JPH06172281A - ５−アミノレブリン酸のｎ−アシル誘導体、ならびに遊離の酸の塩酸塩の製造法 - Google Patents
５−アミノレブリン酸のｎ−アシル誘導体、ならびに遊離の酸の塩酸塩の製造法Info
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- JPH06172281A JPH06172281A JP5224995A JP22499593A JPH06172281A JP H06172281 A JPH06172281 A JP H06172281A JP 5224995 A JP5224995 A JP 5224995A JP 22499593 A JP22499593 A JP 22499593A JP H06172281 A JPH06172281 A JP H06172281A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は、５−ヒドロキシメチルフルフラー
ルを酸溶液中のニトリルと反応させ、得られたＮ−アシ
ル−アミノメチルフルフラール化合物を光酸化によりＮ
−アシル−５−アミノメチル−５−ヒドロキシジヒドロ
−２，５−フラン−２−オンに変換し、後者を超音波処
理下で酢酸中の亜鉛を用いて還元し、Ｎ−アシル−５−
アミノレブリン酸とし、酸加水分解により５−アミノレ
ブリン酸塩酸塩を得ることを特徴とする、一般式 Ｒ−
ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ
［式中Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、フェニル、ベンジル、フリル又はフルフリルで
ある］の５−アミノレブリン酸のＮ−アシル誘導体、な
らびに加水分解による遊離の酸の塩酸塩の製造法に関す
る。 【効果】 化学的製品の重要な中間体である化合物を、
安価にて高収率及び高純度で得ることができる。
ルを酸溶液中のニトリルと反応させ、得られたＮ−アシ
ル−アミノメチルフルフラール化合物を光酸化によりＮ
−アシル−５−アミノメチル−５−ヒドロキシジヒドロ
−２，５−フラン−２−オンに変換し、後者を超音波処
理下で酢酸中の亜鉛を用いて還元し、Ｎ−アシル−５−
アミノレブリン酸とし、酸加水分解により５−アミノレ
ブリン酸塩酸塩を得ることを特徴とする、一般式 Ｒ−
ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ
［式中Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、フェニル、ベンジル、フリル又はフルフリルで
ある］の５−アミノレブリン酸のＮ−アシル誘導体、な
らびに加水分解による遊離の酸の塩酸塩の製造法に関す
る。 【効果】 化学的製品の重要な中間体である化合物を、
安価にて高収率及び高純度で得ることができる。
Description
【０００１】本発明は、５−アミノレブリン酸のＮ−ア
シル誘導体、ならびに酸加水分解による遊離の、すなわ
ち非置換の酸の塩酸塩の製造法に関する。
シル誘導体、ならびに酸加水分解による遊離の、すなわ
ち非置換の酸の塩酸塩の製造法に関する。
【０００２】それぞれ５−アミノ−４−オキソペンタノ
ン酸（ＡＬＡ）であるδ−アミノレブリン酸又は５−ア
ミノレブリン酸はビタミンＢ12、ヘム及びクロロフィル
の前駆体であり、一方でビタミンＢ12の生合成に適して
おり、他方でその誘導体と共に光力学的除草剤として興
味深い。
ン酸（ＡＬＡ）であるδ−アミノレブリン酸又は５−ア
ミノレブリン酸はビタミンＢ12、ヘム及びクロロフィル
の前駆体であり、一方でビタミンＢ12の生合成に適して
おり、他方でその誘導体と共に光力学的除草剤として興
味深い。
【０００３】テトラヒドロフルフリルアミン又はフルフ
ラールから出発した塩酸塩としてのＡＬＡの製造法は、
Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，
ｐｐ１６８７／８にてＨ．Ｋａｗａｋａｍｉ ｅｔ ａ
ｌ．により、及び特開平３−７２４５０号公報にてＫ．
Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．により記載されている。し
かしこれらの多段階法の収率は比較的低い。
ラールから出発した塩酸塩としてのＡＬＡの製造法は、
Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，
ｐｐ１６８７／８にてＨ．Ｋａｗａｋａｍｉ ｅｔ ａ
ｌ．により、及び特開平３−７２４５０号公報にてＫ．
Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．により記載されている。し
