることができる。また、前記式（III)から
式（Ｖ）への反応と前記式（II）から式（VI) への反応
は、フェノール性水酸基のアルキル化反応であり、これ
も基本的に同様な条件で反応することができる。
【００２４】ホルミル基からシアノ基への変換反応、す
なわち前記式（II) →（III)および前記式（VI) →
（Ｖ）は、ヒドロキシルアミンと反応せしめることによ
り行われ、まず、ホルミル基がヒドロキシルアミンと反
応してオキシムを形成し、これが脱水することによりシ
アノ基に変換されると考えられる。ヒドロキシルアミン
としては塩酸塩その他の塩を用いてもよいが、その場合
には適当な塩基性物質を加えることが望ましい。
なわち前記式（II) →（III)および前記式（VI) →
（Ｖ）は、ヒドロキシルアミンと反応せしめることによ
り行われ、まず、ホルミル基がヒドロキシルアミンと反
応してオキシムを形成し、これが脱水することによりシ
アノ基に変換されると考えられる。ヒドロキシルアミン
としては塩酸塩その他の塩を用いてもよいが、その場合
には適当な塩基性物質を加えることが望ましい。
【００２５】該反応に用いるヒドロキシルアミン、また
はその塩の量は、通常、１当量以上を用い、好ましくは
１．０〜２．０当量である。塩基性物質を用いる場合に
は、ヒドロキシルアミンの塩に対して１．０〜２．０当
量程度もちいれば十分である。用いる塩基性物質として
は、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム等
のカルボン酸塩；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム等の炭酸塩；トリエチルアミン、ピリジ
ン等の有機アミン類等が用いられる。
はその塩の量は、通常、１当量以上を用い、好ましくは
１．０〜２．０当量である。塩基性物質を用いる場合に
は、ヒドロキシルアミンの塩に対して１．０〜２．０当
量程度もちいれば十分である。用いる塩基性物質として
は、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム等
のカルボン酸塩；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム等の炭酸塩；トリエチルアミン、ピリジ
ン等の有機アミン類等が用いられる。
【００２６】該反応に用いられる溶媒としては、酢酸、
ギ酸等の有機カルボン酸、トルエン、ベンゼン、ピリジ
ン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、１，２−じメトキシエタン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール等
が挙げられる。
ギ酸等の有機カルボン酸、トルエン、ベンゼン、ピリジ
ン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、１，２−じメトキシエタン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール等
が挙げられる。
【００２７】該反応の温度と時間は反応条件により異な
るが、反応温度は室温から還流温度であり、時間は１〜
２４時間程度である。また該反応の生成物、すなわち前
記式（III)または式（Ｖ）で表わされる化合物は、通常
の方法で精製することができる。すなわち、抽出、クロ
マト分離、活性炭やフロリジル等による処理、再結晶等
の手段を適当に組み合わせることによって精製すること
ができる。また、該反応で得られた粗生成物を精製する
ことなく次の反応に供することも可能である。
るが、反応温度は室温から還流温度であり、時間は１〜
２４時間程度である。また該反応の生成物、すなわち前
記式（III)または式（Ｖ）で表わされる化合物は、通常
の方法で精製することができる。すなわち、抽出、クロ
マト分離、活性炭やフロリジル等による処理、再結晶等
の手段を適当に組み合わせることによって精製すること
ができる。また、該反応で得られた粗生成物を精製する
ことなく次の反応に供することも可能である。
【００２８】前記式（III)→（Ｖ）および前記式（II)
→（VI) のアルキル化反応は、前記式（IV) で表わされ
るアルキル化剤を反応せしめることにより行われる。前
記式（IV) で表わされるアルキル化剤は、通常１．０〜
１０当量程度用いられる。また、該反応には、通常、塩
基を用いることが好ましい。
→（VI) のアルキル化反応は、前記式（IV) で表わされ
るアルキル化剤を反応せしめることにより行われる。前
記式（IV) で表わされるアルキル化剤は、通常１．０〜
１０当量程度用いられる。また、該反応には、通常、塩
基を用いることが好ましい。
【００２９】用いられる塩基としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリ
ジン等が挙げられ、これらは、通常１．０〜１５当量用
いられる。その他、添加剤として、ヨウ化カリウム、ヨ
ウ化ナトリウム、ジメチルアミノピリジン等を０．１〜
１．０当量加えることもある。
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリ
ジン等が挙げられ、これらは、通常１．０〜１５当量用
いられる。その他、添加剤として、ヨウ化カリウム、ヨ
ウ化ナトリウム、ジメチルアミノピリジン等を０．１〜
１．０当量加えることもある。
【００３０】該反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラスト
リアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケト
ン、メチルイソブチルケトン、メチルｎ−ブチルケト
ン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、メチルイソアミル
ケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、これらの溶媒
を混合して用いることもできる。
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラスト
リアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケト
ン、メチルイソブチルケトン、メチルｎ−ブチルケト
ン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、メチルイソアミル
ケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、これらの溶媒
を混合して用いることもできる。
【００３１】該反応の温度と時間は反応条件により異な
るが、反応温度は室温から還流温度であり、時間は１〜
２４時間程度である。また該反応の生成物、すなわち前
記式（Ｖ）または式（VI）で表わされる化合物は、通常
の方法で精製することができる。すなわち、抽出、クロ
マト分離、活性炭やフロリジル等による処理、再結晶等
の手段を適当に組み合わせることによって精製すること
ができる。また、該反応で得られた粗生成物を精製する
ことなく次の反応に供することも可能である。
るが、反応温度は室温から還流温度であり、時間は１〜
２４時間程度である。また該反応の生成物、すなわち前
記式（Ｖ）または式（VI）で表わされる化合物は、通常
の方法で精製することができる。すなわち、抽出、クロ
マト分離、活性炭やフロリジル等による処理、再結晶等
の手段を適当に組み合わせることによって精製すること
ができる。また、該反応で得られた粗生成物を精製する
ことなく次の反応に供することも可能である。
【００３２】本発明によって最終的に得られる化合物、
すなわち前記式（Ｖ）で表わされる２−（４−アルコキ
シ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体は、基Ｘ，
Ｙ中に含まれる官能基を適宜変換して所望の化合物とす
ることが可能である。
すなわち前記式（Ｖ）で表わされる２−（４−アルコキ
シ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体は、基Ｘ，
Ｙ中に含まれる官能基を適宜変換して所望の化合物とす
ることが可能である。
【００３３】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれによって限定されるものでは
ない。 実施例１〔２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルの
合成〕 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチル２３．３５ｇを１８０ｍｌの
トリフルオロ酢酸に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン
４９．７３ｇを加え、８５℃で８時間攪拌した。反応液
を冷却後、１リットルの水に注ぎ、３０分攪拌した。こ
れに酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルより再結晶して、１６．９ｇの２−（３−ホルミル−
４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾー
ルカルボン酸エチルの結晶を得た（収率６５．４％）。
説明するが、本発明はこれによって限定されるものでは
ない。 実施例１〔２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルの
合成〕 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチル２３．３５ｇを１８０ｍｌの
トリフルオロ酢酸に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン
４９．７３ｇを加え、８５℃で８時間攪拌した。反応液
を冷却後、１リットルの水に注ぎ、３０分攪拌した。こ
れに酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルより再結晶して、１６．９ｇの２−（３−ホルミル−
４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾー
ルカルボン酸エチルの結晶を得た（収率６５．４％）。
【００３４】ｍｐ；１１４．８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.40(t,3H), 2.78(s,3
H), 4.37(q,2H), 7.08(d,1H),8.09(dd,1H), 8.25(d,1
H), 9.99(S,1H) ＩＲ（ＫＢr ，拡散反射法）ｃｍ-1；1098, 1266, 165
5, 1664, 1698, 1719
H), 4.37(q,2H), 7.08(d,1H),8.09(dd,1H), 8.25(d,1
H), 9.99(S,1H) ＩＲ（ＫＢr ，拡散反射法）ｃｍ-1；1098, 1266, 165
5, 1664, 1698, 1719
【００３５】実施例２〔２−（３−シアノ−４−ヒドロ
キシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸エチルの合成〕 実施例１で得られた２−（３−ホルミル−４−ヒドロキ
シフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
エチル１５．８０ｇをギ酸２００ｍｌに溶解し、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩４．５２ｇ、ギ酸ナトリウム５．９
０ｇを加え、４時間加熱還流した。反応液を冷却後、８
００ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
て、１４．３５ｇの２−（３−シアノ−４−ヒドロキシ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エ
チルの結晶を得た（収率９１．８％）。
キシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸エチルの合成〕 実施例１で得られた２−（３−ホルミル−４−ヒドロキ
シフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
エチル１５．８０ｇをギ酸２００ｍｌに溶解し、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩４．５２ｇ、ギ酸ナトリウム５．９
