WO2007119302A1 - アミノ酸リン酸類塩の製造方法 - Google Patents

アミノ酸リン酸類塩の製造方法 Download PDF

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WO2007119302A1
WO2007119302A1 PCT/JP2007/053962 JP2007053962W WO2007119302A1 WO 2007119302 A1 WO2007119302 A1 WO 2007119302A1 JP 2007053962 W JP2007053962 W JP 2007053962W WO 2007119302 A1 WO2007119302 A1 WO 2007119302A1
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salt
ester
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Naohisa Tachiya
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Cosmo Oil Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an amino acid phosphate salt useful in the fields of microorganisms 'fermentation, animal' medicine, plants, and the like.
  • Amino acids used in various applications in the fields of microorganisms, fermentation, animals, medicine, plants, etc. are hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfonates, sulfates, nitrates, etc. It is known that the properties of amino acids differ depending on the type of salt that may exist as a salt, and the versatility differs.
  • ⁇ -aminolevulinic acid hydrochloride contains hydrochloric acid
  • the device is made of hydrogen chloride vaporized in the production process, dispensing and separation process. Is known to occur.
  • ⁇ -aminolevulinic acid hydrochloride has the property of partially decomposing at 130-156 ° C and completely decomposing at 156 ° C or higher, and it is difficult to withstand high-temperature heat sterilization. It is known to have a point.
  • Patent Document 1 JP-A-48-92328
  • Patent Document 2 JP-A-62-111954
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2-76841
  • Patent Document 4 JP-A-6-172281
  • Patent Document 5 JP-A-7-188133
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 9-316041
  • the phosphate of ⁇ -aminolevulinic acid invented by the present inventors in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006-182753 is hypoallergenic and does not feel odor and is easy to handle and immediately against the skin and tongue. It was hypoallergenic and had good permeability to the skin.
  • JP-A-2007-015937 it was produced by a method in which the amino group was chemically modified with a protecting group and then the type of salt was changed.
  • the former is problematic due to the complexity of operations such as ion-exchange resin treatment and concentration treatment, and the latter is due to the miscellaneous variety of chemicals used in chemical reactions and the purification and yield of the target product associated therewith. A method was desired.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing an amino acid typified by ⁇ aminolevulinic acid phosphate or a phosphate salt of an ester thereof.
  • the present invention provides a method for producing a phosphoric acid salt of an amino acid or an ester thereof, wherein the amino acid, an ester thereof or a salt thereof is allowed to coexist with a phosphoric acid and a basic nitrogen-containing compound. It is.
  • amino acids! an amino acid or an ester thereof according to the present invention
  • amino acids include not only organic compounds having both an amino group and a carboxyl group in the same molecule, but also hydrogen of the amino group such as proline and hydroxyproline as side chain moieties in the molecule. Also included are imino acids which are substituted to form a cyclic structure.
  • amino acid used as a raw material of the production method of the present invention a amino acid, ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid preferred norine, leucine, isoleucine, threonine, methionine, phenylalanine, Tryptophan, lysine, arginine, histidine, asnolaggin, aspartate, cysteine, tyrosine, glycine, alanine, serine, glutami ⁇ -aminolevulinic acid is particularly preferred. ⁇ -aminolevulinic acid is particularly preferred.
  • hydrocarbon group of the ester residue examples include an alkyl group, an alkyl group, an aryl group, and an aralkyl group.
  • carbon number of the hydrocarbon group examples include 1 to 40 carbon atoms.
  • Examples of the alkyl group include a linear, branched or cyclic alkyl group, and an alkyl group having 1 to 40, more preferably 1 to 18, and particularly 1 to 7 carbon atoms is preferable.
  • Examples of the alkenyl group include linear, branched or cyclic alkenyl groups, preferably alkenyl groups having 2 to 40 carbon atoms, and more preferably 2 to 18 carbon atoms.
  • Examples of the aralkyl group include those having 6 to 20 carbon atoms and alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of aryl groups include aryl groups having 6 to 20 carbon atoms.
  • these may have a substituent such as a hydroxy group, an alkoxy group, an acyloxy group, an alkoxycarboxoxy group, an amino group, an aryl group, an oxo group, a fluoro group, a chloro group, Mouth groups and -tro groups include groups selected.