かしこれらの多段階法の収率は比較的低い。
【０００４】ピペリジン−２，５−ジオンなどの他の複
素環の酸加水分解による塩酸塩としてのＡＬＡの製造
は、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１９８４，３１７，ｐｐ
３０４−３０６にてＣ．Ｈｅｒｄｅｉｓ ｅｔ ａｌ．
により記載されている。Ｙｏｕｊｉ Ｈｕａｘｕｅ，１
９８７，ｐｐ ２７８−２８０におけるＷ．Ｓｈｅｎｅ
ｔ ａｌ、又はＮ．Ｉ．Ａｒｏｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．
によると、オキサゾリノンの加水分解によりＡＬＡが得
られ、ドイツ特許第２２ ０８ ８００号−Ａ２及びＩ
ｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ，Ｋｈｉ
ｍ．１９７３，ｐｐ６５７／８によるとＡＬＡ塩酸塩が
得られる。馬尿酸と無水物の縮合により製造したケトエ
ステルの同酸加水分解がＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈ
ｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９７８，ｐｐ７５３／４にてＤ．
Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．により記載されているが、そ
の場合反応には無水条件下におけるジアニオンの形成が
必要である。ＡＬＡの塩酸塩は同一方法で、一般にフタ
ルイミドの塩とδ−臭素誘導体の縮合により得られるＡ
ＬＡのＮ−フタルイミド誘導体の酸加水分解により得ら
れる（Ｓ．Ｉ．Ｚａｖｙａｌｏｖ ｅｔ ａｌ．Ｉｚ
ｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ，Ｋｈｉ
ｍ．，１９８７，ｐｐ １９７６−９；Ｅ．Ｂｅｎｅｄ
ｉｋｔ ｅｔ ａｌ．，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ，
Ｂ：Ａｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１
９８６，４１Ｂ，ｐｐ１５９３／４；Ｚ．Ｒｙｋｏｗｓ
ｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌ．，１９７９，ＰＬ １０
４１１８及びＲｏｃｚ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，５１，
ｐｐ１６７５−８）。
素環の酸加水分解による塩酸塩としてのＡＬＡの製造
は、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１９８４，３１７，ｐｐ
３０４−３０６にてＣ．Ｈｅｒｄｅｉｓ ｅｔ ａｌ．
により記載されている。Ｙｏｕｊｉ Ｈｕａｘｕｅ，１
９８７，ｐｐ ２７８−２８０におけるＷ．Ｓｈｅｎｅ
ｔ ａｌ、又はＮ．Ｉ．Ａｒｏｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．
によると、オキサゾリノンの加水分解によりＡＬＡが得
られ、ドイツ特許第２２ ０８ ８００号−Ａ２及びＩ
ｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ，Ｋｈｉ
ｍ．１９７３，ｐｐ６５７／８によるとＡＬＡ塩酸塩が
得られる。馬尿酸と無水物の縮合により製造したケトエ
ステルの同酸加水分解がＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈ
ｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９７８，ｐｐ７５３／４にてＤ．
Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．により記載されているが、そ
の場合反応には無水条件下におけるジアニオンの形成が
必要である。ＡＬＡの塩酸塩は同一方法で、一般にフタ
ルイミドの塩とδ−臭素誘導体の縮合により得られるＡ
ＬＡのＮ−フタルイミド誘導体の酸加水分解により得ら
れる（Ｓ．Ｉ．Ｚａｖｙａｌｏｖ ｅｔ ａｌ．Ｉｚ
ｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ，Ｋｈｉ
ｍ．，１９８７，ｐｐ １９７６−９；Ｅ．Ｂｅｎｅｄ
ｉｋｔ ｅｔ ａｌ．，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ，
Ｂ：Ａｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１