０ｇを加え、４時間加熱還流した。反応液を冷却後、８
００ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
て、１４．３５ｇの２−（３−シアノ−４−ヒドロキシ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エ
チルの結晶を得た（収率９１．８％）。
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.39(t,3
H), 3.76(s,3H), 4.37(q,2H), 7.05(d,1H),8.04(dd,1
H), 8.15(d,1H), ＩＲ（ＫＢr ，錠剤）ｃｍ-1；1276, 1718, 2240
H), 3.76(s,3H), 4.37(q,2H), 7.05(d,1H),8.04(dd,1
H), 8.15(d,1H), ＩＲ（ＫＢr ，錠剤）ｃｍ-1；1276, 1718, 2240
【００３７】実施例３〔２−（３−シアノ−４−イソブ
チルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカ
ルボン酸エチルの合成〕 実施例２で得られた２−（３−シアノ−４−ヒドロキシ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エ
チル１２．５６ｇを１５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。これに炭酸カリウム２
３．９７ｇ、ヨウ化カリウム２．８ｇを加えた後、臭化
イソブチル２３．７６ｇの２０ｍｌＤＭＦ溶液を加え
た。これを７０℃に加熱して８時間攪拌した。反応液を
冷却後、１リットルの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルより再結晶して９．１
４ｇの２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルの
結晶を得た（収率６０．９％）。
チルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカ
ルボン酸エチルの合成〕 実施例２で得られた２−（３−シアノ−４−ヒドロキシ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エ
チル１２．５６ｇを１５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。これに炭酸カリウム２
３．９７ｇ、ヨウ化カリウム２．８ｇを加えた後、臭化
イソブチル２３．７６ｇの２０ｍｌＤＭＦ溶液を加え
た。これを７０℃に加熱して８時間攪拌した。反応液を
冷却後、１リットルの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルより再結晶して９．１
４ｇの２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルの
結晶を得た（収率６０．９％）。
【００３８】ｍｐ；１７４．６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.10(d,6H), 1.39(t,3
H), 2.21(m,1H), 2.76(s,3H),3.90(d,2H), 4.36(q,2H),
7.01(d,1H),8.10(dd,1H),8.18(d,1H) ＩＲ（ＫＢr ，拡散反射法）ｃｍ-1；1014, 1100, 126
4, 1300, 1370, 1429, 1510, 1607,1711, 2226
H), 2.21(m,1H), 2.76(s,3H),3.90(d,2H), 4.36(q,2H),
7.01(d,1H),8.10(dd,1H),8.18(d,1H) ＩＲ（ＫＢr ，拡散反射法）ｃｍ-1；1014, 1100, 126
4, 1300, 1370, 1429, 1510, 1607,1711, 2226
【００３９】実施例４〔２−（３−ホルミル−４−イソ
ブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾール
カルボン酸エチルの合成〕 実施例１と同様にして得られた２−（３−ホルミル−４
−砒素フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸エチル２４．７６ｇを３００ｍｌのＤＭＦに溶解
し、炭酸カリウム４６．９９ｇ、ヨウ化カリウム５．６
４ｇを加え、臭化イソブチル４６．５８ｇを滴下した。
これを７０℃に加熱して８時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、水と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮
残渣を酢酸エチルより再結晶して、２−（３−ホルミル
−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸エチルの結晶１９．１９ｇを得た
（収率６５．０％）。
ブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾール
カルボン酸エチルの合成〕 実施例１と同様にして得られた２−（３−ホルミル−４
−砒素フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸エチル２４．７６ｇを３００ｍｌのＤＭＦに溶解
し、炭酸カリウム４６．９９ｇ、ヨウ化カリウム５．６
４ｇを加え、臭化イソブチル４６．５８ｇを滴下した。
これを７０℃に加熱して８時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、水と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮
残渣を酢酸エチルより再結晶して、２−（３−ホルミル
−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸エチルの結晶１９．１９ｇを得た
（収率６５．０％）。
【００４０】ｍｐ；１５９．９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.09(d,6H), 1.39(t,3
H), 2.21(m,1H), 2.77(s,3H),3.93(d,2H), 4.35(q,2H),
7.06(d,1H),8.21(dd,1H),8.36(d,1H), 10.54(s,1H) ＩＲ（ＫＢr ，拡散反射法）ｃｍ-1；1105, 1177, 126
8, 1285, 1429, 1609, 1684, 1711
H), 2.21(m,1H), 2.77(s,3H),3.93(d,2H), 4.35(q,2H),
7.06(d,1H),8.21(dd,1H),8.36(d,1H), 10.54(s,1H) ＩＲ（ＫＢr ，拡散反射法）ｃｍ-1；1105, 1177, 126
8, 1285, 1429, 1609, 1684, 1711
【００４１】実施例５〔２−（３−シアノ−４−イソブ
チルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカ
ルボン酸エチルの合成〕 実施例４で得られた２−（３−ホルミル−４−イソブチ
ルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカル
ボン酸エチル１８．９ｇを２２５ｍｌのギ酸に溶解し、
ヒドロキシルアミン塩酸塩４．５３ｇ、ギ酸ナトリウム
５．９１ｇを加え、１０５℃に加熱して７時間攪拌し
た。反応液を冷却後、１リットルの水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルより再結晶し
て、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルの
結晶１５．９３ｇを得た（収率８５．０％）。本実施例
で得られた化合物は、実施例３で得られた化合物とＩ
Ｒ、ＮＭＲ、ｍｐが一致した。また、本実施例で得られ
た化合物は、常法によりエチルエステルを加水分解する
ことにより、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を
得ることもできた。
チルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカ
ルボン酸エチルの合成〕 実施例４で得られた２−（３−ホルミル−４−イソブチ
ルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカル
ボン酸エチル１８．９ｇを２２５ｍｌのギ酸に溶解し、
ヒドロキシルアミン塩酸塩４．５３ｇ、ギ酸ナトリウム
５．９１ｇを加え、１０５℃に加熱して７時間攪拌し
た。反応液を冷却後、１リットルの水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルより再結晶し
て、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルの
結晶１５．９３ｇを得た（収率８５．０％）。本実施例
で得られた化合物は、実施例３で得られた化合物とＩ
Ｒ、ＮＭＲ、ｍｐが一致した。また、本実施例で得られ
た化合物は、常法によりエチルエステルを加水分解する
ことにより、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を
得ることもできた。
【００４２】実施例６〔２−（３−ホルミル−４−ヒド
ロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸エチルの合成−〕 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチル２．６３ｇ、ヘキサメチレン
テトラミン４．４７ｇを酢酸中で８５℃、３２時間反応
させ、反応液を減圧濃縮した。これに２規定の塩酸を加
えて３０分間攪拌した。これに酢酸エチルを加えて抽出
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル０．４４
ｇを得た。
ロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸エチルの合成−〕 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチル２．６３ｇ、ヘキサメチレン
テトラミン４．４７ｇを酢酸中で８５℃、３２時間反応
させ、反応液を減圧濃縮した。これに２規定の塩酸を加
えて３０分間攪拌した。これに酢酸エチルを加えて抽出
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル０．４４
ｇを得た。
【００４３】実施例７〔２−（３−ホルミル−４−ヒド
ロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸エチルの合成−〕 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチル２．６３ｇ、ヘキサメチレン
テトラミン４．４７ｇをギ酸中で８５℃、４時間反応さ
せ、反応液を減圧濃縮した。これに２規定の塩酸を加え
て３０分間攪拌した。これに酢酸エチルを加えて抽出
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル０．２０
ｇを得た。
ロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸エチルの合成−〕 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチル２．６３ｇ、ヘキサメチレン
テトラミン４．４７ｇをギ酸中で８５℃、４時間反応さ
せ、反応液を減圧濃縮した。これに２規定の塩酸を加え
て３０分間攪拌した。これに酢酸エチルを加えて抽出
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル０．２０
ｇを得た。
【００４４】実施例８〔２−（３−ホルミル−４−ヒド
ロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸エチルの合成−〕 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチル２．６３ｇ、ヘキサメチレン
テトラミン４．４７ｇをプロピオン酸中で８５℃、４７
時間反応させ、反応液を減圧濃縮した。これに２規定の
塩酸を加えて３０分間攪拌した。これに酢酸エチルを加
えて抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル
０．１２ｇを得た。
ロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸エチルの合成−〕 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチル２．６３ｇ、ヘキサメチレン
テトラミン４．４７ｇをプロピオン酸中で８５℃、４７
時間反応させ、反応液を減圧濃縮した。これに２規定の
塩酸を加えて３０分間攪拌した。これに酢酸エチルを加
えて抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル
０．１２ｇを得た。
【００４５】実施例９〔２−（３−ホルミル−４−ヒド
ロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸エチルの合成−〕 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチル２．６３ｇ、ヘキサメチレン
テトラミン４．４７ｇを酢酸−トリフルオロ酢酸（＝
１：１）中で８５℃、２３時間反応させ、反応液を減圧
濃縮した。これに２規定の塩酸を加えて３０分間攪拌し
た。これに酢酸エチルを加えて抽出後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−ホル
ミル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチル０．４９ｇを得た。
ロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸エチルの合成−〕 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチル２．６３ｇ、ヘキサメチレン
テトラミン４．４７ｇを酢酸−トリフルオロ酢酸（＝
１：１）中で８５℃、２３時間反応させ、反応液を減圧
濃縮した。これに２規定の塩酸を加えて３０分間攪拌し
た。これに酢酸エチルを加えて抽出後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−ホル
ミル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチル０．４９ｇを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤井 隆雄 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝 人株式会社東京研究センター内 (56)参考文献 特開 平４−117371（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−40276（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 277/56 C07D 277/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 〔式中、ＸとＹとは互いに同一または異なってもよく、
水素原子；炭素数１〜４のアルキル基；カルボキシル
基；炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基；カルバモ
イル基または炭素数１〜４のアルキル（モノもしくはジ
置換）アミノカルボニル基を表わす〕で表わされる２−
（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体を、有機
酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ
て、下記式（II) 【化２】 〔式中、ＸとＹは前記式（Ｉ）の定義と同じ〕で表わさ
れる２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）チ
アゾール誘導体を得、次いで得られた２−（３−ホルミ
ル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体をヒド
ロキシルアミンと反応せしめることにより、下記式（II
I) 【化３】 〔式中、ＸとＹは前記式（Ｉ）の定義と同じ〕で表わさ
れる２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）チア
ゾール誘導体を得、さらに得られた２−（３−シアノ−
４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体を下記式
（IV） Ｒ−Ｚ ・・・・（IV) 〔式中、Ｒは無置換もしくは置換された、炭素数１〜１
０のアルキル基もしくはアラルキル基を表わし、Ｚはハ
ロゲン原子または無置換もしくは置換された、炭素数１
〜９のアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールス
ルホニルオキシ基を表わす〕で表わされるアルキル化剤
と反応せしめることによる下記式（Ｖ） 【化４】 〔式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記式（Ｉ）、（IV) の定義
と同じ〕で表わされる２−（４−アルコキシ−３−シア
ノフェニル）チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項２】 Ｘがカルボキシル基または炭素数１〜６
の低級アルコキシカルボニル基であり、Ｙが炭素数１〜
４のアルキル基であり、Ｒが無置換または置換された炭
素数１〜６のアルキル基である請求項１記載の２−（４
−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体
の製造法。 - 【請求項３】 前記式（Ｉ）で表わされる２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）チアゾール誘導体を、有機酸の存在
下、ヘキサメチレンテトラミンと反応せしめて前記式
（II) で表わされる２−（３−ホルミル−４−ヒドロキ
シフェニル）チアゾール誘導体を得、次いで得られた２
−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾー
ル誘導体を前記式（IV) で表わされるアルキル化剤を反
応せしめて、下記式（VI) 【化５】 〔式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記式（Ｉ）、（IV) の定義
と同じ〕で表わされる２−（４−アルコキシ−３−ホル
ミルフェニル）チアゾール誘導体を得、さらに得られた
２−（４−アルコキシ−３−ホルミルフェニル）チアゾ
ール誘導体をヒドロキシルアミンと反応せしめることに
よる、前記式（Ｖ）で表わされる２−（４−アルコキシ
−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項４】 Ｘがカルボキシル基または炭素数１〜６
の低級アルコキシカルボニル基であり、Ｙが炭素数１〜
４のアルキル基であり、Ｒが無置換または置換された炭
素数１〜６のアルキル基である請求項３記載の２−（４
−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体
の製造法。 - 【請求項５】 前記式（Ｉ）で表わされる２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）チアゾール誘導体を、有機酸の存在
下、ヘキサメチレンテトラミンと反応せしめることによ
る前記式（II) で表わされる２−（３−ホルミル−４−
ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項６】 Ｘがカルボキシル基または炭素数１〜６
の低級アルコキシカルボニル基であり、Ｙが炭素数１〜
４のアルキル基である請求項５記載の２−（３−ホルミ
ル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体の製造
法。 - 【請求項７】 前記式（II) で表わされる２−（３−ホ
ルミル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体を
ヒドロキシルアミンと反応せしめることによる前記式
（III)で表わされる２−（３−シアノ−４−ヒドロキシ
フェニル）チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項８】 前記式（III)で表わされる２−（３−シ
アノ−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体を前
記式（IV）で表わされるアルキル化剤と反応せしめるこ
とによる前記式（Ｖ）で表わされる２−（４−アルコキ
シ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項９】 前記式（II) で表わされる２−（３−ホ
ルミル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体を
前記式（IV) で表わされるアルキル化剤と反応せしめる
ことによる前記式（VI) で表わされる２−（４−アルコ
キシ−３−ホルミルフェニル）チアゾール誘導体の製造
法。 - 【請求項１０】 前記式（VI) で表わされる２−（４−
アルコキシ−３−ホルミルフェニル）チアゾール誘導体
をヒドロキシルアミンと反応せしめることによる、前記
式（Ｖ）で表わされる２−（４−アルコキシ−３−シア
ノフェニル）チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項１１】 前記式（II) で表わされる２−（３−
ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導
体。 - 【請求項１２】 前記式（III)で表わされる２−（３−
シアノ−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14439393A JP2834971B2 (ja) | 1993-05-25 | 1993-05-25 | ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法およびその新規製造中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14439393A JP2834971B2 (ja) | 1993-05-25 | 1993-05-25 | ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法およびその新規製造中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06329647A JPH06329647A (ja) | 1994-11-29 |
| JP2834971B2 true JP2834971B2 (ja) | 1998-12-14 |
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| JP14439393A Expired - Lifetime JP2834971B2 (ja) | 1993-05-25 | 1993-05-25 | ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法およびその新規製造中間体 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2012066561A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-24 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of 2-arylthiazole derivatives |
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-
1993
- 1993-05-25 JP JP14439393A patent/JP2834971B2/ja not_active Expired - Lifetime
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