  • the alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms, particularly an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms.
  • the acyloxy group an alkanoyloxy group having 1 to 18 carbon atoms, particularly an alkanoyloxy group having 2 to 8 carbon atoms is preferable.
  • the alkoxycarboxoxy group includes C
  • preferable alkyl groups having 1 to 18 carbon atoms include, for example, methyl group, ethyl group, ⁇ propyl group, isopropyl group, ⁇ butyl group, isobutyl group, tert butyl group.
  • More preferable alkyl groups having 1 to 7 carbon atoms include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert butyl group, and an n-pentyl group.
  • the number of fluoro is within the range of 1 to 37, and the position of substitution is not limited, but preferably-(CH) (CF) R 5 [M is 0-6, N represents an integer from 1-7
  • R 5 represents hydrogen or fluoro.
  • alkyl group having 1 to 18 carbon atoms substituted by hydroxy examples include 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, and 6-hydroxy Xylyl and the like.
  • alkyl group having 1 to 18 carbon atoms substituted by alkoxy examples include C alkoxy-C
  • 1-7 1-18 alkyl groups such as 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 4-methoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 2- (2-methoxyethoxy) ethyl and the like.
  • the alkyl group substituted by the acyloxy group includes C alkanoyloxy-C
  • the substituted alkyl group includes an amino-C alkyl group.
  • the alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms includes a bur group, a allyl group, an isopropyl group, a 2-butyl group, a 2-methylaryl group, a 1,1-dimethylaryl group, and a 3-methyl-2-butene group.
  • Cyclohexyl group Cyclooctatur group
  • the aralkyl group having 7 to 26 carbon atoms is preferably a group composed of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n propyl group, isopropyl group, n butyl group, isobutyl group, tert butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, and cyclohexane.
  • a C6-C20 aryl group a phenyl group, a naphthyl group, etc. are mentioned.
  • aralkyl groups having 7 to 26 carbon atoms benzyl group, phenethyl group, 9 fluorenylmethyl group are preferred benzyl group, phenethyl group Particularly preferred is a ruthenium group.
  • the aryl group of the aralkyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as described above, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tert butoxy group, or the like.
  • substituents such as an alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, or a carboxy group.
  • substituents such as an alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, or a carboxy group.
  • substituted aralkyl groups include CH CHFR 6 (R 6 is hydrogen, fluoro, black mouth, methyl, ethyl, propyl, butyl, trif
  • M-methyl, nitro and methoxy groups, and p represents an integer of 0 to 4), particularly 2 methylbenzyl, 3 methylbenzyl, 4 methylbenzil, 4-methoxybenzyl, 4 —Trifluoromethylbenzyl, 4-chloromouth benzyl, 3,4-dichlorobenzinole, 2 fluorobenzinore, 3 fluorobenzinore, 4 fluorobenzinole, 3-nitrobenzyl, 4-12 nitrobenzyl, 2, 3, 4 , 5-tetrafluorobenzyl, 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorobenzyl are preferred!
  • Examples of the aryl group having 6 to 20 carbon atoms include a phenyl group, a naphthyl group, and the like, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group.
  • the amino acid or ester thereof used as a raw material for the production method of the present invention includes the following general formula (1)
  • R 1 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 40 carbon atoms which may have a substituent).
  • Examples of the hydrocarbon group having 1 to 40 carbon atoms that may have a substituent include those exemplified as the hydrocarbon group of the ester residue.
  • the amino acid or ester thereof used as a raw material may be a salt.
  • the salt include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfonate, sulfate, nitrate, phosphate, and the like. Oxalate, carbonate, benzoate, phthalate, fumarate, dalceptate, citrate, succinate, acetate, lactate, tartrate, oxalate, maleate, edetic acid
  • Preferred examples include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfonate, sulfate, nitrate and the like, and hydrochloride is particularly preferable.
  • the amino acid used in the production method of the present invention may have either an L-type structure or a D-type structure.
  • the phosphoric acids used as the raw material of the production method of the present invention include the following general formula (2)
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 26 carbon atoms; n represents an integer of 0 to 2) Is preferred.