９８６，４１Ｂ，ｐｐ１５９３／４；Ｚ．Ｒｙｋｏｗｓ
ｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌ．，１９７９，ＰＬ １０
４１１８及びＲｏｃｚ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，５１，
ｐｐ１６７５−８）。
【０００５】Ｃｈｅｍ．Ｓｔｏｓｏｗ．，１９７７，２
１ ｐｐ２５１−２５５のＺ．Ｃｈａｂｕｄｚｉｎｓｋ
ｉ ｅｔ ａｌに従うニトロシル誘導体、又はＴｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８４，２５，ｐｐ１
９７７−２９８０のＡ．Ｐｆｌａｔｚ ｅｔ ａｌ．に
従うアシルシアニドの還元もＡＬＡ塩酸塩を生ずる。Ａ
ＬＡの製造のための種々の培養条件下における生合成法
は、特開平２−２６１３８９号にてＳ．Ｎａｇａｉ ｅ
ｔ ａｌ．により、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｌｅｔ
ｔ．，１９８９，１１，ｐｐ５６７−５７２にてＫｏｅ
ｓｎａｎｄａｒにより、及び特開平２−９２２９３号公
報にてＴ．ｓａｓａｋｉにより記載されている。しかし
これらの方法は非常に希釈した溶液を必要とし、低濃度
のＡＬＡしか与えない。
１ ｐｐ２５１−２５５のＺ．Ｃｈａｂｕｄｚｉｎｓｋ
ｉ ｅｔ ａｌに従うニトロシル誘導体、又はＴｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８４，２５，ｐｐ１
９７７−２９８０のＡ．Ｐｆｌａｔｚ ｅｔ ａｌ．に
従うアシルシアニドの還元もＡＬＡ塩酸塩を生ずる。Ａ
ＬＡの製造のための種々の培養条件下における生合成法
は、特開平２−２６１３８９号にてＳ．Ｎａｇａｉ ｅ
ｔ ａｌ．により、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｌｅｔ
ｔ．，１９８９，１１，ｐｐ５６７−５７２にてＫｏｅ
ｓｎａｎｄａｒにより、及び特開平２−９２２９３号公
報にてＴ．ｓａｓａｋｉにより記載されている。しかし
これらの方法は非常に希釈した溶液を必要とし、低濃度
のＡＬＡしか与えない。
【０００６】本発明の主題は、出発化合物が安価に入手
できる糖であり、優れた収率と純度を与えるＡＬＡ及び
その誘導体の簡単な製造法の提供である。
できる糖であり、優れた収率と純度を与えるＡＬＡ及び
その誘導体の簡単な製造法の提供である。
【０００７】本発明に従い、この主題は一般式Ｉ：
【０００８】
【化６】 Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＯＯＨ （Ｉ） ［式中Ｒは特許請求の範囲の特徴づけにおいて記載した
通り炭素数が１−１０の低級アルキル基、特にメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル又はブチル基、あるい
はフェニル、ベンジル、フリル又はフルフリル基であ
る］のＡＬＡのＮ−アシル誘導体の製造法、又は主たる
特徴及び態様の第２項に記載の酸加水分解による遊離の
酸の塩酸塩の製造法により解決され、好ましい方法はさ
らに主たる特徴及び態様に記載されている。
通り炭素数が１−１０の低級アルキル基、特にメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル又はブチル基、あるい
はフェニル、ベンジル、フリル又はフルフリル基であ
る］のＡＬＡのＮ−アシル誘導体の製造法、又は主たる
特徴及び態様の第２項に記載の酸加水分解による遊離の
酸の塩酸塩の製造法により解決され、好ましい方法はさ
らに主たる特徴及び態様に記載されている。
【０００９】方法は３段階で行われ、糖の酸分解により
得られる５−ヒドロキシメチルフルフラール（ＨＭＦ）
に基づく。
得られる５−ヒドロキシメチルフルフラール（ＨＭＦ）
に基づく。
【００１０】第１段階で式ＩＩ
【００１１】
【化７】
【００１２】のＨＭＦを式ＩＩＩ
【００１３】
【化８】 Ｒ−Ｃ≡Ｎ （ＩＩＩ） ［式中Ｒ基は上記と同義である］のニトリルと縮合させ
ることにより式ＩＶ：
ることにより式ＩＶ：
【００１４】
【化９】
【００１５】の対応するＮ−アシル−５−アミノメチル
フルフラールに変換する。
フルフラールに変換する。
【００１６】酸触媒縮合は０−５０℃の温度で行うのが
好ましい。用いる酸は強酸であり、硫酸又はリン酸など
の無機酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホ
ン酸、特にトリフルオロメタンスルホン酸／リン酸無水
物の組み合わせが好ましい。酸に対するＨＭＦのモル比
