JP2678069B2 - （ｒ）―１，２―ビスジオキソピペラジンプロパン誘導体 - Google Patents
（ｒ）―１，２―ビスジオキソピペラジンプロパン誘導体Info
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- JP2678069B2 JP2678069B2 JP18399689A JP18399689A JP2678069B2 JP 2678069 B2 JP2678069 B2 JP 2678069B2 JP 18399689 A JP18399689 A JP 18399689A JP 18399689 A JP18399689 A JP 18399689A JP 2678069 B2 JP2678069 B2 JP 2678069B2
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- bisdioxopiperazinepropane
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、優れた制癌作用を有する化合物（１）に関す
る。
る。
特開昭60−97963および特開昭62−281870号公報には
ビスジオキソピペラジン誘導体が記載されているが、本
発明者等は関連化合物について研究し、制癌剤として改
良された性質を有する化合物（１）を見出した。
ビスジオキソピペラジン誘導体が記載されているが、本
発明者等は関連化合物について研究し、制癌剤として改
良された性質を有する化合物（１）を見出した。
式中、Ｒ′は低級アルキル基をを示し、Arは１〜３個
のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基を示す。
なお式中（Ｒ）は不斉炭素に関してＲの絶対配位を有す
ることを示す。
のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基を示す。
なお式中（Ｒ）は不斉炭素に関してＲの絶対配位を有す
ることを示す。
Ｒ′における低級アルキルは、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチルがあげられる。
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチルがあげられる。
Arにおける置換基のハロゲン原子は、たとえば、弗
素、塩素、臭素があげられる。
素、塩素、臭素があげられる。
式（１）を有する好適化合物は、Ｒ′が、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルであり、Arがフェニルま
たは４−クロロフェニルである。
チル、プロピル、イソプロピルであり、Arがフェニルま
たは４−クロロフェニルである。
式（１）を有する化合物には、マンデン酸誘導体に基
づく異性体が存在する。本発明は、これらの異性体に関
するものである。
づく異性体が存在する。本発明は、これらの異性体に関
するものである。
一般式（１）を有する化合物は、以下のようにして合
成される。
成される。
式 で示される化合物にホルムアルデヒドまたは、パラホル
ムアルデヒドを反応させ、更に得られた（２）のホルミ
ル体を単離することなしに 〔式中、Ｒ′およびArは前述したものと同意義を示す〕
を有する化合物の反応性誘導体、たとえば酸クロリド、
酸無水物などを特開62−281870号に示されている方法
で、縮合剤の存在下反応させると、一般式 〔式中、Ｒ′,Arは前述したものと同意義を示す〕を有
する化合物が得られる。
ムアルデヒドを反応させ、更に得られた（２）のホルミ
ル体を単離することなしに 〔式中、Ｒ′およびArは前述したものと同意義を示す〕
を有する化合物の反応性誘導体、たとえば酸クロリド、
酸無水物などを特開62−281870号に示されている方法
で、縮合剤の存在下反応させると、一般式 〔式中、Ｒ′,Arは前述したものと同意義を示す〕を有
する化合物が得られる。
化合物（１）を腹腔内投与したマウスは、無処置対照
群のマウスの生存日数に比べ約３倍（R.L.Geran等の評
価方法（Cancer Chamother Rept.,３,part 3,1〜52（19
72））生存した。また化合物（１）は経口投与によって
P388白血球細胞に対して抗腫瘍活性を示した。
群のマウスの生存日数に比べ約３倍（R.L.Geran等の評
価方法（Cancer Chamother Rept.,３,part 3,1〜52（19
72））生存した。また化合物（１）は経口投与によって
P388白血球細胞に対して抗腫瘍活性を示した。
本発明の化合物（１）は経口的に投与可能であり、経
口投与の剤型としては錠剤、コーティング剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、シロップ剤などができる。
口投与の剤型としては錠剤、コーティング剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、シロップ剤などができる。
投与量は患者の症状、年令、体重などに応じて異なる
が、成人に対する１日量とし50〜3000mg、好ましくは50
0〜1000mgを１〜３回に分けて投与することができる。
が、成人に対する１日量とし50〜3000mg、好ましくは50
0〜1000mgを１〜３回に分けて投与することができる。
次に実施例および参考例を示して、本発明を説明する
が、本発明の範囲はその実施例に限定されるものではな
い。
が、本発明の範囲はその実施例に限定されるものではな
い。
実施例1. （Ｒ）−1,2−ビス〔４−（Ｒ）−（２−ア
セトキシ−２−フェニルアセトキシメチル）−3,5−ジ
オキソピペラジン−１−イル〕プロパン （Ｒ）−1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジン−１−
イル）プロパン6.00g（22.3mmol）のジメチルホルムア
ミド（50ml）溶液にパラホルムアルデヒド6.00g（200.0
mmol）を加え、90℃にて1.5時間撹拌する。放冷後、ア
セトン（300ml）を加え、不溶物を去し、溶剤を減圧
下留去して得られるカラメル状残渣に酢酸エチル（600m
l）を加え、加熱抽出（スチームバス）を行う。不溶物
を去し、溶剤を減圧下留去して得られる粗メチロール
体を乾燥ピリジン（100ml）に溶解し、−20℃下、
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−フェニルアセチルクロリ
ド10.62g（50.0mmol）を滴下し、０〜５℃下、２時間、
更に室温下１時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮して得
られる残渣に酢酸エチル（200ml）を加えた後、冷５％K
HSO4（200ml）、冷10％食塩水（200ml）の順に洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥剤を
去し、溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲ
ルローバーカラムクロマト（カラム；メルク社Art1040
2,展開剤；シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/2）により
精製するとアメ状の油状物が得られ、これをベンゼンに
溶かし凍結乾燥すると▲〔α〕23 D▼−18.1゜（Ｃ＝2.
