JPH1045733A - ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法 - Google Patents
２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法Info
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- JPH1045733A JPH1045733A JP20351396A JP20351396A JPH1045733A JP H1045733 A JPH1045733 A JP H1045733A JP 20351396 A JP20351396 A JP 20351396A JP 20351396 A JP20351396 A JP 20351396A JP H1045733 A JPH1045733 A JP H1045733A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 フェノール誘導体から収率良く簡便にアルデ
ヒド誘導体を得、さらにこれを用いて２-（４-アルコキ
シ-３-シアノフェニル）チアゾール誘導体を得る製造法
を提供する。 【解決手段】 下記式(I) [式中、R1及びR2は同一あるいは異なって水素原子又は
炭素数１〜５の低級アルキル基を表す。]で表されるフ
ェノール誘導体を、ヘキサメチレンテトラミンとポリリ
ン酸の存在下に反応させることを特徴とする、下記式
（II） [ここで、R1及びR2は式（I）の定義に同じ。]で表わさ
れる芳香族アルデヒド誘導体の製造法、及びこの芳香族
アルデヒド誘導体を用いる２−（４−アルコキシ−３−
シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法。
ヒド誘導体を得、さらにこれを用いて２-（４-アルコキ
シ-３-シアノフェニル）チアゾール誘導体を得る製造法
を提供する。 【解決手段】 下記式(I) [式中、R1及びR2は同一あるいは異なって水素原子又は
炭素数１〜５の低級アルキル基を表す。]で表されるフ
ェノール誘導体を、ヘキサメチレンテトラミンとポリリ
ン酸の存在下に反応させることを特徴とする、下記式
（II） [ここで、R1及びR2は式（I）の定義に同じ。]で表わさ
れる芳香族アルデヒド誘導体の製造法、及びこの芳香族
アルデヒド誘導体を用いる２−（４−アルコキシ−３−
シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、芳香族アルデヒド
誘導体の製造法、及び２-（４-アルコキシ-３-シアノフ
ェニル）チアゾール誘導体の製造法に関する。さらに詳
しくは、本発明は優れたキサンチンオキシダーゼ（以下
ＸＯＤという）阻害活性を有する医薬品の製造において
重要な中間体である芳香族アルデヒド誘導体の新たな製
造法を提供し、さらにそれを用いたＸＯＤ阻害活性を有
する２-（４-アルコキシ-３-シアノフェニル）チアゾー
ル誘導体の製造法に関する。
誘導体の製造法、及び２-（４-アルコキシ-３-シアノフ
ェニル）チアゾール誘導体の製造法に関する。さらに詳
しくは、本発明は優れたキサンチンオキシダーゼ（以下
ＸＯＤという）阻害活性を有する医薬品の製造において
重要な中間体である芳香族アルデヒド誘導体の新たな製
造法を提供し、さらにそれを用いたＸＯＤ阻害活性を有
する２-（４-アルコキシ-３-シアノフェニル）チアゾー
ル誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、フェノール類等をホルミル化して
芳香族アルデヒド類を製造する方法としては以下のよう
な製造方法が知られている。 （１）ガッターマン法；塩化アルミニウムや塩化亜鉛を
触媒として用い、フェノール類にシアン化水素を反応さ
せるか、あるいはシアン化亜鉛と塩化水素を反応させる
方法（Org. Reactions, ９巻, ３７頁, 1957年）。 （２）ガッターマン−コッホ法；塩化アルミニウムと塩
化銅の存在下、一酸化炭素を作用させる方法（J. Amer.
Chem. Soc., 91巻, 4606頁, 1969年）。 （３）フッ化ホルミルと三フッ化ホウ素を用いる方法
（ J. Amer. Chem. Soc.,82巻, 2380頁, 1960年）。 （４）ジクロロメチルアルキルエーテルあるいはオルト
ギ酸エステルを用いる方法；ジクロロメチルアルキルエ
ーテルあるいはオルトギ酸エステルを四塩化チタンや塩
化アルミニウムの存在下に反応させ、次いで加水分解す
る方法（Chem. Ber., 93巻, 88頁, 1960年）。 （５）ビルスマイヤー反応；オキシ塩化リンや塩化チオ
ニルとＮ−置換ホルムアミド類とから得られる化合物を
反応させる方法（Org. Synth., 3巻, 98頁, 1955年）。 （６）ライマーチーマン法；アルカリの存在下、クロロ
ホルム、ブロモホルム、トリクロロ酢酸等を反応させる
方法（Ber., 9巻, 423頁, 1876年）。 （７）パラホルムアルデヒドをグリニャール試薬とヘキ
サメチルリン酸トリアミド又はアミン類の存在下に反応
させる方法 （J. Chem. Soc. Perkin I, 318頁,1978
年、特願平４−２１１５０４、等）。 （８）ダフ法；ホウ酸グリセリンエステルあるいは酢
酸、トリフルオロ酢酸の存在下、ヘキサメチレンテトラ
ミンを反応させてアルデヒド類を製造する方法（J.Che
m. Soc., 276頁, 1945年）。
芳香族アルデヒド類を製造する方法としては以下のよう
な製造方法が知られている。 （１）ガッターマン法；塩化アルミニウムや塩化亜鉛を
触媒として用い、フェノール類にシアン化水素を反応さ
せるか、あるいはシアン化亜鉛と塩化水素を反応させる
方法（Org. Reactions, ９巻, ３７頁, 1957年）。 （２）ガッターマン−コッホ法；塩化アルミニウムと塩
化銅の存在下、一酸化炭素を作用させる方法（J. Amer.
Chem. Soc., 91巻, 4606頁, 1969年）。 （３）フッ化ホルミルと三フッ化ホウ素を用いる方法
（ J. Amer. Chem. Soc.,82巻, 2380頁, 1960年）。 （４）ジクロロメチルアルキルエーテルあるいはオルト
ギ酸エステルを用いる方法；ジクロロメチルアルキルエ
ーテルあるいはオルトギ酸エステルを四塩化チタンや塩
化アルミニウムの存在下に反応させ、次いで加水分解す
る方法（Chem. Ber., 93巻, 88頁, 1960年）。 （５）ビルスマイヤー反応；オキシ塩化リンや塩化チオ
ニルとＮ−置換ホルムアミド類とから得られる化合物を
反応させる方法（Org. Synth., 3巻, 98頁, 1955年）。 （６）ライマーチーマン法；アルカリの存在下、クロロ
ホルム、ブロモホルム、トリクロロ酢酸等を反応させる
方法（Ber., 9巻, 423頁, 1876年）。 （７）パラホルムアルデヒドをグリニャール試薬とヘキ
サメチルリン酸トリアミド又はアミン類の存在下に反応
させる方法 （J. Chem. Soc. Perkin I, 318頁,1978
年、特願平４−２１１５０４、等）。 （８）ダフ法；ホウ酸グリセリンエステルあるいは酢
酸、トリフルオロ酢酸の存在下、ヘキサメチレンテトラ
ミンを反応させてアルデヒド類を製造する方法（J.Che
m. Soc., 276頁, 1945年）。
【０００３】しかしながら、これらの方法の内、（１）
から（６）の方法は、原料に毒性があったり、原料が高
価であるか、あるいは腐蝕性が強い等の問題があり、必
ずしも工業的に有利な方法とは言いがたい。一方、これ
らの方法を後記式（I）で表されるフェノール誘導体に
対して用いてホルミル化反応を行い、後記式（II）で表
される芳香族アルデヒド誘導体を得ようとした場合、
（７）の方法を改良した方法（特願平８−１２９３号明
細書）と、（８）の方法の中でトリフルオロ酢酸を使用
する方法（特開平６−３２９６４７号公報）においての
み満足できる収率であった。しかもこの特開平６−３２
９６４７号公報には、有機酸としての有機カルボン酸な
かでもトリフルオロ酢酸の例示があるのみで、ポリリン
酸を用いることについては、何の記載も示唆もなされて
いない。さらに、他の方法では目的の後記式（II）で表
される芳香族アルデヒド誘導体は全く得られないか、あ
るいは極めて低収率でしか得られなかった。しかし、上
記の２つの方法においても、それぞれ、グリニャール試
薬を使用するため酸素や水の混入を防ぐ必要があり、か
つ、操作が複雑であること、あるいは、高価なトリフル
オロ酢酸を大量に使用すること、等の問題が残ってい
る。一方、（８）のダフ法の変法として、ポリリン酸の
存在下、ヘキサメチレンテトラミンを反応させる方法
（Chem. Pharm. Bull. 31巻, 1751頁, 1983年）が見出
されている。しかし、この文献には後記式（I）のカル
ボキシ基あるいはアルコキシカルボニル基をチアゾール
環上に有するヘテロ環が置換したフェニル基というよう
な複雑な構造を持つフェノール誘導体の記載は全くな
い。
から（６）の方法は、原料に毒性があったり、原料が高
価であるか、あるいは腐蝕性が強い等の問題があり、必
ずしも工業的に有利な方法とは言いがたい。一方、これ
らの方法を後記式（I）で表されるフェノール誘導体に
対して用いてホルミル化反応を行い、後記式（II）で表
される芳香族アルデヒド誘導体を得ようとした場合、
（７）の方法を改良した方法（特願平８−１２９３号明
細書）と、（８）の方法の中でトリフルオロ酢酸を使用
する方法（特開平６−３２９６４７号公報）においての
み満足できる収率であった。しかもこの特開平６−３２
９６４７号公報には、有機酸としての有機カルボン酸な
かでもトリフルオロ酢酸の例示があるのみで、ポリリン