は１：０．５から１：２が好ましい。ニトリルに対する
ＨＭＦのモル比は１：１００から１：３００の範囲が好
ましい。
好ましい。用いる酸は強酸であり、硫酸又はリン酸など
の無機酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホ
ン酸、特にトリフルオロメタンスルホン酸／リン酸無水
物の組み合わせが好ましい。酸に対するＨＭＦのモル比
は１：０．５から１：２が好ましい。ニトリルに対する
ＨＭＦのモル比は１：１００から１：３００の範囲が好
ましい。
【００１７】第２段階でＮ−アシルフラン化合物（Ｉ
Ｖ）を酸化して対応するフラノン化合物、すなわち一般
式Ｖ：
Ｖ）を酸化して対応するフラノン化合物、すなわち一般
式Ｖ：
【００１８】
【化１０】
【００１９】のＮ−アシル−５−アミノメチル−５−ヒ
ドロキシジヒドロ−２，５−フラン−２−オンとする。
ドロキシジヒドロ−２，５−フラン−２−オンとする。
【００２０】対応するＮ−アシルフラン誘導体（ＩＶ）
の酸化は、光増感剤、特に樹脂上に付着させたローズベ
ンガルの存在下における、酸素を用いた光酸化により行
う。Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＱＡＥ ２５樹脂（Ｌ．Ｃｏｔ
ｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．
１９８６，ｐｐ ８４８−８５１）が特に適しており、
ローズベンガル濃度は約１０％である。この酸化はメタ
ノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン又はテ
トラヒドロフランなどの極性溶媒中で０−５０℃の温度
で行う。
の酸化は、光増感剤、特に樹脂上に付着させたローズベ
ンガルの存在下における、酸素を用いた光酸化により行
う。Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＱＡＥ ２５樹脂（Ｌ．Ｃｏｔ
ｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．
１９８６，ｐｐ ８４８−８５１）が特に適しており、
ローズベンガル濃度は約１０％である。この酸化はメタ
ノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン又はテ
トラヒドロフランなどの極性溶媒中で０−５０℃の温度
で行う。
【００２１】第３段階で、かくして酸化された一般式Ｖ
のフラノンを還元し、一般式Ｉの対応するＡＬＡのＮ−
アシル誘導体とする。
のフラノンを還元し、一般式Ｉの対応するＡＬＡのＮ−
アシル誘導体とする。
【００２２】この粗フラノンの還元は、０−６０℃の温
度にて酢酸中の亜鉛を用いて行い、不均一混合物を超音
波処理するのが好ましい。
度にて酢酸中の亜鉛を用いて行い、不均一混合物を超音
波処理するのが好ましい。
【００２３】本発明の方法は３段階によるＡＬＡのＮ−
アシル誘導体の製造を可能にし、ＨＭＦ−関連全収率は
２０−６０％である。
アシル誘導体の製造を可能にし、ＨＭＦ−関連全収率は
２０−６０％である。
【００２４】一般式ＩのＮ−アシル誘導体の酸加水分解
により、塩酸を用いてＡＬＡの塩酸塩が得られる。
により、塩酸を用いてＡＬＡの塩酸塩が得られる。
【００２５】
【実施例】実施例１ Ａ．Ｎ−アシルフラン化合物（ＩＶ）の製造 水（３．２４ミリモル）とトリフルオロメタンスルホン
酸（３．２４ミリモル）の等モル混合物０．３５４ｍｌ
を、２５℃に保った１３ｍｌのアセトニトリル中の０．
２０４ｇのＨＭＦ（１．６２ミリモル）の溶液に滴下す
る。２２時間後に溶液を２０ｇの氷で希釈し、炭酸水素
ナトリウムで中和し、各２０ｍｌのジクロロメタンで５
回抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を蒸
発させる。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより精製し、４７％の収率に対応する１２０ｍｇ
（０．７２ミリモル）のＮ−アセチル−５−アミノメチ
ルフルフラール（ＩＶ）、ならびに１４ｍｇの未反応Ｈ
ＭＦを得、従って全変換率は９３％である。
酸（３．２４ミリモル）の等モル混合物０．３５４ｍｌ
を、２５℃に保った１３ｍｌのアセトニトリル中の０．
２０４ｇのＨＭＦ（１．６２ミリモル）の溶液に滴下す
る。２２時間後に溶液を２０ｇの氷で希釈し、炭酸水素
ナトリウムで中和し、各２０ｍｌのジクロロメタンで５
回抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を蒸
発させる。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより精製し、４７％の収率に対応する１２０ｍｇ
（０．７２ミリモル）のＮ−アセチル−５−アミノメチ
ルフルフラール（ＩＶ）、ならびに１４ｍｇの未反応Ｈ
ＭＦを得、従って全変換率は９３％である。
【００２６】Ｂ．フラノン化合物（Ｖ）の製造 １０ｍｌのエタノール及び４０５ｍｇ（２．４ミリモ
ル）のかくして得たＮ−アセチル誘導体（ＩＶ）及び１
５０ｍｇのＳｅｐｈａｄｅｘ ＱＡＥ ２５樹脂上の１
０％濃度のローズベンガルの溶液を、酸素下で１５０Ｗ
のタングステンハロゲンランプにて照射する。理論的量
の５４ｍｌの酸素を吸収した後、約４時間後、溶液を１
２時間放置し、その後濾過する。蒸発の後、粗生成物は
４１４ｍｇのＮ−アセチル−５−アミノメチル−５−ヒ
ドロキシジヒドロ−２，５−フラン−２−オン（ＩＶ）
又は１−Ｎ−アセチル−アミノメチル−１−ヒドロキシ
ブタネノリドを含み、それは６４％の収率に対応する。
ル）のかくして得たＮ−アセチル誘導体（ＩＶ）及び１
５０ｍｇのＳｅｐｈａｄｅｘ ＱＡＥ ２５樹脂上の１
０％濃度のローズベンガルの溶液を、酸素下で１５０Ｗ
のタングステンハロゲンランプにて照射する。理論的量
の５４ｍｌの酸素を吸収した後、約４時間後、溶液を１
２時間放置し、その後濾過する。蒸発の後、粗生成物は
４１４ｍｇのＮ−アセチル−５−アミノメチル−５−ヒ
ドロキシジヒドロ−２，５−フラン−２−オン（ＩＶ）
又は１−Ｎ−アセチル−アミノメチル−１−ヒドロキシ
ブタネノリドを含み、それは６４％の収率に対応する。
【００２７】Ｃ．かくして得たフラノン粗生成物を９６
６ｍｇの亜鉛粉末を含む１０ｍｌの酢酸に加える。混合
物を超音波処理し（１６０Ｗ、４２ｋＨｚ）、２時間後
に濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィー精製し、２４３ｍｇ（１．３５ミリモル）の
Ｎ−アセチル−５−アミノレブリン酸を得、これは５５
％の収率に対応する。
６ｍｇの亜鉛粉末を含む１０ｍｌの酢酸に加える。混合
物を超音波処理し（１６０Ｗ、４２ｋＨｚ）、２時間後
に濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィー精製し、２４３ｍｇ（１．３５ミリモル）の
Ｎ−アセチル−５−アミノレブリン酸を得、これは５５
％の収率に対応する。
【００２８】反応ＨＭＦに基づく全収率は２４％に対応
する。
する。
【００２９】実施例２ 塩酸と共に撹拌しながら、かくして得たＮ−アセチル−
５−アミノレブリン酸を約６時間還流し、冷却し、濾過
し、真空中で濃縮する。残留物をエタノールから再結晶
し、５−アミノレブリン酸塩酸塩を赤い結晶性の塊とし
て得、これは融点が１４６−１４７℃であり、分析値は
Ｃ：３５．６；Ｈ：６．０２；Ｎ：８．３５（Ｃ5Ｈ10
ＮＯ3Ｃｌの理論値／Ｃ：３５．８３；Ｈ：６．０１；
Ｎ：８．３６）であった。
５−アミノレブリン酸を約６時間還流し、冷却し、濾過
し、真空中で濃縮する。残留物をエタノールから再結晶
し、５−アミノレブリン酸塩酸塩を赤い結晶性の塊とし
て得、これは融点が１４６−１４７℃であり、分析値は
Ｃ：３５．６；Ｈ：６．０２；Ｎ：８．３５（Ｃ5Ｈ10
ＮＯ3Ｃｌの理論値／Ｃ：３５．８３；Ｈ：６．０１；
Ｎ：８．３６）であった。
【００３０】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【００３１】１．一般式Ｉ
【００３２】
【化１１】 Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （Ｉ） ［式中Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、フェニル、ベンジル、フリル又はフルフリルで
ある］の５−アミノレブリン酸のＮ−アシル誘導体、な
らびに加水分解による遊離の酸の塩酸塩の製造法におい
て、式ＩＩ
ブチル、フェニル、ベンジル、フリル又はフルフリルで
ある］の５−アミノレブリン酸のＮ−アシル誘導体、な
らびに加水分解による遊離の酸の塩酸塩の製造法におい
て、式ＩＩ
【００３３】
【化１２】
【００３４】の５−ヒドロキシメチルフルフラール（Ｈ
ＭＦ）を式ＩＩＩ
ＭＦ）を式ＩＩＩ
【００３５】
【化１３】 Ｒ−Ｃ≡Ｎ （ＩＩＩ） ［式中Ｒは上記と同義である］のニトリルと、酸触媒を
用いて反応させ、一般式ＩＶ
用いて反応させ、一般式ＩＶ
【００３６】
【化１４】
【００３７】［式中Ｒは上記と同義である］のＮ−アシ
ル−５−アミノメチルフルフラールを得、それを光酸化
により式Ｖ
ル−５−アミノメチルフルフラールを得、それを光酸化
により式Ｖ
【００３８】
【化１５】
【００３９】［式中Ｒは上記と同義である］のＮ−アシ
ル−５−アミノメチル−５−ヒドロキシジヒドロ−２，