0,CHCl3）を示す無色・粉末の目的化合物6.80g（45.0
％）を得た。
セトキシ−２−フェニルアセトキシメチル）−3,5−ジ
オキソピペラジン−１−イル〕プロパン （Ｒ）−1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジン−１−
イル）プロパン6.00g（22.3mmol）のジメチルホルムア
ミド（50ml）溶液にパラホルムアルデヒド6.00g（200.0
mmol）を加え、90℃にて1.5時間撹拌する。放冷後、ア
セトン（300ml）を加え、不溶物を去し、溶剤を減圧
下留去して得られるカラメル状残渣に酢酸エチル（600m
l）を加え、加熱抽出（スチームバス）を行う。不溶物
を去し、溶剤を減圧下留去して得られる粗メチロール
体を乾燥ピリジン（100ml）に溶解し、−20℃下、
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−フェニルアセチルクロリ
ド10.62g（50.0mmol）を滴下し、０〜５℃下、２時間、
更に室温下１時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮して得
られる残渣に酢酸エチル（200ml）を加えた後、冷５％K
HSO4（200ml）、冷10％食塩水（200ml）の順に洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥剤を
去し、溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲ
ルローバーカラムクロマト（カラム；メルク社Art1040
2,展開剤；シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/2）により
精製するとアメ状の油状物が得られ、これをベンゼンに
溶かし凍結乾燥すると▲〔α〕23 D▼−18.1゜（Ｃ＝2.
0,CHCl3）を示す無色・粉末の目的化合物6.80g（45.0
％）を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1: 1748,1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3），δppm: 0.98（3H,d,J＝6.0）,1.92〜3.08（2H＋1H,m）,2.16（3
H×2,s）,3.45（2H×2,s）,3.48（2H×2,s）,5.86（2H
×2,s）,5.90（1H,s）,5.91（1H,s）,7.22−7.60（5H×
2,m） 実施例2. （Ｒ）−1,2−ビス〔４−（Ｓ）−（２−ア
セトキシ−２−フェニルアセトキシメチル）−3,5−ジ
オキソピペラジン−１−イル〕プロパン 実施例1.と同様に（Ｒ）−1,2−ビス（3,5−ジオキソ
ピペラジン−１−イル）プロパン6.00g（22.3mmol）、
パラホルムアルデヒド6.00g（200.0mmol）及び（Ｓ）−
２−アセトキシ−２−フェニルアセチルクロリド10.62g
（50.0mmol）を用いて反応をすると、▲〔α〕23 D▼−
0.3゜（Ｃ＝2.0゜,CHCl3）を示す無色、粉末の目的化合
物6.52g（43.2％）を得た。
H×2,s）,3.45（2H×2,s）,3.48（2H×2,s）,5.86（2H
×2,s）,5.90（1H,s）,5.91（1H,s）,7.22−7.60（5H×
2,m） 実施例2. （Ｒ）−1,2−ビス〔４−（Ｓ）−（２−ア
セトキシ−２−フェニルアセトキシメチル）−3,5−ジ
オキソピペラジン−１−イル〕プロパン 実施例1.と同様に（Ｒ）−1,2−ビス（3,5−ジオキソ
ピペラジン−１−イル）プロパン6.00g（22.3mmol）、
パラホルムアルデヒド6.00g（200.0mmol）及び（Ｓ）−
２−アセトキシ−２−フェニルアセチルクロリド10.62g
（50.0mmol）を用いて反応をすると、▲〔α〕23 D▼−
0.3゜（Ｃ＝2.0゜,CHCl3）を示す無色、粉末の目的化合
物6.52g（43.2％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3），δppm: 0.98（3H,d,J＝6.0）,1.92〜3.08（2H＋1H,m）,2.16（3
H×2,s）,3.45（2H×2,s）,3.48（2H×2,s）,5.86（2H
×2,s）,5.90（1H,s）,5.91（1H,s）,7.22−7.60（5H×
2,m） 参考例1. （Ｒ）−1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）プロパン （Ｒ）−1,2−ジアミノプロパン−N,N,N′,N′−テト
ラアセチックアミド61.2g（0.199mol）にカルバミン酸
エチル183.6g（2.064mol）を加え、160−165℃に24時間
撹拌する。放冷後、イソプロピルエーテル（500ml）を
加え一夜放置する。
H×2,s）,3.45（2H×2,s）,3.48（2H×2,s）,5.86（2H
×2,s）,5.90（1H,s）,5.91（1H,s）,7.22−7.60（5H×
2,m） 参考例1. （Ｒ）−1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）プロパン （Ｒ）−1,2−ジアミノプロパン−N,N,N′,N′−テト