  • the hydrocarbon group having 1 to 26 carbon atoms of R 2 includes an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 18 carbon atoms, and a carbon group having 7 to 26 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 18 carbon atoms represented by R 2 may be a straight chain, a branched chain or a cyclic chain.
  • Examples of the linear or branched alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, an isopentyl group, and a neopentyl group.
  • Examples of the cyclic chain or an alkyl group containing a cyclic chain include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a 2-cyclopropylethyl group, and 2-cyclobutyl.
  • Ethyl group 2-cyclopentylethyl group, Cyclohexylmethyl group, 2-cyclohexylethyl group, cycloheptylmethyl group, 2-cyclooctylethyl group, 3-methylcyclohexyl group, 4-methylcyclohexyl group, 4-ethylcyclohexyl group, 2 -Methylcyclooctyl group, 3- (3-methylcyclohexyl) propyl group, 2- (4-methylcyclohexyl) ethyl group, 2- (4-ethylcyclohexyl) ethyl group, 2- (2-methyl And cyclooctyl) ethyl group.
  • alkyl group having 1 to 18 carbon atoms examples include a methyl group, an ethyl group, an n-butyl group, an n-hexadecyl group, and a 2-ethylhexyl group, which are preferably alkyl groups having 1 to 16 carbon atoms. Especially preferred!
  • alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms examples include a bur group, a allyl group, an isopropyl group, a 2-butenyl group, a 2-methylaryl group, a 1,1-dimethylaryl group, and a 3-methyl-2 group.
  • the aralkyl group having 7 to 26 carbon atoms is preferably composed of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include, for example, methyl group, ethyl group, n_propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, and n-hexyl.
  • aryl group having 6 to 20 carbon atoms examples include a phenol group and a naphthyl group.
  • a benzyl group or a benzyl group particularly preferred, is a benzyl group.
  • the aryl group of the aralkyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms described above, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, or the like.
  • a halogen atom such as an alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or a carboxyl group.
  • substituents such as a halogen atom such as an alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or a carboxyl group.
  • substituents such as a halogen atom such as an alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or a carboxyl group.
  • the substituents which these R 2 hydrocarbons may have include a hydroxy group, an alkoxy group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyloxy group, an amino group, an aryl group, an oxo group, a fluoro group, and a black group. And a group selected from a group and a -tro group.
  • the alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms, particularly an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms.
  • the acyloxy group an alkanoyloxy group having 1 to 18 carbon atoms, particularly an alkanoyloxy group having 2 to 8 carbon atoms is preferable.
  • an alkoxycarboxoxy group C
  • a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-butyl group, a hexadecyl group, a 2-ethylhexyl group, an oleyl group, a benzyl group, or a phenyl group is preferable.
  • the basic nitrogen-containing compound used in the production method of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include pyridines and amines, and among these, amines are preferable.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 40 carbon atoms which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent). Preferred compounds.
  • examples of the hydrocarbon group include an alkyl group and an aralkyl group.
  • examples of the alkyl group include a linear, branched or cyclic alkyl group, and an alkyl group having 1 to 40 carbon atoms, more preferably 1 to 18 carbon atoms, and particularly 1 to 7 carbon atoms is preferable.
  • examples of the aryl group include aryl groups having 6 to 20 carbon atoms.
  • Preferred alkyl groups having 1 to 18 carbon atoms include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert butyl group, and an n-pentyl group.
  • More preferable alkyl groups having 1 to 7 carbon atoms include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert butyl group, and an n-pentyl group.
  • Examples of the aryl group having 6 to 14 carbon atoms include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, and the like, and a phenyl group is preferable.
  • Substituents that these R 3 hydrocarbons may have include a hydroxy group, an alkoxy group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyloxy group, an amino group, an aryl group, an oxo group, a fluoro group, and a black group. And a group selected from a group and a -tro group.
  • the alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms, particularly an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms.
  • the acyloxy group an alkanoyloxy group having 1 to 18 carbon atoms, particularly an alkanoyloxy group having 2 to 8 carbon atoms is preferable.