５−フラン−２−オンに変換し、該フラノンを還元によ
り式ＩのＮ−アシルレブリン酸に変換することを特徴と
する方法。
ル−５−アミノメチル−５−ヒドロキシジヒドロ−２，
５−フラン−２−オンに変換し、該フラノンを還元によ
り式ＩのＮ−アシルレブリン酸に変換することを特徴と
する方法。
【００４０】２．上記１項に記載の方法において、一般
式
式
【００４１】
【化１６】 Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （Ｉ） のアシル誘導体を酸加水分解によりＨＣｌと反応させ、
５−アミノレブリン酸塩酸塩とすることを特徴とする方
法。
５−アミノレブリン酸塩酸塩とすることを特徴とする方
法。
【００４２】３．上記１又は２項に記載の方法におい
て、ＨＭＦとニトリルの縮合反応において酸触媒として
無機酸、スルホン酸又はメタンスルホン酸とリン酸無水
物の混合物が用いられることを特徴とする方法。
て、ＨＭＦとニトリルの縮合反応において酸触媒として
無機酸、スルホン酸又はメタンスルホン酸とリン酸無水
物の混合物が用いられることを特徴とする方法。
【００４３】４．上記３項に記載の方法において、酸に
対するＨＭＦのモル比が１：０．５から１：２の範囲で
あることを特徴とする方法。
対するＨＭＦのモル比が１：０．５から１：２の範囲で
あることを特徴とする方法。
【００４４】５．上記３及び４項に記載の方法におい
て、ニトリルに対するＨＭＦのモル比が１：１００から
１：３００の範囲であることを特徴とする方法。
て、ニトリルに対するＨＭＦのモル比が１：１００から
１：３００の範囲であることを特徴とする方法。
【００４５】６．上記３−５項に記載の方法において、
縮合反応を０−５０℃の温度で行うことを特徴とする方
法。
縮合反応を０−５０℃の温度で行うことを特徴とする方
法。
【００４６】７．上記１−６項に記載の方法において、
Ｎ−アシル−５−アミノフルフラールの光酸化を０−５
０℃の温度における光増感剤の存在下で酸素により行う
ことを特徴とする方法。
Ｎ−アシル−５−アミノフルフラールの光酸化を０−５
０℃の温度における光増感剤の存在下で酸素により行う
ことを特徴とする方法。
【００４７】８．上記７項に記載の方法において、光酸
化をメタノール、エタノール、アセトン又はジクロロメ
タンなどの極性溶媒中で行うことを特徴とする方法。
化をメタノール、エタノール、アセトン又はジクロロメ
タンなどの極性溶媒中で行うことを特徴とする方法。
【００４８】９．上記７及び８項に記載の方法におい
て、光酸化の間に溶液中又は樹脂性担体上に付着させた
ローズベンガルを光増感剤として用いることを特徴とす
る方法。 １０．上記１−９項に記載の方法において、Ｎ−アシル
−５−アミノメチル−５−ヒドロキシジヒドロ−２，５
−フラン−２−オンの還元を０−６０℃の温度における
超音波処理下で酢酸中の亜鉛により行うことを特徴とす
る方法。
て、光酸化の間に溶液中又は樹脂性担体上に付着させた
ローズベンガルを光増感剤として用いることを特徴とす
る方法。 １０．上記１−９項に記載の方法において、Ｎ−アシル
−５−アミノメチル−５−ヒドロキシジヒドロ−２，５
−フラン−２−オンの還元を０−６０℃の温度における
超音波処理下で酢酸中の亜鉛により行うことを特徴とす
る方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルイ・コテイエル フランス・エフ−69300カリユイール・ア ベニユードクトウールザマンホフ４ (72)発明者 ロラン・エマール フランス・エフ−26120マリサール・プラ スドラメリ５ (72)発明者 クヌト・エム・ラツプ ドイツ連邦共和国デー−67591オフシユタ イン・イムケルナー16
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （Ｉ） ［式中Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、フェニル、ベンジル、フリル又はフルフリルで
ある］の５−アミノレブリン酸のＮ−アシル誘導体、な
らびに加水分解による遊離の酸の塩酸塩の製造法におい
て、式ＩＩ 【化２】 の５−ヒドロキシメチルフルフラール（ＨＭＦ）を式Ｉ
ＩＩ 【化３】 Ｒ−Ｃ≡Ｎ （ＩＩＩ） ［式中Ｒは上記と同義である］のニトリルと、酸触媒を
用いて反応させ、一般式ＩＶ 【化４】 ［式中Ｒは上記と同義である］のＮ−アシル−５−アミ
ノメチルフルフラールを得、それを光酸化により式Ｖ 【化５】 ［式中Ｒは上記と同義である］のＮ−アシル−５−アミ
ノメチル−５−ヒドロキシジヒドロ−２，５−フラン−
２−オンに変換し、該フラノンを還元により式ＩのＮ−
アシルレブリン酸に変換することを特徴とする方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4228084.2 | 1992-08-24 | ||
| DE4228084A DE4228084C1 (de) | 1992-08-24 | 1992-08-24 | Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten der 5-Aminolävulinsäure sowie des Hydrochlorids der freien Säure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172281A true JPH06172281A (ja) | 1994-06-21 |
Family
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|---|---|---|---|
| JP5224995A Pending JPH06172281A (ja) | 1992-08-24 | 1993-08-19 | ５−アミノレブリン酸のｎ−アシル誘導体、ならびに遊離の酸の塩酸塩の製造法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0584585A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06172281A (ja) |
| DE (1) | DE4228084C1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007034673A1 (ja) | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Cosmo Oil Co., Ltd. | ５－アミノレブリン酸塩酸塩の製造方法 |
| WO2007119302A1 (ja) | 2006-03-13 | 2007-10-25 | Cosmo Oil Co., Ltd. | アミノ酸リン酸類塩の製造方法 |
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| WO2008093740A1 (ja) | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Cosmo Oil Co., Ltd. | ホップのアルファ酸又はホップオイル含量向上剤 |
| WO2008126374A1 (ja) | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Cosmo Oil Co., Ltd. | 植物の耐アルカリ性向上剤及び耐アルカリ性向上方法 |
| EP2727589A1 (en) | 2004-09-02 | 2014-05-07 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Constitutional function-improving agents |
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| US6583317B1 (en) | 2000-10-18 | 2003-06-24 | Midwest Research Institute | Synthesis of acid addition salt of delta-aminolevulinic acid from 5-bromo levulinic acid esters |
| US8669383B2 (en) * | 2010-12-16 | 2014-03-11 | Archer Daniels Midland Company | Preparation of aminomethyl furans and alkoxymethyl furan derivatives from carbohydrates |
| KR101505446B1 (ko) | 2013-05-16 | 2015-03-25 | (주) 위디어 | 5-아미노레불린산의 제조방법 및 그 용도 |
| CN109608421A (zh) * | 2019-01-22 | 2019-04-12 | 河北科技大学 | 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 |
| AU2020221841A1 (en) | 2019-02-13 | 2021-09-09 | Alpheus Medical, Inc. | Non-invasive sonodynamic therapy |
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| JPH0276841A (ja) * | 1988-09-09 | 1990-03-16 | Osaka Organic Chem Ind Ltd | アミノレブリン酸類の製造法 |
| DE3919898A1 (de) * | 1989-06-19 | 1991-01-17 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur enantioselektiven herstellung von (gamma)-keto-(delta)-aminosaeurederivaten |
| JPH0372450A (ja) * | 1989-08-10 | 1991-03-27 | Cosmo Sogo Kenkyusho:Kk | ５―アミノレブリン酸およびその中間体の製造法 |
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| DE69109444T2 (de) * | 1990-10-29 | 1995-09-28 | Japan Tobacco Inc | Ein Verfahren zur Herstellung von einem säureergänzenden Salz von delta-Aminolevulinsäure. |
-
1992
- 1992-08-24 DE DE4228084A patent/DE4228084C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-07-31 EP EP93112321A patent/EP0584585A1/de not_active Withdrawn
- 1993-08-19 JP JP5224995A patent/JPH06172281A/ja active Pending
- 1993-08-24 US US08/111,067 patent/US5344974A/en not_active Expired - Fee Related
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| EP2402306A1 (en) | 2005-09-21 | 2012-01-04 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Method for producing 5-aminolevulinic acid hydrochloride |
| US8148574B2 (en) | 2005-09-21 | 2012-04-03 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Method for producing 5-aminolevulinic acid hydrochloride |
| WO2007119302A1 (ja) | 2006-03-13 | 2007-10-25 | Cosmo Oil Co., Ltd. | アミノ酸リン酸類塩の製造方法 |
| US8207376B2 (en) | 2006-03-13 | 2012-06-26 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Method for producing amino acid phosphates |
| WO2008018273A1 (fr) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Agent destiné à augmenter la teneur en polyphénol de végétaux |
| WO2008093740A1 (ja) | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Cosmo Oil Co., Ltd. | ホップのアルファ酸又はホップオイル含量向上剤 |
| WO2008126374A1 (ja) | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Cosmo Oil Co., Ltd. | 植物の耐アルカリ性向上剤及び耐アルカリ性向上方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5344974A (en) | 1994-09-06 |
| EP0584585A1 (de) | 1994-03-02 |
| DE4228084C1 (de) | 1993-12-23 |
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