酸を用いることについては、何の記載も示唆もなされて
いない。さらに、他の方法では目的の後記式（II）で表
される芳香族アルデヒド誘導体は全く得られないか、あ
るいは極めて低収率でしか得られなかった。しかし、上
記の２つの方法においても、それぞれ、グリニャール試
薬を使用するため酸素や水の混入を防ぐ必要があり、か
つ、操作が複雑であること、あるいは、高価なトリフル
オロ酢酸を大量に使用すること、等の問題が残ってい
る。一方、（８）のダフ法の変法として、ポリリン酸の
存在下、ヘキサメチレンテトラミンを反応させる方法
（Chem. Pharm. Bull. 31巻, 1751頁, 1983年）が見出
されている。しかし、この文献には後記式（I）のカル
ボキシ基あるいはアルコキシカルボニル基をチアゾール
環上に有するヘテロ環が置換したフェニル基というよう
な複雑な構造を持つフェノール誘導体の記載は全くな
い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明者ら
は、後記式（II）で表される芳香族アルデヒド誘導体を
さらに効率良く、かつ収率良く得ることを目的としてそ
の製造方法を検討した結果、後記式（I）のように分子
内にチアゾール環とカルボキシ基あるいはアルコキシカ
ルボニル基を有するような複雑な構造を持つフェノール
誘導体でも、従来の製造方法に比較して後記式（II）で
表される芳香族アルデヒド誘導体を収率良く、簡便かつ
安価に製造する方法を見いだし、さらにこの芳香族アル
デヒド誘導体を用いてＸＯＤ阻害活性を有する後記式
（V）で表される２-（４-アルコキシ-３-シアノフェニ
ル）チアゾール誘導体が、簡便かつ安価に製造できるこ
とを見いだし、本発明に到達した。
は、後記式（II）で表される芳香族アルデヒド誘導体を
さらに効率良く、かつ収率良く得ることを目的としてそ
の製造方法を検討した結果、後記式（I）のように分子
内にチアゾール環とカルボキシ基あるいはアルコキシカ
ルボニル基を有するような複雑な構造を持つフェノール
誘導体でも、従来の製造方法に比較して後記式（II）で
表される芳香族アルデヒド誘導体を収率良く、簡便かつ
安価に製造する方法を見いだし、さらにこの芳香族アル
デヒド誘導体を用いてＸＯＤ阻害活性を有する後記式
（V）で表される２-（４-アルコキシ-３-シアノフェニ
ル）チアゾール誘導体が、簡便かつ安価に製造できるこ
とを見いだし、本発明に到達した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記式(I)
記式(I)
【０００６】
【化７】
【０００７】[式中、R1及びR2は同一あるいは異なって
水素原子又は炭素数１〜５の低級アルキル基を表す。]
で表されるフェノール誘導体を、ヘキサメチレンテトラ
ミンとポリリン酸の存在下に反応させることを特徴とす
る、下記式（II）
水素原子又は炭素数１〜５の低級アルキル基を表す。]
で表されるフェノール誘導体を、ヘキサメチレンテトラ
ミンとポリリン酸の存在下に反応させることを特徴とす
る、下記式（II）
【０００８】
【化８】
【０００９】[ここで、R1及びR2は式（I）の定義に同
じ]で表される芳香族アルデヒド誘導体の製造法であ
る。さらに本発明は、このようにして得られた前記式
（II）で表される芳香族アルデヒド誘導体と、下記式
（III）
じ]で表される芳香族アルデヒド誘導体の製造法であ
る。さらに本発明は、このようにして得られた前記式
（II）で表される芳香族アルデヒド誘導体と、下記式
（III）
【００１０】
【化９】
【００１１】［ここで、R3は炭素数１〜１０のアルキル
基又は炭素数６〜１０のアラルキル基を表し、Ｘはハロ
ゲン原子、無置換若しくは置換された炭素数１〜９のア
ルキルスルホニルオキシ基、又は無置換若しくは置換さ
れたフェニルスルホニルオキシ基を表す。］で表される
アルキル化剤とを、塩基の存在下で反応させて、下記式
（IV）
基又は炭素数６〜１０のアラルキル基を表し、Ｘはハロ
ゲン原子、無置換若しくは置換された炭素数１〜９のア
ルキルスルホニルオキシ基、又は無置換若しくは置換さ
れたフェニルスルホニルオキシ基を表す。］で表される
アルキル化剤とを、塩基の存在下で反応させて、下記式
（IV）
【００１２】
【化１０】
【００１３】［ここで、R1、R2及びR3は前記式(I)、（I
II）の定義に同じ。］で表される芳香族エーテル誘導体
を得、この芳香族エーテル誘導体をヒドロキシルアミン
と反応させ、必要に応じてエステル基の加水分解反応を
行うことによる、下記式（V）
II）の定義に同じ。］で表される芳香族エーテル誘導体
を得、この芳香族エーテル誘導体をヒドロキシルアミン
と反応させ、必要に応じてエステル基の加水分解反応を
行うことによる、下記式（V）
【００１４】
【化１１】
【００１５】［ここで、R1、R2及びR3は前記式(I)、（I
II）の定義に同じ。］で表される２-（４-アルコキシ-
３-シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法であ
る。
II）の定義に同じ。］で表される２-（４-アルコキシ-
３-シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法であ
る。
【００１６】さらに本発明は、このようにして得られた
前記式（II）で表される芳香族アルデヒド誘導体を、ヒ
ドロキシルアミンと反応させて、下記式（VI）
前記式（II）で表される芳香族アルデヒド誘導体を、ヒ
ドロキシルアミンと反応させて、下記式（VI）
【００１７】
【化１２】
【００１８】［ここで、R1およびR2は前記式（I）の定
義に同じ。］で表される芳香族シアノ誘導体を得、この
芳香族シアノ誘導体と、前記式（III）で表されるアル
キル化剤とを、塩基の存在下で反応させ、必要に応じて
エステル基の加水分解反応を行うことによる、前記式
（V）で表される２-（４-アルコキシ-３-シアノフェニ
ル）チアゾール誘導体の製造法である。
義に同じ。］で表される芳香族シアノ誘導体を得、この
芳香族シアノ誘導体と、前記式（III）で表されるアル
キル化剤とを、塩基の存在下で反応させ、必要に応じて
エステル基の加水分解反応を行うことによる、前記式
（V）で表される２-（４-アルコキシ-３-シアノフェニ
ル）チアゾール誘導体の製造法である。
【００１９】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明の上記式（I）、（II）、（IV）、（V）お
よび（VI）において、R1及びR2は同一あるいは異なって
水素原子又は炭素数１〜５の低級アルキル基である。こ
こで炭素数１〜５の低級アルキル基は直鎖状であっても
分岐鎖状であってもよく、例えばメチル基、エチル基、
n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチ
ル基、iso-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基等
を挙げることができる。
する。本発明の上記式（I）、（II）、（IV）、（V）お
よび（VI）において、R1及びR2は同一あるいは異なって
水素原子又は炭素数１〜５の低級アルキル基である。こ
こで炭素数１〜５の低級アルキル基は直鎖状であっても
分岐鎖状であってもよく、例えばメチル基、エチル基、
n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチ
ル基、iso-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基等
を挙げることができる。
【００２０】上記式（III）、（IV）、（V）および（V
I）において、R3は炭素数１〜１０のアルキル基又は炭
素数６〜１０のアラルキル基を表す。ここで炭素数１〜
１０のアルキル基は直鎖状、分岐鎖状又は環状であって
もよく、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、is
o-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、iso-ブチル
基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、iso-ペンチル基、n
eo-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、シクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシ
ルメチル基、シクロヘキシルプロピル基等を挙げること
ができる。また、炭素数６〜１０のアラルキル基として
は、炭素数１〜４の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル
基又はアルケニル基とフェニル基とからなるアラルキル
基や、炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキ
ル基又はアルケニル基と硫黄原子、窒素原子、及び酸素
原子から選ばれる１つのヘテロ原子と炭素数４〜５の炭
素原子とからなるヘテロ環とからなるヘテロアリールア
ルキル基を挙げることができる。具体的には、例えばベ
ンジル基、1-フェニルエチル基、1-メチル-1-フェニル
エチル基、2-フェニルエチル基、3-フェニルプロピル
基、シンナミル基、2-ピロリルメチル基、フルフリル
基、チエニル基等を挙げることができる。
I）において、R3は炭素数１〜１０のアルキル基又は炭
素数６〜１０のアラルキル基を表す。ここで炭素数１〜
１０のアルキル基は直鎖状、分岐鎖状又は環状であって
もよく、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、is
o-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、iso-ブチル
基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、iso-ペンチル基、n
eo-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、シクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシ
ルメチル基、シクロヘキシルプロピル基等を挙げること
ができる。また、炭素数６〜１０のアラルキル基として
は、炭素数１〜４の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル
基又はアルケニル基とフェニル基とからなるアラルキル
基や、炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキ
ル基又はアルケニル基と硫黄原子、窒素原子、及び酸素
原子から選ばれる１つのヘテロ原子と炭素数４〜５の炭
素原子とからなるヘテロ環とからなるヘテロアリールア
ルキル基を挙げることができる。具体的には、例えばベ
ンジル基、1-フェニルエチル基、1-メチル-1-フェニル
エチル基、2-フェニルエチル基、3-フェニルプロピル
基、シンナミル基、2-ピロリルメチル基、フルフリル
基、チエニル基等を挙げることができる。
【００２１】これらの置換基は本発明の製造方法には大
きくは影響されないが、あえていえば上記式（I）およ
び（III）のR1はメチル基又はエチル基であるものが好
ましく、R2はメチル基であることが好ましい。R3は炭素
数２〜６の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状アルキル基で
あることが好ましく、なかでもiso-ブチル基が好まし
い。上記式（III）において、Ｘはハロゲン原子、無置
換若しくは置換された炭素数１〜９のアルキルスルホニ
ルオキシ基、又は無置換若しくは置換されたフェニルス
ルホニルオキシ基を表す。ハロゲン原子としては、塩素
原子、臭素原子及びヨウ素原子を挙げることができる。
無置換若しくは置換されたアルキルスルホニルオキシ基
又はフェニルスルホニルオキシ基としては、ハロゲン原
子又は炭素数１〜３のアルキル基の１乃至３個で置換さ
れていてもよいアルキルスルホニルオキシ基又はフェニ
ルスルホニルオキシ基を挙げることができ、具体的に
は、例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ
基、p-トルエンスルホニルオキシ基、2,4,6-トリメチル
ベンゼンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
Ｘとしては、これらのなかでも塩素原子、臭素原子、又
はヨウ素原子等のハロゲン原子を好ましいものとして挙
げることができる。
きくは影響されないが、あえていえば上記式（I）およ
び（III）のR1はメチル基又はエチル基であるものが好
ましく、R2はメチル基であることが好ましい。R3は炭素
数２〜６の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状アルキル基で
あることが好ましく、なかでもiso-ブチル基が好まし
い。上記式（III）において、Ｘはハロゲン原子、無置
換若しくは置換された炭素数１〜９のアルキルスルホニ
ルオキシ基、又は無置換若しくは置換されたフェニルス
ルホニルオキシ基を表す。ハロゲン原子としては、塩素
原子、臭素原子及びヨウ素原子を挙げることができる。
無置換若しくは置換されたアルキルスルホニルオキシ基
又はフェニルスルホニルオキシ基としては、ハロゲン原
子又は炭素数１〜３のアルキル基の１乃至３個で置換さ
れていてもよいアルキルスルホニルオキシ基又はフェニ
ルスルホニルオキシ基を挙げることができ、具体的に
は、例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ
基、p-トルエンスルホニルオキシ基、2,4,6-トリメチル
ベンゼンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
Ｘとしては、これらのなかでも塩素原子、臭素原子、又
はヨウ素原子等のハロゲン原子を好ましいものとして挙
げることができる。
【００２２】前記式（I）で表されるフェノール誘導体
は、いかなる方法により製造されてもよく、例えば特開
平６−３２９６４７号公報の第８欄に記載されている方
法を参照することができる。
は、いかなる方法により製造されてもよく、例えば特開
平６−３２９６４７号公報の第８欄に記載されている方
法を参照することができる。
【００２３】本発明において、前記式（I）で表される
フェノール誘導体より前記式（II）で表される芳香族ア
ルデヒド誘導体を製造する際に用いられるポリリン酸
は、通常市販されているものを使用してもよく、また自
ら調製しても良い。ポリリン酸の調整法としては、例え
ばリン酸と５酸化リンを適量混合する方法が知られてい
るが、いかなる方法で調整してもかまわない。ポリリン
酸の含量の表記法はいくつかあり、例えばポリリン酸を
全て分解してリン酸とした場合のリン酸の含量として表
す表記法（この場合、含量100%とは100%のリン酸を表
し、通常100%より高い値となる）、５酸化リンとしての
含量で表す表記法、等が知られているが、本発明におい
ては、前者のリン酸としての含量で表記するものとす
る。ポリリン酸の含量は、反応に支障を来さなければい
かなるものでも良いが、通常100%以上120%程度までのも
のが使われ、さらに好ましくは101%から110%である。11
5%以上のものを使用する場合は、ポリリン酸の粘性が高
いために何らかの補助溶媒が必要となることがある。ポ
リリン酸の使用量は、原料の前記式（I）で表されるフ
ェノール誘導体の溶解性、ヘキサメチレンテトラミンの
使用量や補助溶媒の有無にもよるが、通常、前記式
（I）で表されるフェノール誘導体に対して重量比で２
倍から２０倍用いられる。さらに好ましくは４倍から１
５倍である。
フェノール誘導体より前記式（II）で表される芳香族ア
ルデヒド誘導体を製造する際に用いられるポリリン酸
は、通常市販されているものを使用してもよく、また自
ら調製しても良い。ポリリン酸の調整法としては、例え
ばリン酸と５酸化リンを適量混合する方法が知られてい
るが、いかなる方法で調整してもかまわない。ポリリン
酸の含量の表記法はいくつかあり、例えばポリリン酸を
全て分解してリン酸とした場合のリン酸の含量として表
す表記法（この場合、含量100%とは100%のリン酸を表
し、通常100%より高い値となる）、５酸化リンとしての
含量で表す表記法、等が知られているが、本発明におい
ては、前者のリン酸としての含量で表記するものとす
る。ポリリン酸の含量は、反応に支障を来さなければい
かなるものでも良いが、通常100%以上120%程度までのも
のが使われ、さらに好ましくは101%から110%である。11
5%以上のものを使用する場合は、ポリリン酸の粘性が高
いために何らかの補助溶媒が必要となることがある。ポ
リリン酸の使用量は、原料の前記式（I）で表されるフ
ェノール誘導体の溶解性、ヘキサメチレンテトラミンの
使用量や補助溶媒の有無にもよるが、通常、前記式
（I）で表されるフェノール誘導体に対して重量比で２
倍から２０倍用いられる。さらに好ましくは４倍から１
５倍である。
【００２４】該反応に用いられるヘキサメチレンテトラ
ミンは、通常原料の前記式（I）で表されるフェノール
誘導体に対して０.５〜６当量用いられる。該反応の際
に、反応を促進あるいは円滑に進めるために溶媒や添加
剤を用いることができる。かかる溶媒又は添加剤として
は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、エチレングリコール、プロピレングリコール等のア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、トルエン、ジメトキシエタン等の溶媒；酢酸、トリ
フルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸性物質、を挙
げることができる。しかしながら、これらの溶媒又は添
加剤は、本発明方法を限定するものではない。該反応の
際の反応温度及び時間は、用いる前記式（I）で表され
るフェノール誘導体あるいは反応の形態により異なる。
また、反応温度が高ければ、反応時間が短くなるが、反
応温度は１５℃〜１５０℃程度である。該反応は好まし
くは加熱反応に付すことによって行われ、この場合の反
応温度としては、好ましくは６０℃〜１２０℃である。
また、反応時間は１５分〜３０時間程度である。
ミンは、通常原料の前記式（I）で表されるフェノール
誘導体に対して０.５〜６当量用いられる。該反応の際
に、反応を促進あるいは円滑に進めるために溶媒や添加
剤を用いることができる。かかる溶媒又は添加剤として
は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、エチレングリコール、プロピレングリコール等のア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、トルエン、ジメトキシエタン等の溶媒；酢酸、トリ
フルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸性物質、を挙
げることができる。しかしながら、これらの溶媒又は添
加剤は、本発明方法を限定するものではない。該反応の
際の反応温度及び時間は、用いる前記式（I）で表され
るフェノール誘導体あるいは反応の形態により異なる。
また、反応温度が高ければ、反応時間が短くなるが、反
応温度は１５℃〜１５０℃程度である。該反応は好まし
くは加熱反応に付すことによって行われ、この場合の反
応温度としては、好ましくは６０℃〜１２０℃である。
また、反応時間は１５分〜３０時間程度である。
【００２５】該反応の方法は極めて容易であることが本
発明の特徴のひとつである。すなわち、原料をポリリン
酸に加え、該反応温度に調整し、攪拌して原料が溶解し
たところでヘキサメチレンテトラミンを添加することに
より反応が進行する。また、原料をポリリン酸に加え、
原料が溶解する前にヘキサメチレンテトラミンを加え、
その後に加熱しても特に問題はない。また、ヘキサメチ
レンテトラミン添加時に発熱があるので、大量に製造す
る際はヘキサメチレンテトラミンを分割して添加しても
良い。該反応で得られる前記式（II）で表される芳香族
アルデヒド誘導体は、反応終了後にポリリン酸を分解す
るために、反応温度が高い場合はその温度のまま水を加
え、しかる後に冷却した方が好ましい結果が得られる。
該反応で得られた前記式（II）で表される芳香族アルデ
ヒド誘導体は、純度が高いためそのまま次の反応に付す
ことも可能であるが、所望により通常の精製操作により
精製してもよい。精製方法としては、再結晶法、シリカ
ゲルカラムクロマト法、等が考えられる。
発明の特徴のひとつである。すなわち、原料をポリリン
酸に加え、該反応温度に調整し、攪拌して原料が溶解し
たところでヘキサメチレンテトラミンを添加することに
より反応が進行する。また、原料をポリリン酸に加え、
原料が溶解する前にヘキサメチレンテトラミンを加え、
その後に加熱しても特に問題はない。また、ヘキサメチ
レンテトラミン添加時に発熱があるので、大量に製造す
る際はヘキサメチレンテトラミンを分割して添加しても
良い。該反応で得られる前記式（II）で表される芳香族
アルデヒド誘導体は、反応終了後にポリリン酸を分解す
るために、反応温度が高い場合はその温度のまま水を加
え、しかる後に冷却した方が好ましい結果が得られる。
該反応で得られた前記式（II）で表される芳香族アルデ
ヒド誘導体は、純度が高いためそのまま次の反応に付す
ことも可能であるが、所望により通常の精製操作により
精製してもよい。精製方法としては、再結晶法、シリカ
ゲルカラムクロマト法、等が考えられる。
【００２６】以上のようにして得られた前記式（II）で
表される芳香族アルデヒド誘導体は、いかなる化合物の
製造に使用してもかまわないが、特に下記反応式に表し
た方法で、前記式（IV）で表される芳香族エーテル誘導
体、又は、前記式（VI）で表される芳香族シアノ誘導体
を経由して、前記式（V）で表される２−（４−アルコ
キシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体へ導くこ
とができる。
表される芳香族アルデヒド誘導体は、いかなる化合物の
製造に使用してもかまわないが、特に下記反応式に表し
た方法で、前記式（IV）で表される芳香族エーテル誘導
体、又は、前記式（VI）で表される芳香族シアノ誘導体
を経由して、前記式（V）で表される２−（４−アルコ
キシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体へ導くこ
とができる。
【００２７】
【化１３】
【００２８】［式中、R1、R2、及びR3は前記式(I)、（I
II）の定義に同じ。］ ここで、上記式（II）から上記式（IV）の反応と、上記
式（VI）から上記式（V）への反応は、フェノール性水
酸基のアルキル化反応であり、基本的に同様な条件で反
応させることができる。また、上記式（IV）から上記式
（V）への反応と上記式（II）から上記式（VI）への反
応は、ホルミル基からシアノ基への変換反応であり、こ
れも基本的に同様な条件で反応させることができる。こ
れらの反応条件については、例えば特開平６−３２９６
４７号公報の第９欄〜第１１欄にかけての記載を参照す
ることができるが、具体的には、上記反応式（II）→
（IV）および上記反応式（VI）→（V）のアルキル化反
応は、上記式（II）で表される芳香族アルデヒド誘導体
又は上記式（VI）で表される芳香族シアノ誘導体と、前
記式（III）で表されるアルキル化剤とを反応せしめる
ことにより行われる。前記式（III）で表されるアルキ
ル化剤は、通常１．０〜１０当量程度用いられる。ま
た、該反応には、通常、塩基の存在下で実施することが
好ましい。用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキ
シド、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、これ
らは通常１．０〜１５当量用いられる。その他、添加剤
として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、４-ジメ
チルアミノピリジン等を０．０５〜１．０当量加えるこ
ともできる。これらの反応に用いられる溶媒としては、
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラ
ストリアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケ
トン、メチルイソブチルケトン、メチルｎ-ブチルケト
ン、メチルｔｅｒｔ-ブチルケトン、メチルイソアミル
ケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、これらの溶媒
を混合して用いることもできる。
II）の定義に同じ。］ ここで、上記式（II）から上記式（IV）の反応と、上記
式（VI）から上記式（V）への反応は、フェノール性水
酸基のアルキル化反応であり、基本的に同様な条件で反
応させることができる。また、上記式（IV）から上記式
（V）への反応と上記式（II）から上記式（VI）への反
応は、ホルミル基からシアノ基への変換反応であり、こ
れも基本的に同様な条件で反応させることができる。こ
れらの反応条件については、例えば特開平６−３２９６
４７号公報の第９欄〜第１１欄にかけての記載を参照す
ることができるが、具体的には、上記反応式（II）→
（IV）および上記反応式（VI）→（V）のアルキル化反
応は、上記式（II）で表される芳香族アルデヒド誘導体
又は上記式（VI）で表される芳香族シアノ誘導体と、前
記式（III）で表されるアルキル化剤とを反応せしめる
ことにより行われる。前記式（III）で表されるアルキ
ル化剤は、通常１．０〜１０当量程度用いられる。ま
た、該反応には、通常、塩基の存在下で実施することが
好ましい。用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキ
シド、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、これ
らは通常１．０〜１５当量用いられる。その他、添加剤
として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、４-ジメ
チルアミノピリジン等を０．０５〜１．０当量加えるこ
ともできる。これらの反応に用いられる溶媒としては、
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラ
ストリアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケ
トン、メチルイソブチルケトン、メチルｎ-ブチルケト
ン、メチルｔｅｒｔ-ブチルケトン、メチルイソアミル
ケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、これらの溶媒
を混合して用いることもできる。
【００２９】これらの反応の温度と時間は反応条件によ
り異なるが、反応温度は室温から溶媒の還流温度であ
り、時間は１〜２４時間程度である。また、これらの反
応の生成物、すなわち前記式（IV)又は前記式（V）で表
される化合物は、通常の方法で精製することができる。
すなわち、抽出、クロマト分離、活性炭やフロリジル等
による処理、再結晶等の手段を適当に組み合わせること
によって精製することができる。また、これらの反応で
得られた粗生成物を精製することなく次の反応に供する
ことも可能である。
り異なるが、反応温度は室温から溶媒の還流温度であ
り、時間は１〜２４時間程度である。また、これらの反
応の生成物、すなわち前記式（IV)又は前記式（V）で表
される化合物は、通常の方法で精製することができる。
すなわち、抽出、クロマト分離、活性炭やフロリジル等
による処理、再結晶等の手段を適当に組み合わせること
によって精製することができる。また、これらの反応で
得られた粗生成物を精製することなく次の反応に供する
ことも可能である。
【００３０】ホルミル基からシアノ基への変換反応、す
なわち前記反応式（IV）→（V）および前記反応式（I
I）→（VI）の反応は、前記式（IV）で表される芳香族
エーテル誘導体又は前記式（II）で表される芳香族アル
デヒド誘導体をヒドロキシルアミンと反応せしめること
により行われる。ヒドロキシルアミンとしては、その塩
酸塩等のその他の塩を用いても良いが、その場合には適
当な塩基性物質を加えることが望ましい。これらの反応
に用いるヒドロキシルアミン又はその塩の量は、通常１
当量以上を用い、好ましくは１．０〜２．０当量であ
る。塩基性物質を用いる場合には、ヒドロキシルアミン
の塩に対して１．０〜３．０当量程度用いれば十分であ
る。用いる塩基性物質としては、ギ酸ナトリウム、ギ酸
カリウム、酢酸ナトリウム等のカルボン酸塩；炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸
塩；トリエチルアミン、ピリジン、４-アミノピリジン
等の有機アミン塩が用いられる。これらの反応に用いら
れる溶媒としては、酢酸、ギ酸、トルエン、ベンゼン、
ピリジン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テ
ロラヒドロフラン、ジオキサン、１，２-ジメトキシエ
タン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
メタノール、エタノール、プロパノール、２-プロパノ
ール等の溶媒が挙げられる。これらの反応の温度と時間
は反応条件により異なるが、反応温度は室温から溶媒の
還流温度であり、時間は１〜２４時間程度である。ま
た、これらの反応の生成物、すなわち前記式（V)で表さ
れる２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チア
ゾール誘導体又は前記式（VI）で表される芳香族シアノ
誘導体は、通常の方法で精製することができる。すなわ
ち、抽出、クロマト分離、活性炭やフロリジル等による
処理、再結晶等の手段を適当に組み合わせることによっ
て精製することができる。また、該反応で得られた粗生
成物を精製することなく次の反応に供することも可能で
ある。以上の様にして得られた前記式（V）で表される
２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾー
ル誘導体は、エステル部分を有する場合には所望により
適宜加水分解反応に付す場合もある。
なわち前記反応式（IV）→（V）および前記反応式（I
I）→（VI）の反応は、前記式（IV）で表される芳香族
エーテル誘導体又は前記式（II）で表される芳香族アル
デヒド誘導体をヒドロキシルアミンと反応せしめること
により行われる。ヒドロキシルアミンとしては、その塩
酸塩等のその他の塩を用いても良いが、その場合には適
当な塩基性物質を加えることが望ましい。これらの反応
に用いるヒドロキシルアミン又はその塩の量は、通常１
当量以上を用い、好ましくは１．０〜２．０当量であ
る。塩基性物質を用いる場合には、ヒドロキシルアミン
の塩に対して１．０〜３．０当量程度用いれば十分であ
る。用いる塩基性物質としては、ギ酸ナトリウム、ギ酸
カリウム、酢酸ナトリウム等のカルボン酸塩；炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸
塩；トリエチルアミン、ピリジン、４-アミノピリジン
等の有機アミン塩が用いられる。これらの反応に用いら
れる溶媒としては、酢酸、ギ酸、トルエン、ベンゼン、
ピリジン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テ
ロラヒドロフラン、ジオキサン、１，２-ジメトキシエ
タン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
メタノール、エタノール、プロパノール、２-プロパノ
ール等の溶媒が挙げられる。これらの反応の温度と時間
は反応条件により異なるが、反応温度は室温から溶媒の
還流温度であり、時間は１〜２４時間程度である。ま
た、これらの反応の生成物、すなわち前記式（V)で表さ
れる２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チア
ゾール誘導体又は前記式（VI）で表される芳香族シアノ
誘導体は、通常の方法で精製することができる。すなわ
ち、抽出、クロマト分離、活性炭やフロリジル等による
処理、再結晶等の手段を適当に組み合わせることによっ
て精製することができる。また、該反応で得られた粗生
成物を精製することなく次の反応に供することも可能で
ある。以上の様にして得られた前記式（V）で表される
２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾー
ル誘導体は、エステル部分を有する場合には所望により
適宜加水分解反応に付す場合もある。
【００３１】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、前記式（II）
で表される芳香族アルデヒド誘導体を従来方法に比較し
て、より高い収率で簡便かつ安価に得ることができ、更
に、これを用いて、医薬品として有用な前記式（V）で
表される２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）
チアゾール誘導体（WO92/09279号明細書参照）を収率良
く、効率的に、高純度で得ることができる。
で表される芳香族アルデヒド誘導体を従来方法に比較し
て、より高い収率で簡便かつ安価に得ることができ、更
に、これを用いて、医薬品として有用な前記式（V）で
表される２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）
チアゾール誘導体（WO92/09279号明細書参照）を収率良
く、効率的に、高純度で得ることができる。
【００３２】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳細に記述す
る。
る。
【００３３】［実施例１］
【００３４】
【化１４】
【００３５】［上記反応式中、R1はエチル基、R2はメチ
ル基を表す。］ ポリリン酸（含量：リン酸に換算して105%相当）16.0g
に、２-（４-ヒドロキシフェニル）-４-メチル-５-チア
ゾールカルボン酸エチルエステル 2.63 gを加え、100℃
に加熱攪拌した。結晶が溶けたところで、ヘキサメチレ
ンテトラミン1.40 g(10 mmol)を一度に添加した。その
後55分100℃で攪拌した。これに同温度で水と酢酸を少
量加えた後、室温に放冷した。これに酢酸エチルと食塩
水を加えて抽出した。水層をさらに酢酸エチルで２回抽
出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で３回洗浄した。酢酸
エチル層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。酢酸エチル層を
全量200 mlに希釈し、この内の100μlをサンプリング
し、外部標準液として、p-ヒドロキシアセトフェノンの
1.00mg/ml溶液 5.00 mlを加え、5.5μlをHPLCに注入し
て分析し、原料の２-（４-ヒドロキシフェニル）-４-メ
チル-５-チアゾールカルボン酸エチルエステルの残量と
目的物の２-（３-ホルミル-４-ヒドロキシフェニル）-
４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエステルの
収率を求めた。液体クロマログラフィーによる定量は下
記液体クロマログラフィー測定条件で実施した。この結
果、目的物の収率は63%で、原料の残量は2%であった。 液体クロマログラフィー測定条件； 使用カラム；資生堂製 CAPCELPAKTM SG 5μm, 4.6 mmφ
x 250 mm 溶離液 ；アセトニトリル/水＝60/40, 1.0 ml/min. 検出方法 ；紫外線吸光検出器, 225 nm 測定温度 ；３０℃
ル基を表す。］ ポリリン酸（含量：リン酸に換算して105%相当）16.0g
に、２-（４-ヒドロキシフェニル）-４-メチル-５-チア
ゾールカルボン酸エチルエステル 2.63 gを加え、100℃
に加熱攪拌した。結晶が溶けたところで、ヘキサメチレ
ンテトラミン1.40 g(10 mmol)を一度に添加した。その
後55分100℃で攪拌した。これに同温度で水と酢酸を少
量加えた後、室温に放冷した。これに酢酸エチルと食塩
水を加えて抽出した。水層をさらに酢酸エチルで２回抽
出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で３回洗浄した。酢酸
エチル層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。酢酸エチル層を
全量200 mlに希釈し、この内の100μlをサンプリング
し、外部標準液として、p-ヒドロキシアセトフェノンの
1.00mg/ml溶液 5.00 mlを加え、5.5μlをHPLCに注入し
て分析し、原料の２-（４-ヒドロキシフェニル）-４-メ
チル-５-チアゾールカルボン酸エチルエステルの残量と
目的物の２-（３-ホルミル-４-ヒドロキシフェニル）-
４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエステルの
収率を求めた。液体クロマログラフィーによる定量は下
記液体クロマログラフィー測定条件で実施した。この結
果、目的物の収率は63%で、原料の残量は2%であった。 液体クロマログラフィー測定条件； 使用カラム；資生堂製 CAPCELPAKTM SG 5μm, 4.6 mmφ
x 250 mm 溶離液 ；アセトニトリル/水＝60/40, 1.0 ml/min. 検出方法 ；紫外線吸光検出器, 225 nm 測定温度 ；３０℃
【００３６】さらに、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、2.15
6gの粗体を得た。また、この粗体全量をシリカゲルカラ
ムクロマトにて分離精製し、２-（３-ホルミル-４-ヒド
ロキシフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸
エチルエステルの精製品 1.67 gを得た。収率は 57%で
あった。目的物 ２-（３-ホルミル-４-ヒドロキシフェ
ニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエス
テルの核磁気共鳴スペクトル（δ ppm (CDCl3)）は、1.
40 (3H, t) 2.78 (3H, s) 4.37(2H, q) 7.08 (1H,
d) 8.08 (1H,d.d) 8.25(1H, d) 9.99 (1H, s) 11.2
6 (1H, s) であった。赤外吸収スペクトルは、3300〜31
00 cm-1, 1719 cm-1, 1698 cm-1,1665 cm-1, 1655 c
m-1, 1619 cm-1, 1266 cm-1, 1098 cm-1に主な吸収を示
した。融点は示差走査熱量測定で115℃であった。
6gの粗体を得た。また、この粗体全量をシリカゲルカラ
ムクロマトにて分離精製し、２-（３-ホルミル-４-ヒド
ロキシフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸
エチルエステルの精製品 1.67 gを得た。収率は 57%で
あった。目的物 ２-（３-ホルミル-４-ヒドロキシフェ
ニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエス
テルの核磁気共鳴スペクトル（δ ppm (CDCl3)）は、1.
40 (3H, t) 2.78 (3H, s) 4.37(2H, q) 7.08 (1H,
d) 8.08 (1H,d.d) 8.25(1H, d) 9.99 (1H, s) 11.2
6 (1H, s) であった。赤外吸収スペクトルは、3300〜31
00 cm-1, 1719 cm-1, 1698 cm-1,1665 cm-1, 1655 c
m-1, 1619 cm-1, 1266 cm-1, 1098 cm-1に主な吸収を示
した。融点は示差走査熱量測定で115℃であった。
【００３７】［実施例２〜実施例２４］
【００３８】
【化１５】
【００３９】［上記反応式中、R1はエチル基、R2はメチ
ル基を表す。］ ２-（４-ヒドロキシフェニル）-４-メチル-５-チアゾー
ルカルボン酸エチルエステル 2.63 gを用いて実施例１
と同じ反応を、ポリリン酸の使用量と含量、溶媒・添加
剤の有無、ヘキサメチレンテトラミンの使用量と添加方
法、反応温度と時間等の条件を変更して行い、２-（３-
ホルミル-４-ヒドロキシフェニル）-４-メチル-５-チア
ゾールカルボン酸エチルエステルを得た。それらの結果
を、実施例１と合わせて表１〜２に示した。
ル基を表す。］ ２-（４-ヒドロキシフェニル）-４-メチル-５-チアゾー
ルカルボン酸エチルエステル 2.63 gを用いて実施例１
と同じ反応を、ポリリン酸の使用量と含量、溶媒・添加
剤の有無、ヘキサメチレンテトラミンの使用量と添加方
法、反応温度と時間等の条件を変更して行い、２-（３-
ホルミル-４-ヒドロキシフェニル）-４-メチル-５-チア
ゾールカルボン酸エチルエステルを得た。それらの結果
を、実施例１と合わせて表１〜２に示した。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】［実施例２５］
【００４３】
【化１６】
【００４４】［上記反応式中、R1はエチル基、R2はメチ
ル基を表す。］ ポリリン酸（含量 105%）72.0 gに、２-（４-ヒドロキ
シフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチ
ルエステル 7.90 gを加え、80℃に加熱・攪拌した。結
晶が溶けたところで、ヘキサメチレンテトラミン 7.57
gをおよそ３分割して５分毎に添加した。その後、５時
間外温80℃で攪拌し、同温度で水と酢酸を加え、室温に
放冷した。以下、実施例１と同様にして後処理を行い、
HPLCにて目的物の収率を算出したところ、74%であっ
た。抽出液全量を濃縮乾燥して、２-（３-ホルミル-４-
ヒドロキシフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボ
ン酸エチルエステルの粗結晶6.86 gを得た。
ル基を表す。］ ポリリン酸（含量 105%）72.0 gに、２-（４-ヒドロキ
シフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチ
ルエステル 7.90 gを加え、80℃に加熱・攪拌した。結
晶が溶けたところで、ヘキサメチレンテトラミン 7.57
gをおよそ３分割して５分毎に添加した。その後、５時
間外温80℃で攪拌し、同温度で水と酢酸を加え、室温に
放冷した。以下、実施例１と同様にして後処理を行い、
HPLCにて目的物の収率を算出したところ、74%であっ
た。抽出液全量を濃縮乾燥して、２-（３-ホルミル-４-
ヒドロキシフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボ
ン酸エチルエステルの粗結晶6.86 gを得た。
【００４５】［実施例２６］
【００４６】
【化１７】
【００４７】［上記反応式中、R1はエチル基、R2はメチ
ル基、 R3はiso-ブチル基を表す。］ 実施例２５で得た２-（３-ホルミル-４-ヒドロキシフェ
ニル）-４−メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエ
ステルの全量（6.86 g）をDMF 100 mlに溶解し、炭酸カ
リウム 13.02 g、ヨウ化カリウム 1.56 gを加え、70℃
に加熱攪拌した。これに、臭化イソブチル12.91 gのジ
メチルホルムアミド溶液を滴下した。滴下終了後、５時
間同温度で攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル中に
注ぎ、食塩水を加えて抽出した。さらに水層を酢酸エチ
ルで２回抽出し、酢酸エチル層を食塩水で２回洗浄し
た。これをMgSO4で乾燥後ろ過して濃縮した。得られた
粗結晶をジメチルホルムアミドより再結晶し、２-（３-
ホルミル-４-イソブチルオキシフェニル）-４-メチル-
５-チアゾールカルボン酸エチルエステルの結晶 6.70g
を得た。実施例２５からの通算収率は64%であった。目
的物 ２-（３-ホルミル-４-イソブチルオキシフェニ
ル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエステ
ルの核磁気共鳴スペクトル（δ ppm (CDCl3)）は、 1.09(6H, d) 1.39(3H, t) 2.20(1H, m) 2.77(3H, s)
3.92(2H, d) 4.35(2H, q) 7.06(1H, d) 8.21(1H, dd) 8.36(1H,
d) 10.54(1H, s)であった。赤外吸収スペクトルは、29
59 cm-1, 1711 cm-1, 1684 cm-1, 1609 cm-1,1507 c
m-1, 1470 cm-1, 1285 cm-1, 1268 cm-1, 1105 cm-1等
に主な吸収を示した。融点は示差走査熱量測定で160℃
であった。
ル基、 R3はiso-ブチル基を表す。］ 実施例２５で得た２-（３-ホルミル-４-ヒドロキシフェ
ニル）-４−メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエ
ステルの全量（6.86 g）をDMF 100 mlに溶解し、炭酸カ
リウム 13.02 g、ヨウ化カリウム 1.56 gを加え、70℃
に加熱攪拌した。これに、臭化イソブチル12.91 gのジ
メチルホルムアミド溶液を滴下した。滴下終了後、５時
間同温度で攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル中に
注ぎ、食塩水を加えて抽出した。さらに水層を酢酸エチ
ルで２回抽出し、酢酸エチル層を食塩水で２回洗浄し
た。これをMgSO4で乾燥後ろ過して濃縮した。得られた
粗結晶をジメチルホルムアミドより再結晶し、２-（３-
ホルミル-４-イソブチルオキシフェニル）-４-メチル-
５-チアゾールカルボン酸エチルエステルの結晶 6.70g
を得た。実施例２５からの通算収率は64%であった。目
的物 ２-（３-ホルミル-４-イソブチルオキシフェニ
ル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエステ
ルの核磁気共鳴スペクトル（δ ppm (CDCl3)）は、 1.09(6H, d) 1.39(3H, t) 2.20(1H, m) 2.77(3H, s)
3.92(2H, d) 4.35(2H, q) 7.06(1H, d) 8.21(1H, dd) 8.36(1H,
d) 10.54(1H, s)であった。赤外吸収スペクトルは、29
59 cm-1, 1711 cm-1, 1684 cm-1, 1609 cm-1,1507 c
m-1, 1470 cm-1, 1285 cm-1, 1268 cm-1, 1105 cm-1等
に主な吸収を示した。融点は示差走査熱量測定で160℃
であった。
【００４８】［実施例２７］
【００４９】
【化１８】
【００５０】［上記反応式中、R1はエチル基又は水素原
子、R2はメチル基、 R3はiso-ブチル基を表す。］ 実施例２６で得られた２-（３-ホルミル-４-イソブチル
オキシフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸
エチルエステル 6.69 gを、ギ酸 60 mlに溶解した。室
温で攪拌しながら、ヒドロキシルアミン塩酸塩 1.61 g
とギ酸ナトリウム 2.10 gを加えた。これを３.５時間加
熱還流した。反応液を室温放冷後、塩化メチレンと水に
注ぎ、抽出した。水層をさらに塩化メチレンにて２回抽
出し、有機層を水で２回洗浄した。有機層をMgSO4乾燥
し、ろ過、減圧濃縮、減圧乾燥して、２-（３-シアノ-
４-イソブチルオキシフェニル）-４-メチル-５-チアゾ
ールカルボン酸エチルエステルの粗体 2.70 gを得た。
得られた粗体全量に塩化メチレンとメタノールを加え、
加熱還流して溶解し、常圧で溶媒をおよそ半分まで留去
し、室温に放冷した。析出した結晶をろ取し、メタノー
ルで洗浄し、減圧乾燥して、２-（３-シアノ-４-イソブ
チルオキシフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボ
ン酸エチルエステル 2.58 gを得た。本反応の収率は 93
%であった。目的物 ２-（３-シアノ-４-イソブチルオキ
シフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチ
ルエステルの核磁気共鳴スペクトル（δ ppm (CDCl3)）
は、 1.10(6H, d) 1.39(3H, t) 2.21(1H, m) 2.77(3H, s)
3.90(2H, d) 4.36(2H, q) 7.01(1H, d) 8.10(1H, dd) 8.18(1H,
d)であった。赤外吸収スペクトルは、2974 cm-1, 2226
cm-1, 1711 cm-1, 1607 cm-1,1510 cm-1, 1430 cm-1, 1
300 cm-1, 1263 cm-1, 1099 cm-1, 1015 cm-1等に主な
吸収を示した。融点は示差走査熱量測定で174℃であっ
た。
子、R2はメチル基、 R3はiso-ブチル基を表す。］ 実施例２６で得られた２-（３-ホルミル-４-イソブチル
オキシフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸
エチルエステル 6.69 gを、ギ酸 60 mlに溶解した。室
温で攪拌しながら、ヒドロキシルアミン塩酸塩 1.61 g
とギ酸ナトリウム 2.10 gを加えた。これを３.５時間加
熱還流した。反応液を室温放冷後、塩化メチレンと水に
注ぎ、抽出した。水層をさらに塩化メチレンにて２回抽
出し、有機層を水で２回洗浄した。有機層をMgSO4乾燥
し、ろ過、減圧濃縮、減圧乾燥して、２-（３-シアノ-
４-イソブチルオキシフェニル）-４-メチル-５-チアゾ
ールカルボン酸エチルエステルの粗体 2.70 gを得た。
得られた粗体全量に塩化メチレンとメタノールを加え、
加熱還流して溶解し、常圧で溶媒をおよそ半分まで留去
し、室温に放冷した。析出した結晶をろ取し、メタノー
ルで洗浄し、減圧乾燥して、２-（３-シアノ-４-イソブ
チルオキシフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボ
ン酸エチルエステル 2.58 gを得た。本反応の収率は 93
%であった。目的物 ２-（３-シアノ-４-イソブチルオキ
シフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチ
ルエステルの核磁気共鳴スペクトル（δ ppm (CDCl3)）
は、 1.10(6H, d) 1.39(3H, t) 2.21(1H, m) 2.77(3H, s)
3.90(2H, d) 4.36(2H, q) 7.01(1H, d) 8.10(1H, dd) 8.18(1H,
d)であった。赤外吸収スペクトルは、2974 cm-1, 2226
cm-1, 1711 cm-1, 1607 cm-1,1510 cm-1, 1430 cm-1, 1
300 cm-1, 1263 cm-1, 1099 cm-1, 1015 cm-1等に主な
吸収を示した。融点は示差走査熱量測定で174℃であっ
た。
【００５１】ここで得られた２-（３-シアノ-４-イソブ
チルオキシフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボ
ン酸エチルエステルの一部を、テトラヒドロフランとエ
タノール中で２規定の水酸化ナトリウム水溶液を用いて
加水分解したところ、２-（３-シアノ-４-イソブチルオ
キシフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸が
得られた。得られた２-（３-シアノ-４-イソブチルオキ
シフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸の核
磁気共鳴スペクトル（δ ppm (d6-DMSO)）は、1.09(6H,
d) 2.20(1H, m) 2.73(3H, s) 3.95(2H, d) 7.13(1H,
d) 8.11(1H,dd) 8.18(1H, d)であった。
チルオキシフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボ
ン酸エチルエステルの一部を、テトラヒドロフランとエ
タノール中で２規定の水酸化ナトリウム水溶液を用いて
加水分解したところ、２-（３-シアノ-４-イソブチルオ
キシフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸が
得られた。得られた２-（３-シアノ-４-イソブチルオキ
シフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸の核
磁気共鳴スペクトル（δ ppm (d6-DMSO)）は、1.09(6H,
d) 2.20(1H, m) 2.73(3H, s) 3.95(2H, d) 7.13(1H,
d) 8.11(1H,dd) 8.18(1H, d)であった。
【００５２】［実施例２８］
【００５３】
【化１９】
【００５４】［上記反応式中、R1はエチル基、R2はメチ
ル基を表す。］ ポリリン酸（含量 105%）96 gに、２-（４-ヒドロキシ
フェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチル
エステル 10.53 gを加え、80℃に加熱攪拌した。結晶が
溶けたところで、ヘキサメチレンテトラミン 10.09 gを
およそ３分割して５分毎に添加した。その後５時間外温
80℃で攪拌し、同温度で水と酢酸を加え、室温に放冷し
た。以下、実施例１と同様にして後処理を行い、HPLCに
て目的物の収率を算出したところ、72%であった。抽出
液全量を濃縮乾燥して、２-（３-ホルミル-４-ヒドロキ
シフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチ
ルエステルの粗結晶 9.49 gを得た。
ル基を表す。］ ポリリン酸（含量 105%）96 gに、２-（４-ヒドロキシ
フェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチル
エステル 10.53 gを加え、80℃に加熱攪拌した。結晶が
溶けたところで、ヘキサメチレンテトラミン 10.09 gを
およそ３分割して５分毎に添加した。その後５時間外温
80℃で攪拌し、同温度で水と酢酸を加え、室温に放冷し
た。以下、実施例１と同様にして後処理を行い、HPLCに
て目的物の収率を算出したところ、72%であった。抽出
液全量を濃縮乾燥して、２-（３-ホルミル-４-ヒドロキ
シフェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチ
ルエステルの粗結晶 9.49 gを得た。
【００５５】［実施例２９］
【００５６】
【化２０】
【００５７】［上記反応式中、R1はエチル基、R2はメチ
ル基を表す。］ 実施例２８で得られた２-（３-ホルミル-４-ヒドロキシ
フェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチル
エステル粗体 9.49 gをギ酸 120 mlに溶解した。これ
に、塩酸ヒドロキシルアミン 2.72 g、ギ酸ナトリウム
3.55 gを加え、３時間加熱還流した。反応液を放冷後、
氷水中に注ぎ、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機
層を300 mlの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過、濃
縮、減圧乾燥し、２-（３-シアノ-４-ヒドロキシフェニ
ル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエステ
ルの粗体 9.26 gを得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトにて精製し、２-（３-シアノ-４-ヒドロキシフェニ
ル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエステ
ル 7.17 gを得た。実施例２８からの通算収率は、62%で
あった。目的物 ２-（３-シアノ-４-ヒドロキシフェニ
ル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエステ
ルの核磁気共鳴スペクトル（δ ppm (CDCl3)）は、1.34
(3H, t) 2.70(3H, s) 4.30(2H, q) 6.95(1H, d) 7.
91(1H, dd) 8.03(1H, d) であった。赤外吸収スペクト
ルは、2230 cm-1, 1730 cm-1, 1603 cm-1, 1417 cm-1,1
310 cm-1, 1258 cm-1, 1096 cm-1 等に主な吸収を示し
た。
ル基を表す。］ 実施例２８で得られた２-（３-ホルミル-４-ヒドロキシ
フェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチル
エステル粗体 9.49 gをギ酸 120 mlに溶解した。これ
に、塩酸ヒドロキシルアミン 2.72 g、ギ酸ナトリウム
3.55 gを加え、３時間加熱還流した。反応液を放冷後、
氷水中に注ぎ、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機
層を300 mlの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過、濃
縮、減圧乾燥し、２-（３-シアノ-４-ヒドロキシフェニ
ル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエステ
ルの粗体 9.26 gを得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトにて精製し、２-（３-シアノ-４-ヒドロキシフェニ
ル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエステ
ル 7.17 gを得た。実施例２８からの通算収率は、62%で
あった。目的物 ２-（３-シアノ-４-ヒドロキシフェニ
ル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエステ
ルの核磁気共鳴スペクトル（δ ppm (CDCl3)）は、1.34
(3H, t) 2.70(3H, s) 4.30(2H, q) 6.95(1H, d) 7.
91(1H, dd) 8.03(1H, d) であった。赤外吸収スペクト
ルは、2230 cm-1, 1730 cm-1, 1603 cm-1, 1417 cm-1,1
310 cm-1, 1258 cm-1, 1096 cm-1 等に主な吸収を示し
た。
【００５８】［実施例３０］
【００５９】
【化２１】
【００６０】［上記反応式中、R1はエチル基、R2はメチ
ル基、 R3はiso-ブチル基を表す。］ 実施例２９で得られた２-（３-シアノ-４-ヒドロキシフ
ェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエ
ステル 7.17 gを、 ジメチルホルムアミド 100 mlに溶
解し、炭酸カリウム 13.75 g 、ヨウ化カリウム 1.65 g
を加え、70℃に加熱攪拌した。これに、臭化イソブチ
ル 13.63 gのジメチルホルムアミド溶液を滴下した。滴
下終了後、５時間同温度で攪拌した。反応液を冷却後、
酢酸エチル中に注ぎ、食塩水を加えて抽出した。さらに
水層を酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を食塩水
で２回洗浄した。これをMgSO4で乾燥後濃縮した。得ら
れた粗結晶を塩化メチレンとメタノールより結晶化し、
２-（３-シアノ-４-イソブチルオキシフェニル）-４-メ
チル-５-チアゾールカルボン酸エチルエステルの結晶
7.22 gを得た。本反応の収率は84%であった。得られた
化合物のスペクトルは、実施例２７で得られたものと同
じであった。
ル基、 R3はiso-ブチル基を表す。］ 実施例２９で得られた２-（３-シアノ-４-ヒドロキシフ
ェニル）-４-メチル-５-チアゾールカルボン酸エチルエ
ステル 7.17 gを、 ジメチルホルムアミド 100 mlに溶
解し、炭酸カリウム 13.75 g 、ヨウ化カリウム 1.65 g
を加え、70℃に加熱攪拌した。これに、臭化イソブチ
ル 13.63 gのジメチルホルムアミド溶液を滴下した。滴
下終了後、５時間同温度で攪拌した。反応液を冷却後、
酢酸エチル中に注ぎ、食塩水を加えて抽出した。さらに
水層を酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を食塩水
で２回洗浄した。これをMgSO4で乾燥後濃縮した。得ら
れた粗結晶を塩化メチレンとメタノールより結晶化し、
２-（３-シアノ-４-イソブチルオキシフェニル）-４-メ
チル-５-チアゾールカルボン酸エチルエステルの結晶
7.22 gを得た。本反応の収率は84%であった。得られた
化合物のスペクトルは、実施例２７で得られたものと同
じであった。
Claims (8)
- 【請求項１】 下記式(I) 【化１】 [式中、R1及びR2は同一あるいは異なって水素原子又は
炭素数１〜５の低級アルキル基を表す。]で表されるフ
ェノール誘導体を、ヘキサメチレンテトラミンとポリリ
ン酸の存在下に反応させることを特徴とする、下記式
（II） 【化２】 [ここで、R1及びR2は式（I）の定義に同じ。]で表わさ
れる芳香族アルデヒド誘導体の製造法。 - 【請求項２】 R1がメチル基あるいはエチル基であり、
R2がメチル基である請求項１記載の芳香族アルデヒド誘
導体の製造法。 - 【請求項３】 請求項１記載の製造法で得られる前記式
（II）で表される芳香族アルデヒド誘導体と、下記式
（III） 【化３】 ［ここで、R3は炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数
６〜１０のアラルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子、無
置換若しくは置換された炭素数１〜９のアルキルスルホ
ニルオキシ基、又は無置換若しくは置換されたフェニル
スルホニルオキシ基を表す。］で表されるアルキル化剤
とを、塩基の存在下で反応させて、下記式（IV） 【化４】 ［ここで、R1、R2及びR3は前記式(I)、（III）の定義に
同じ。］で表される芳香族エーテル誘導体を得、この芳
香族エーテル誘導体をヒドロキシルアミンと反応させ、
必要に応じてエステル基の加水分解反応を行うことによ
る、下記式（V） 【化５】 ［ここで、R1、R2及びR3は前記式(I)、（III）の定義に
同じ。］で表される２-（４-アルコキシ-３-シアノフェ
ニル）チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項４】 請求項１記載の製造法で得られる前記式
（II）で表される芳香族アルデヒド誘導体を、ヒドロキ
シルアミンと反応させて、下記式（VI） 【化６】 ［ここで、R1及びR2は前記式（I）の定義に同じ。］で
表される芳香族シアノ誘導体を得、この芳香族シアノ誘
導体と、前記式（III）で表されるアルキル化剤とを、
塩基の存在下で反応させ、必要に応じてエステル基の加
水分解反応を行うことによる、前記式（V）で表される
２-（４-アルコキシ-３-シアノフェニル）チアゾール誘
導体の製造法。 - 【請求項５】 R1が、メチル基あるいはエチル基であ
り、R2がメチル基である請求項３又は４記載の２-（４-
アルコキシ-３-シアノフェニル）チアゾール誘導体の製
造法。 - 【請求項６】 R3が、炭素数２〜６のアルキル基である
請求項３〜５のいずれか１項記載の２-（４-アルコキシ
-３-シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項７】 R3が、iso-ブチル基である請求項３〜５
のいずれか１項記載の２-（４-アルコキシ-３-シアノフ
ェニル）チアゾール誘導体の製造法。 - 【請求項８】 Ｘが、ハロゲン原子である請求項３〜７
のいずれか１項記載の２-（４-アルコキシ-３-シアノフ
ェニル）チアゾール誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20351396A JP3202607B2 (ja) | 1996-08-01 | 1996-08-01 | ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20351396A JP3202607B2 (ja) | 1996-08-01 | 1996-08-01 | ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1045733A true JPH1045733A (ja) | 1998-02-17 |
| JP3202607B2 JP3202607B2 (ja) | 2001-08-27 |
Family
ID=16475404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20351396A Expired - Fee Related JP3202607B2 (ja) | 1996-08-01 | 1996-08-01 | ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3202607B2 (ja) |
Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999065885A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Teijin Limited | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof |
| CN101967101A (zh) * | 2010-10-13 | 2011-02-09 | 山东邹平大展新材料有限公司 | 一种5-硝基水杨醛的制备方法 |
| WO2011031409A1 (en) * | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing febuxostat |
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