  • an alkoxycarboxoxy group C
  • Examples of the substituent in the amino group which may have a substituent include an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 16 carbon atoms, and an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms.
  • a methyl group, an ethyl group, and a propyl group are more preferable, in which an alkyl group of 1 to 6 is more preferable.
  • Preferable pyridines include pyridine, a-picoline, 13-picoline, ⁇ -picoline, and 4-dimethylaminopyridine.
  • R 4 represents a hydrogen atom, and a hydrocarbon group having 1 to 40 carbon atoms which may have a substituent).
  • examples of the hydrocarbon group include an alkyl group, an aryl group, and an aralkyl group.
  • the alkyl group include a linear, branched, or cyclic alkyl group, having 1 to 40 carbon atoms, and further 1 to 18 carbon atoms. In particular, 1 to 7 alkyl groups are preferred.
  • the aralkyl group include those having an aryl group having 6 to 20 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the aryl group includes aryl groups having 6 to 20 carbon atoms.
  • Preferred alkyl groups having 1 to 18 carbon atoms include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, an isopentyl group, Neopentyl group, tert pentyl group, 2-methylbutyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 3-methylpentyl group, ethylbutyl group, n-heptyl group, 2-methylhexyl group, n-octyl group, Isooctyl group, tert-octyl group, 2-ethylhexyl group, 3-methylheptyl group, n-nor group, isonol group, 1-methyloctyl group, ethylhepty
  • More preferable alkyl groups having 1 to 7 carbon atoms include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert butyl group, and an n-pentyl group.
  • alkyl groups include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n Butyl, isobutyl, tert butyl, n pentyl and isopentyl are preferred.
  • the aralkyl group having 7 to 26 carbon atoms is preferably a group composed of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n propyl group, isopropyl group, n butyl group, isobutyl group, tert butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, and cyclohexane.
  • a C6-C20 aryl group a phenyl group, a naphthyl group, etc. are mentioned.
  • a benzyl group and a phenethyl group are particularly preferred, with a benzyl group, a phenethyl group, and a 9-fluorenylmethyl group being preferred.
  • Examples of the aryl group having 6 to 20 carbon atoms include a phenyl group and a naphthyl group, and a phenyl group is preferable.
  • the substituents that these R 4 hydrocarbons may have include a hydroxy group, an alkoxy group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyloxy group, an amino group, an aryl group, an oxo group, a fluoro group, and a black group. And a group selected from a group and a -tro group.
  • the alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms, particularly an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms.
  • the acyloxy group an alkanoyloxy group having 1 to 18 carbon atoms, particularly an alkanoyloxy group having 2 to 8 carbon atoms is preferable.
  • an alkoxycarboxoxy group C
  • amines for example, ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, jetylamine, triethylamine, n-propylamine, di-n-propylamine, tri-n-propylamine, isopropylamine
  • examples thereof include diisopropylamine, triisopropylamine, n -butylamine, di-n-butylamine, tri-n-butylamine, and aniline.
  • triethylamine is preferable.
  • a phosphoric acid salt of the target amino acid is produced by allowing a raw material amino acid, an ester thereof or a salt thereof to coexist with a phosphoric acid and a basic nitrogen-containing compound.
  • a raw material amino acid, an ester thereof or a salt thereof and a phosphoric acid to be salt-formed are dissolved or suspended in a solvent, and a basic nitrogen-containing compound is obtained with stirring.
  • a phosphoric acid salt of the target amino acid can be produced.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is a hydrophilic solvent, but water and alcohol are preferable, and water, methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol are more preferable.
  • reaction temperature is not particularly limited as long as the solvent is not frozen or the contents are dried, but it often generates heat when a basic nitrogen-containing compound is allowed to act. C is preferred.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the solvent and the reaction temperature, and is usually 1 minute to 24 hours, preferably 10 minutes to 2 hours.
  • the amount of the phosphoric acid salt used as a reaction raw material is not particularly limited as long as it is 1 mol or more with respect to the amino acid as the raw material, but usually 1 mol to 20 times with respect to the amino acid as the raw material. Preferably, it is 1 mole to 5 moles.
  • the amount of the basic nitrogen-containing compound used as a reaction raw material is not particularly limited.