ラアセチックアミド61.2g（0.199mol）にカルバミン酸
エチル183.6g（2.064mol）を加え、160−165℃に24時間
撹拌する。放冷後、イソプロピルエーテル（500ml）を
加え一夜放置する。
析出結果を取し水再結するとm.p.194−196℃（分
解）、▲〔α〕23 D▼−11.1゜（Ｃ＝5.0,ジメチルホル
ムアミド）を示す無色・粒状晶の目的物を20.2g（38.0
％）得た。
解）、▲〔α〕23 D▼−11.1゜（Ｃ＝5.0,ジメチルホル
ムアミド）を示す無色・粒状晶の目的物を20.2g（38.0
％）得た。
核磁気共鳴スペクトル；（DMSO）δ（Ｊ＝Hz）,90MHz; 0.91（3H,d,J＝6.0）,2.16−2.76（2H,m）,2.83−3.33
（1H,m）,3.35（2H×2,s）,3.38（2H×2,s）,11.03（1
H,s）,11.10（1H,s）： 参考例2. （Ｒ）−２−アセトキシ−２−フェニルアセ
チルクロライド （Ｒ）−マンデル酸（１）25.0g（0.16mol）の乾燥ベ
ンゼン250ml溶液に無水酢酸20.1g（0.19mol）及びピリ
ジン15.6g（0.19mol）を加え２時間加熱還流する。放冷
後、1N−塩酸（200ml）、10％食塩水200mlの順に洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥する。乾
燥剤を去し減圧下留去して得られる結晶をインソプロ
ピルエーテル/n−ヘキサン混合再結すると、▲〔α〕23
D▼−41.6゜（Ｃ＝1.0,EtOH）のm.p.73〜74℃を示す無
色・粉末晶の化合物（２）を29.2g（94.1％）得る。
（1H,m）,3.35（2H×2,s）,3.38（2H×2,s）,11.03（1
H,s）,11.10（1H,s）： 参考例2. （Ｒ）−２−アセトキシ−２−フェニルアセ
チルクロライド （Ｒ）−マンデル酸（１）25.0g（0.16mol）の乾燥ベ
ンゼン250ml溶液に無水酢酸20.1g（0.19mol）及びピリ
ジン15.6g（0.19mol）を加え２時間加熱還流する。放冷
後、1N−塩酸（200ml）、10％食塩水200mlの順に洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥する。乾
燥剤を去し減圧下留去して得られる結晶をインソプロ
ピルエーテル/n−ヘキサン混合再結すると、▲〔α〕23
D▼−41.6゜（Ｃ＝1.0,EtOH）のm.p.73〜74℃を示す無
色・粉末晶の化合物（２）を29.2g（94.1％）得る。
これを乾燥塩化メチレン300mlに溶解し、５℃に冷却
下、５塩化リン31.3gを加え、同温にて１時間撹拌す
る。反応液の溶剤及び副生成物のオキシ塩化リンを減圧
下留去して無色・液体の標記化合物を32.0g（100％）得
る。
下、５塩化リン31.3gを加え、同温にて１時間撹拌す
る。反応液の溶剤及び副生成物のオキシ塩化リンを減圧
下留去して無色・液体の標記化合物を32.0g（100％）得
る。
該標記化合物を精製することなしにそのまま、実施例
１に示した目的化合物を合成するために使用した。
１に示した目的化合物を合成するために使用した。
Claims (1)
- 【請求項１】式 を有する化合物。 式中、Ｒ′は低級アルキル基をを示し、Arは１〜３個の
ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基を示す。な
お式中（Ｒ）は不斉炭素に関してＲの絶対配位を有する
ことを示す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18399689A JP2678069B2 (ja) | 1989-07-17 | 1989-07-17 | （ｒ）―１，２―ビスジオキソピペラジンプロパン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18399689A JP2678069B2 (ja) | 1989-07-17 | 1989-07-17 | （ｒ）―１，２―ビスジオキソピペラジンプロパン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0348665A JPH0348665A (ja) | 1991-03-01 |
| JP2678069B2 true JP2678069B2 (ja) | 1997-11-17 |
Family
ID=16145499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18399689A Expired - Fee Related JP2678069B2 (ja) | 1989-07-17 | 1989-07-17 | （ｒ）―１，２―ビスジオキソピペラジンプロパン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2678069B2 (ja) |
-
1989
- 1989-07-17 JP JP18399689A patent/JP2678069B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0348665A (ja) | 1991-03-01 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |