JP3836177B2 - アルデヒド誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、アルデヒド誘導体の新規な製法に関する。更に詳しくは、本発明は優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する医薬品の製造において重要な中間体として用いることもできるアルデヒド誘導体の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、フェノール類をホルミル化してアルデヒド類を製造する方法としては以下のような製造方法が知られている。
(1)ガッターマン法;塩化アルミニウムや塩化亜鉛を触媒として用い、フェノール類にシアン化水素を反応させるか、あるいはシアン化亜鉛と塩化水素を反応させることによりアルデヒド類を製造する方法(Org. Reactions, 9 巻, 37頁, 1957年)。
(2)ガッターマン−コッホ法;塩化アルミニウムと塩化銅の存在下一酸化炭素を作用させてアルデヒド類を製造する方法(J. Amer. Chem. Soc.,91巻, 4606頁, 1969年)。
(3)フッ化ホルミルと三フッ化ホウ素を用いる方法( J. Amer. Chem. Soc., 82巻, 2380頁, 1960年)。
(4)ジクロロメチルアルキルエーテルあるいはオルトギ酸エステルを用いる方法;ジクロロメチルアルキルエーテルあるいはオルトギ酸エステルを四塩化チタンや塩化アルミニウムの存在下に反応させ、ついで加水分解させてアルデヒド類を製造する方法(Chem. Ber., 93巻, 88頁, 1960年)。
(5)ビルスマイヤー反応;オキシ塩化リンや塩化チオニルとN−置換ホルムアミド類とから得られる化合物を反応させて、アルデヒド類を製造する方法(Org. Synth., 3巻, 98頁, 1955年)。
(6)ライマーチーマン法;アルカリの存在下、クロロホルム、ブロモホルム、トリクロロ酢酸などを反応させてアルデヒド類を製造する方法(Ber., 9 巻, 423 頁, 1876年)。
(7)ダフ法;ホウ酸グリセリンエステルあるいは酢酸、トリフルオロ酢酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンを反応させてアルデヒド類を製造する方法(J. Chem. Soc., 276頁, 1945年)。
(8)フェノキシマグネシウムブロミドとパラホルムアルデヒドによる方法;最近、一部のフェノール類をエチルマグネシウムブロミドと反応させ、該反応混合物をヘキサメチルリン酸トリアミドの存在下にパラホルムアルデヒドと反応させ、高収率で目的とする芳香族アルデヒド類を合成する方法が報告されている(J. Chem. Soc. Perkin I, 318 頁, 1978年)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、方法(1)、(2)、(4)および(6)では毒性のある原料を用いることになり、工業的に有利であるとはいえない。
また、方法(3)及び(4)では原料が高価である場合があり、これも工業的には適当な方法とはいえない。
更に、方法(5)では腐食性の強い原料を用いなければならず、この場合も工業的に装置が高価となる。
【0004】
また更に、方法(8)では中間に形成されるフェノキシマグネシウムブロミドとヘキサメチルリン酸トリアミドとの使用比率が1:1になる時に最良の結果を与え、その比率を1:2とするとフェノキシマグネシウムブロミドの転化率が70%以下になってしまうのみならず、目的物の収率が60%以下になってしまう。また、その反応時間も24時間と非常に長時間を要する。更にベンゼンを溶媒として使用しており、ヘキサメチルリン酸トリアミドと共に、生体に対する安全上好ましくない。
【0005】
一方、これらの方法(1)〜(6)を式(I)
【0006】
【化3】
【0007】
[式中、R1 およびR2 は、同一または異なって、水素原子または炭素数1〜6の低級アルキル基を表す。]で表されるフェノ−ル誘導体に対して用いた場合、目的とする式(III)
【0008】
【化4】
【0009】
[式中、R1 およびR2 は式(I)の定義に同じである。]で表されるアルデヒド誘導体は全く得られないか、あるいは極めて低収率でしか得られない。
【0010】
また、方法(7)でトリフルオロ酢酸を用いた場合には目的とする前記式(III)で表されるアルデヒド誘導体を得ることはできるが、高価なトリフルオロ酢酸を溶媒量使用する場合があり、その回収操作が必要となり、工業的に好ましいとはいえない。
【0011】
更に、方法(8)に関しては、一部のフェノール類を対象としてヘキサメチルリン酸トリアミドの代わりにアミン類を用いることで収率よく目的とするアルデヒド類を製造する方法が報告されているが(特願平4−211504号公報)、式(I)のように分子内にグリニヤー試薬に敏感なカルボキシ基あるいはアルコキシカルボニル基を有するようなフェノ−ル誘導体や式(III)で表されるアルデヒド誘導体の記載は全くない。
【0012】
そこで本発明者らは、式(I)で表わされるフェノ−ル誘導体から式(III)で表わされるアルデヒド誘導体を、選択率よく、あるいは収率よく得ることを目的としてその製造方法を検討した結果、式(I)のように分子内にアルコキシカルボニル基などを有する化合物でも、従来の製造方法に比較してアルデヒド誘導体を選択率及び収率よく得る方法を見い出し本発明に到達した。更に、本発明では低毒性でかつ安価な原料を使用し、工業的にも極めて有用な製造方法を提供するものである。
【0013】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、下記式(I)
【0014】
【化5】
【0015】
[式中、R1 およびR2 は、同一または異なって、水素原子または炭素数1〜6の低級アルキル基を表す。]で表されるフェノール誘導体と、下記式(II)
R3MgX ・・・・・・(II)
[式中、R3 は炭素数1〜6の低級アルキル基であり、Xはハロゲン原子を表す。]で表されるマグネシウム化合物と、ホルムアルデヒドとを、第三級アミン化合物の存在下に反応させることを特徴とする下記式(III)
【0016】
【化6】
【0017】
[式中、R1 およびR2 は式(I)の定義に同じである。]で表わされるアルデヒド誘導体の製造方法である。
【0018】
本発明の上記式(I)あるいは(III)において、R1 およびR2 は、同一または異なって、水素原子または炭素数1〜6の低級アルキル基を表す。
ここで炭素数1〜6の低級アルキル基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、iso-ブチル基、tert- ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基などである。
これらの置換基は目的とする医薬品中間体に依存し、本発明の製造方法には大きくは影響されないが、あえていえば上記式(I)および(III)のR1 がメチル基またはエチル基であるものが好ましく、またR2 がメチル基であることが好ましい。
【0019】
また上記式(II)においてR3 は炭素数1〜6の低級アルキル基であり、該アルキル基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、上記R1 およびR2 と同様のものを例示することができる。工業的にはメチル基、エチル基、n-プロピル基などが好まれる。
また上記式(II)においてXはハロゲン原子であり、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが例示でき、これらのなかでも塩素原子、臭素原子が好ましい。
このようなR3 とXとの関係から、式(II)の化合物の具体例としては、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムムクロリド、エチルマグネシウムブロミドなどが好まれ、これらは通常の公知の方法で製造される。
上記式(I)、(II)、(III)におけるR1 、R2 、R3 、及びXの好ましい組合わせとしては、R1 、R2 がメチル基またはエチル基であって、R3 がエチル基であって、Xが塩素原子または臭素原子である場合、なかでもR1 がエチル基、R2 がメチル基、R3 がエチル基であって、Xが塩素原子または臭素原子である場合を挙げることができる。
【0020】
本発明において使用される式(II)の化合物の量は、式(I)の化合物に対して等モルあれば十分であるが一般的に0.5 〜2モル倍、好ましくは0.8 〜1.2 モル倍の範囲で使用される。
【0021】
本発明のホルムアルデヒドとしては、その合成法などに限定されるものではなく、市販品を使用することができるが、例えばガス状、溶液状のホルムアルデヒドや固体のパラホルムアルデヒドを用いることができる。この際、多すぎる水の存在は良い結果を与えない。通常は固体のパラホルムアルデヒドを用いる場合が多く、該パラホルムアルデヒドは細粒状でも粉末状でもよい。
本発明において使用されるホルムアルデヒドの量は式(I)の化合物に対して2モル倍以上あれば良いが、一般には2 〜20モル倍、好ましくは2.5 〜10モル倍の範囲で使用される。
【0022】
本発明の第三級アミン化合物としては、芳香族化合物、脂肪族化合物のいずれでも使用できる。代表的な芳香族第三級アミン化合物としては、例えばピリジン、ピコリン、ルチジン、N,N-ジメチルアニリン、 N,N- ジエチルアニリンなどが用いられ;脂肪族第三級アミン化合物としては例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリエチレンジアミン、ジアザビシクロノネン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリンなどの鎖状あるいは環状のものが用いられ、これらのなかでも特にN-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、ピリジン、トリエチルアミンなどが好まれる。
本発明において使用される第三級アミン化合物の量は式(I)の化合物に対して0.5 〜5モル倍、好ましくは1〜3モル倍の範囲である。その使用量が少ないときには式(I)の化合物は転化消失するが目的物である式(III)の化合物の収率は低下する、即ち選択率が低下する。また、使用量が多すぎると反応速度が遅くなり、工業的には有利とは言い難くなる。
【0023】
本発明においては反応を円滑に進めるために溶媒を用いることができ、該溶媒としては反応を阻害するものでなければ特に限定されることはなく、例えばトルエン、キシレン、メチルナフタレン、テトラヒドロナフタレンなどの芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert- ブチルメチルエーテル、テトロヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒;1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒;あるいはこれらの混合物などが用いられる。
これら溶媒は本発明の実施態様(例えばホルムアルデヒドの性状、形状、化合物の溶解性等)あるいは反応温度などによって使い分けることもでき、後記の反応方法の説明にあるように、例えば式(I)の化合物と式(II)の化合物との反応はエーテル系の溶媒が好まれ、一方その後のホルムアルデヒドとの反応では例えばキシレンなどの芳香族炭化水素類が好んで用いられる。
溶媒の使用量は特に限定はない。通常は式(I)の化合物1モルに対して0.2 〜50リットル、好ましくは0.5 〜20リットルの溶媒が使用される。
【0024】
反応温度は反応の形態により異なる。例えば式(I)の化合物と式(II)の化合物との反応は0〜60℃、好ましくは15〜45℃で実施され、その後のホルムアルデヒドとの反応では50〜 200℃、好ましくは80〜 150℃の範囲で実施される。固体のパラホルムアルデヒドを使用する場合、パラルムアルデヒドがある程度分解しやすい程度の温度が好ましい。
【0025】
反応時間は式(I)の化合物、式(II)の化合物、ホルムアルデヒド、第三級アミン化合物、および溶媒の種類や使用量、あるいは反応温度または後記反応方法などにより異なるが、通常5分〜10時間である。例えば、式(I)の化合物と式(II)の化合物との反応では、好ましくは0.5 時間〜5時間であり、その後のホルムアルデヒドとの反応は10分〜5時間が好ましい。また、ホルムアルデヒドの添加方法を変化させることで式(I)の化合物の転化率を制御することもでき、比較的高い反応温度が使用されるときは、ホルムアルデヒドを数回に分割して添加すると比較的短時間のうちに良好な結果を得る場合もある。
【0026】
本発明の反応方法としては、まず予め式(I)の化合物と式(II)の化合物を反応させた後、第三級アミン化合物を加え、ホルムアルデヒドを反応させるのが一般的であるが、全ての反応資材を同時に仕込み、その後所定の反応温度で反応させることも可能である。
【0027】
かくして目的物である式(III)で表されるアルデヒド誘導体を得ることができる。一般に、上記反応終了後に水を加えて処理し、次いで通常の手段を用いて、目的物を単離・精製することができる。この加水処理は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸;あるいは硫酸、塩酸などの無機酸を添加して酸性で実施する場合があり、室温あるいは加熱下に実施してもよい。
【0028】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、式(III)で表わされるアルデヒド誘導体を従来方法に比較してより高い選択率、収率で得ることができる。更に、本発明で得られるアルデヒド誘導体は医薬品として有用な化合物(PCT/WO92/09279号参照)の中間体であり、例えば本発明方法を用いて得られた目的物をWO92/09279号に記載の方法に従って、例えば2−(3−シアノ−4−イソフチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾ−ルカルボン酸等の2−アリ−ルチアゾ−ル誘導体へと変換することにより該有用医薬品を収率良く、効率的に、高純度で製造することを可能にするものである。
【0029】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に記述する。
【0030】
[実施例1]2 - (3 - ホルミル - 4 - ヒドロキシフェニル) - 4−メチル - 5 - チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造
【0031】
【化7】
【0032】
(1)2- (4- ヒドロキシフェニル)- 4−メチル- 5- チアゾールカルボン酸エチルエステル2.05 gを、モレキュラーシーブで乾燥させたターシャリーブチルメチルエーテル35 ml に加え、室温にて撹拌し、これにエチルマグネシウムブロミド1.14 gを加えた。30℃にて1.5hrs. 撹拌した後、溶媒を減圧にて乾固した。窒素雰囲気下常圧にもどし、これにモレキュラーシーブで乾燥させたキシレン35 ml を加え、撹拌しながら、N-メチルピペリジン1.16 gと粒状パラホルムアルデヒド(95%)0.99 g を添加した。その後、内温110 ℃にて2時間加熱撹拌した。冷却後、6N-HCl 5 ml を加えて撹拌し、水45 ml と酢酸エチル 100 ml(50 ml x 2 回) で抽出した。有機相を2 回飽和食塩水で洗浄後、ボーショー乾燥した後、濾過し、酢酸エチル相を全量ほぼ200 mlとした。
【0033】
(2)この0.5 mlを精秤し、これに内部標準物質としてp-ヒドロキシアセトフェノンの約5 mgを精秤添加し、液体クロマログラフィーの試料とした。
転化した2- (4- ヒドロキシフェニル)- 4−メチル- 5- チアゾールカルボン酸エチルエステル、目的物である2- (3- ホルミル- 4- ヒドロキシフェニル)- 4−メチル- 5- チアゾールカルボン酸エチルエステルの液体クロマログラフィーによる定量は下記液体クロマログラフィー測定条件で実施した。
原料転化率(転化率(%))、目的物収率(収率(%))などの結果を表1に記載した。
液体クロマログラフィー測定条件;
使用カラム;資生堂製CAPCELPAKTM SG 5μm, 4.6 mm φ x 250 mm
溶離液 ;アセトニトリル/ 水=60/40, 1.0 ml/min.
検出方法 ;紫外線吸光検出器, 225 nm
測定温度;30℃
目的物(2- (3- ホルミル- 4- ヒドロキシフェニル)- 4−メチル- 5- チアゾールカルボン酸エチルエステル)の物性デ−タ;
1 H−NMR(δ ppm (CDCl3 ) ):
1.40 (3H, t) 2.78 (3H, s) 4.37(2H, q) 7.08 (1H, d) 8.08 (1H,d.d)
8.25(1H, d) 9.99 (1H, s) 11.26 (1H, s).
IR(cm-1):
3300〜3100, 1719, 1698, 1665, 1655, 1619, 1266, 1098.
m.p.(示差走査熱量測定):115 ℃.
【0034】
[実施例2]2 - (3 - ホルミル - 4 - ヒドロキシフェニル) - 4−メチル - 5 - チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造
実施例1において、エチルマグネシウムブロミドの使用量を1.04 gにする以外は全く同様に実施した。実施例1と同様に、原料転化率、目的物収率などを表1に示した。
【0035】
[実施例3〜実施例5]2 - (3 - ホルミル - 4 - ヒドロキシフェニル) - 4−メチル - 5 - チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造
実施例2において、キシレンの代わりに1,2-ジクロロエタンを、またN-メチルピペリジンの使用量を表1記載の内容で使用した。実施例2と同様に、原料転化率、目的物収率などを表1に示した。
【0036】
[実施例6]2 - (3 - ホルミル - 4 - ヒドロキシフェニル) - 4−メチル - 5 - チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造
実施例2において、粒状パラホルムアルデヒド(95%) の代わりに粉末状パラホルムアルデヒド(95%) を使用した。実施例2と同様に、原料転化率、目的物収率などを表1に示した。
【0037】
[実施例7]2 - (3 - ホルミル - 4 - ヒドロキシフェニル) - 4−メチル - 5 - チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造
実施例1の(1)において、ホルムアルデヒドの添加量・回数およびその後の反応温度・時間を、まず粒状パラホルムアルデヒド(95%)0.74 g を添加し、その後、内温110 ℃にて30分加熱攪拌し、次いで粒状パラホルムアルデヒド(95%) をさらに0.245 g 追加して1. 5時間加熱撹拌いたこと、以外は全く同様に実施した。実施例1と同様に、原料転化率、目的物収率などを表1に示した。
【0038】
[実施例8]2 - (3 - ホルミル - 4 - ヒドロキシフェニル) - 4−メチル - 5 - チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造
実施例2において、粒状パラホルムアルデヒドとの反応を窒素気流下で実施した。実施例2と同様に、原料転化率、目的物収率などを表1に示した。
【0039】
[実施例9]2 - (3 - ホルミル - 4 - ヒドロキシフェニル) - 4−メチル - 5 - チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造
実施例8において、粒状パラホルムアルデヒドとの反応を内温125 ℃で実施した。実施例8と同様に、原料転化率、目的物収率などを表1に示した。
【0040】
[実施例10]2 - (3 - ホルミル - 4 - ヒドロキシフェニル) - 4−メチル - 5 - チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造
実施例9において、粒状パラホルムアルデヒド(95%) を1.48 g使用して実施した。実施例9と同様に、原料転化率、目的物収率などを表1に示した。
【0041】
[実施例11]2 - (3 - ホルミル - 4 - ヒドロキシフェニル) - 4−メチル - 5 - チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造
実施例1の(1)において、▲1▼エチルマグネシウムブロミド1.04 gを用いたこと、▲2▼内温125 ℃にて窒素気流下に加熱攪拌したこと、▲3▼この間粒状パラホルムアルデヒド(95%) をさらに0.245 g ずつ2回にわたって追加したこと、以外は全く同様に実施した。
また、残りの酢酸エチル溶液を減圧にて濃縮し、2.21 g(69%) の固体を得た。
【0042】
該固体ををシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離して、1.57 gの目的物(2- (3- ホルミル- 4- ヒドロキシフェニル)- 4−メチル- 5- チアゾールカルボン酸エチルエステル)と、0.16 g(7.8%)の回収原料(2- (4- ヒドロキシフェニル)- 4−メチル- 5- チアゾールカルボン酸エチルエステル)を得た。これらの構造は核磁気共鳴スペクトルにて確認した。実施例1と同様に、原料転化率、目的物収率などを表1に示した。
【0043】
[実施例12]2 - (3 - ホルミル - 4 - ヒドロキシフェニル) - 4−メチル - 5 - チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造
実施例11において、粒状パラホルムアルデヒドとの反応時間を30分とした。実施例1と同様に、原料転化率、目的物収率などを表1に示した。
【0044】
[実施例13]2 - (3 - ホルミル - 4 - ヒドロキシフェニル) - 4−メチル - 5 - チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造
実施例1の(1)において、▲1▼エチルマグネシウムブロミド1.25 gを用いたこと、▲2▼内温125 ℃にて加熱撹拌したこと、以外は全く同様に実施した。実施例1と同様に、原料転化率、目的物収率などを表1に示した。
【0045】
[実施例14]2 - (3 - ホルミル - 4 - ヒドロキシフェニル) - 4−メチル - 5 - チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造
実施例13において、エチルマグネシウムブロミドの使用量を0.83 gとする以外は全く同様に実施した。実施例13と同様に、原料転化率、目的物収率などを表1に示した。
【0046】
[実施例15〜実施例20]2 - (3 - ホルミル - 4 - ヒドロキシフェニル) - 4−メチル - 5 - チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造
実施例1と同様に、表1に記載したような各種反応条件(マグネシウム化合物の種類、第三級アミン化合物の種類、反応温度など)で反応させた。実施例1と同様に、原料転化率、目的物収率などを表1に示した。
【0047】
【表1】
Claims (4)
- R1 がメチル基またはエチル基であり、R2 がメチル基である請求項1記載のアルデヒド誘導体の製造方法。
- R1 がエチル基であり、R2 がメチル基である請求項1記載のアルデヒド誘導体の製造方法。
- R3 がエチル基である請求項1〜3のいずれか1項記載のアルデヒド誘導体の製造方法。
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