  • the basic nitrogen-containing compound is preferably used in an amount of usually 0.01-fold to 20-fold moles relative to the raw material amino acids. Particularly preferably, it is 0.1 to 5 times mol.
  • the preferred compounding amount of the basic nitrogen-containing compound in the case of using amines forming a salt as a reaction raw material is usually 0.1-fold mol to 50-fold mol with respect to the raw material amino acids, Preferably, it is 1-fold mole to 5-fold mole.
  • the reaction product can be precipitated by adding a solvent having lower solubility to the reaction product than the reaction solvent. What is necessary is just to adjust the solvent amount of the solvent with low solubility to add suitably by the kind and the kind 'amount of reaction solvent.
  • the precipitated reaction product can be recovered by a general solid recovery method such as filtration.
  • Impurity salts may form and precipitate, but there is no particular effect on the reaction.
  • the reaction product is precipitated by adding a solvent that is less soluble for the reaction product.
  • the impurity salt is usually dissolved.
  • the reaction solvent Z suitable for forming the reaction precipitate Z is a combination of a recovery solvent, water Z methanol, water Z ethanol, water isopropanol, methanol z ethanol.
  • Methanol Z isopropanol is an example.
  • ⁇ -aminolevulinic acid hydrochloride 40 g (239 mmol) and 85% phosphoric acid 18 mL (263 mmol) were dissolved in 120 mL of purified water, and 25.4 g (251 mmol) of triethylamine was added dropwise while stirring in an ice bath. After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and 1.6 L of ethanol was added and stirred. The deposited precipitate was collected by suction filtration and dried under reduced pressure at room temperature for 16 hours. 51 g (224 mmol) of ⁇ -aminorepric acid phosphate was obtained with a yield of 93 mol%.
  • ⁇ -aminolevulinic acid methyl ester hydrochloride 30 g (165 mmol) and 85% phosphoric acid 20.9 g (181 mmol) were dissolved in 30 mL of purified water, and 17.5 g (173 mmol) of triethylamine was added dropwise with stirring in an ice bath. did. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and 400 mL of ethanol was added and stirred. The deposited precipitate was collected by suction filtration and dried under reduced pressure at room temperature for 17 hours. ⁇ aminolevulinic acid methyl ester phosphate 37 g (154 mmol) was obtained with a yield of 93 mol%. ⁇ -NMRCD 0, 400 MHz) ⁇ ppm: 2.68 (2H, CH), 2.89 (2H, CH), 3.66 (3H, CH), 4.10 (2H, CH)
  • the manufacturing method of the amino acid represented by (delta) aminolevulinic acid phosphate or the phosphoric acid salt of the ester can be provided.

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Abstract

　δ－アミノレブリン酸リン酸塩に代表されるアミノ酸又はそのエステルのリン酸類塩の製造方法を提供すること。 　アミノ酸、そのエステル、又はそれらの塩を、リン酸類及び塩基性含窒素化合物と共存させることを特徴とするアミノ酸又はそのエステルのリン酸類塩の製造方法。

Description

明 細 書
アミノ酸リン酸類塩の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、微生物'発酵、動物'医療、植物等の分野において有用なアミノ酸リン酸 類塩の製造方法に関する。
背景技術
[0002] 微生物 ·発酵、動物 '医療、植物等の分野において様々な用途に用いられるァミノ 酸類は、塩酸塩、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、硝酸塩等 の塩として存在することもある力 塩の種類によって、そのアミノ酸の特性が異なり、汎 用性が異なることが知られて 、る。
[0003] 例えば、 δ —アミノレブリン酸塩酸塩 (製造法については特許文献 1〜6参照）は、 塩酸を含んでいるため、製造過程、調剤 ·分封過程で気化した塩化水素による装置 腐食や刺激臭を発生することが知られている。また、 δ -アミノレブリン酸塩酸塩は、 1 30〜156°Cでは部分的に分解し、 156°C以上では完全に分解する性質を有しており、 高温加熱殺菌処理に耐えにくいと 、う問題点を有することが知られて 、る。
特許文献 1：特開昭 48-92328号公報
特許文献 2：特開昭 62-111954号公報
特許文献 3：特開平 2-76841号公報
特許文献 4:特開平 6-172281号公報
特許文献 5：特開平 7-188133号公報
特許文献 6：特開平 9-316041号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] これに対し、本発明者らが特開 2006— 182753で発明した δ—アミノレブリン酸の リン酸塩は、低刺激性であり、臭気も感じられず取り扱いやすぐ皮膚や舌に対して 低刺激性であり、また皮膚等への透過性も良好であった。
そこで、アミノ酸のリン酸塩等の塩の製造が求められる力 上記出願においては、ィ オン交換榭脂を使って塩の種類を変える方法により製造されており、また、他の出願
(特開 2007— 015937)においては、化学的にアミノ基を保護基によって修飾してか ら塩の種類を変える方法によって製造されていた。しかし、前者はイオン交換榭脂処 理ゃ濃縮処理といった操作の煩雑性、後者は化学反応に使用する薬品の雑多性と それに伴う目的物の精製及び収率が問題となっており、より簡便な方法が望まれて いた。
[0005] 従って、本発明は、 δ アミノレブリン酸リン酸塩に代表されるアミノ酸又はそのエス テルのリン酸類塩の製造方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者は力かる実情に鑑み鋭意検討を行った結果、原料のアミノ酸、そのエステ ル又はその塩とリン酸類及び塩基性含窒素化合物とを共存させることにより、アミノ酸 又はそのエステルのリン酸類塩を得る方法を見出し、本発明を完成させた。
[0007] すなわち、本発明は、アミノ酸、そのエステル又はそれらの塩を、リン酸類及び塩基 性含窒素化合物と共存させることを特徴とするアミノ酸又はそのエステルのリン酸類 塩の製造方法を提供するものである。
発明の効果
[0008] 本発明のアミノ酸又はそのエステル（以下、アミノ酸類と!/ヽうこともある）のリン酸類塩 の製造方法は、原料のアミノ酸、そのエステル又はそれらの塩に対し、リン酸類及び 塩基性含窒素化合物を共存させるだけで目的のリン酸塩が得られる非常に簡便な 方法である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本明細書において、アミノ酸には、ァミノ基とカルボキシル基の両者を同一分子内 にもつ有機化合物のみならず、プロリン、ヒドロキシプロリンなど、ァミノ基の水素が分 子内の側鎖部分と置換して環状構造をとつたイミノ酸も含まれる。
[0010] 本発明の製造方法の原料に用いられるアミノ酸としては、 a アミノ酸、 βーァミノ 酸、 γ—アミノ酸、 δ—アミノ酸が好ましぐノ リン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン 、メチォニン、フエ二ルァラニン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、ァス ノ ラギン、ァスパラギン酸、システィン、チロシン、グリシン、ァラニン、セリン、グルタミ ン、グルタミン酸、オル-チン、チトルリン、プロリン、ォキシプロリン、 13—了ラニン、 γ ーァミノ酪酸、 δ アミノレブリン酸がより好ましぐ δ アミノレブリン酸が特に好まし い。
[0011] 本発明の製造方法の原料には、これらのアミノ酸がエステル体となったものも用いる ことができる。ここで、エステル残基の炭化水素基としては、アルキル基、ァルケ-ル 基、ァリール基、ァラルキル基が挙げられる。炭化水素基の炭素数としては、 1〜40 のものが挙げられる。
[0012] アルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、炭素数 1〜 40、更に 1〜18、特に 1〜7のアルキル基が好ましい。ァルケ-ル基としては、直鎖、 分岐鎖又は環状のァルケ-ル基が挙げられ、炭素数 2〜40、更に 2〜18のァルケ- ル基が好まし 、。ァラルキル基としては炭素数 6〜20のァリール基と炭素数 1〜6の アルキル基力 構成されるものが挙げられる。また、ァリール基としては炭素数 6〜20 のァリール基が挙げられる。
[0013] これらは、置換基を有していてもよぐ置換基としては、ヒドロキシ基、アルコキシ基、 ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ルォキシ基、アミノ基、ァリール基、ォキソ基、フ ロロ基、クロ口基及び-トロ基力 選ばれる基が挙げられる。ここで、アルコキシ基とし ては炭素数 1〜18のアルコキシ基、特に炭素数 1〜7のアルコキシ基が好ましい。ァ シルォキシ基としては、炭素数 1〜18のアルカノィルォキシ基、特に炭素数 2〜8の アルカノィルォキシ基が好ましい。アルコキシカルボ-ルォキシ基としては、 C アル
1-18 コキシ カルボ-ルォキシ基、特に C アルコキシ カルボ-ルォキシ基が好ましい
[0014] エステル残基の炭化水素のうち、炭素数 1〜18の好ましいアルキル基としては、例 えば、メチル基、ェチル基、 η プロピル基、イソプロピル基、 η ブチル基、イソブチ ル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert— ペンチル基、 2 メチルブチル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 3—メチルペン チル基、ェチルブチル基、 n—へプチル基、 2—メチルへキシル基、 n—ォクチル基、 イソォクチル基、 tert—ォクチル基、 2 ェチルへキシル基、 3 メチルヘプチル基、 n—ノ-ル基、イソノ-ル基、 1ーメチルォクチル基、ェチルヘプチル基、 n—デシル 基、 1 メチルノニル基、 n—ゥンデシル基、 1, 1ージメチルノニル基、 n—ドデシル基 、 n—トリデシル基、 n—テトラデシル基、 n—ペンタデシル基、 n—へキサデシル基、 n ヘプタデシル基、 n ォクタデシル基等が挙げられる。
[0015] 炭素数 1〜7のより好ましいアルキル基としては例えば、メチル基、ェチル基、 n—プ 口ピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 tert ブチル基、 n—ペン チル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 2—メチルブチル基 、 n—へキシル基、イソへキシル基、 3—メチルペンチル基、ェチルブチル基、 n—へ プチル基、 2—メチルへキシル基が挙げられる。
[0016] フロロが置換している場合のフロロの数は、 1〜37個の範囲であればよぐ置換する 位置に制限はないが、好ましくは- (CH ) (CF ) R5〔Mは 0〜6、 Nは 1〜7の整数を示
2 2 N
す。ただし、 Mと Nの和は 1〜7である。 R5は水素又はフロロを示す。〕で示される基で あり、 f列免ば、、 2, 2, 2 HJフ ェチノレ、 3, 3, 3 卜!;フ プ Pピノレ、 2, 2, 3, 3, 3 ペンタフロロプロピル、 4, 4, 4 トリフロロブチル、 3, 3, 4, 4, 4 ペンタフ口ロブ チル、 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4 ヘプタフ口ロブチル、 5, 5, 5 トリフロロペンチル、 4, 4 , 5, 5, 5 ペンタフロロペンチル、 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5—オタタフロロペンチル、 3, 3, 4, 4, 5, 5, —へキサフロロペンチル、 3, 3, 4, 4, 5, 5, 5—ヘプタフロロペン チル、 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 5 ノナフロロペンチル、 6, 6, 6 トリフロロへキシル 、 5, 5, 6, 6, 6—ペンタフロロへキシノレ、 4, 4, 5, 5, 6, 6, 6—ヘプタフロロへキシ ル、 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 6 ノナフロロへキシル、 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 6—ゥンデカフロロへキシル、 7, 7, 7— HJフロロへプチル、 6, 6, 7, 7, 7—ペンタフ ロロへプチル、 5, 5, 6, 6, 7, 7, 7—ヘプタフロロへプチル、 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7 , 7—ノナフロロへプチル、 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7, 7—ゥンデカフロロへプチ ル、 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7, 7 トリデカフロロへプチル等カ挙げられ、 特に好ましく ίま、 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4 ヘプタフロロブチノレ、 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5 —ォクタフロロペンチル、 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 6 ノナフロロへキシル、 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7, 7—トリデカフロロへプチルである。
[0017] ヒドロキシが置換した炭素数 1〜18のアルキル基としては、 2 ヒドロキシェチル、 3 ーヒドロキシプロピル、 4ーヒドロキシブチル、 5—ヒドロキシペンチル、 6—ヒドロキシへ キシル等が挙げられる。
[0018] アルコキシが置換した炭素数 1〜18のアルキル基としては、 C アルコキシ—C
1-7 1-18 アルキル基、例えば 2—メトキシェチル、 2 エトキシェチル、 3—メトキシプロピル、 3 エトキシプロピル、 4ーメトキシブチル、 4 エトキシブチル、 2—（2—メトキシェトキ シ)ェチル等が挙げられる。
[0019] ァシルォキシ基が置換したアルキル基としては、 C アルカノィルォキシ—C アル
2-7 1-18 キル基が挙げられる。アルコキシカルボ-ルォキシ基が置換したアルキル基としては
、 c アルコキシ カルボ-ルォキシ C アルキル基が挙げられる。ァミノ基が置
1-18 1-18
換したアルキル基としては、アミノー C アルキル基が挙げられる。
1-18
[0020] 炭素数 2〜18のァルケ-ル基としては、ビュル基、ァリル基、イソプロべ-ル基、 2 ーブテュル基、 2—メチルァリル基、 1, 1ージメチルァリル基、 3—メチルー 2 ブテ -ル基、 3—メチルー 3—ブテュル基、 4 ペンテ-ル基、へキセ-ル基、オタテュル 基、ノネニル基、デセニル基、シクロプロぺニル基、シクロブテニル基、シクロペンテ
-ル基、シクロへキセ-ル基、シクロヘプテュル基、シクロオタテュル基、 4ーメチルシ クロへキセ-ル基、 4ーェチルシクロへキセ-ル基、 2 シクロペンテ-ルェチル基、 シクロへキセ-ルメチル基、シクロヘプテュルメチル基、 2—シクロブテュルェチル基 、 2 シクロオタテュルェチル基、 3—（4ーメチルシクロへキセ -ル）プロピル基、 4 シクロプロぺ-ルブチル基、 5—（4ーェチルシクロへキセ -ル）ペンチル基、ォレイル 基、バタセ-ル基、リノレイル基、リノレ-ル基、 trans— 9ーォクタデセ -ル基、 9E, 1 2E—ォクタデカジエ-ル基、 9E, 12E, 15E—ォクタデカトリェ-ル基等が挙げられ る。
[0021] 炭素数 7〜26のァラルキル基としては、炭素数 1〜6のアルキル基と炭素数 6〜20 のァリール基と力 構成されるものが好ましい。炭素数 1〜6のアルキル基としては、 例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブ チル基、 tert ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、シクロプロピル基、シク ロブチル基、シクロへキシル基等が挙げられ、炭素数 6〜20のァリール基としては、 フエニル基、ナフチル基等が挙げられる。炭素数 7〜26のァラルキル基のうち、ベン ジル基、フエネチル基、 9 フルォレニルメチル基が好ましぐベンジル基、フエネチ ル基が特に好ましい。当該ァラルキル基のァリール基は、上記記載の炭素数 1〜6の アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ 基、 tert ブトキシ基等の炭素数 1〜6のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、ニトロ基、 シァノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、カルボキシ基等の置換基 1 〜3個によって置換されていてもよい。このような置換されたァラルキル基としては、 CH C H F R6(R6は水素、フロロ、クロ口、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、トリフ
2 6 4-p p
口ロメチル、ニトロ及びメトキシ力 選ばれる基を示し、 pは 0〜4の整数を示す）で示さ れる基が挙げられ、特に 2 メチルベンジル、 3 メチルベンジル、 4 メチルベンジ ル、 4—メトキシベンジル、 4—トリフロロメチルベンジル、 4—クロ口ベンジル、 3, 4- ジクロロべンジノレ、 2 フロロべンジノレ、 3 フロロべンジノレ、 4 フロロべンジノレ、 3- ニトロベンジル、 4一二トロベンジル、 2, 3, 4, 5—テトラフロロベンジル、 2, 3, 4, 5, 6 -ペンタフロロベンジルが好まし!/、。
[0022] 炭素数 6〜20のァリール基としては、フエ-ル基、ナフチル基等が挙げられ、例え ば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル 基、 tert ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、シクロプロピル基、シクロブ チル基、シクロへキシル基等の炭素数 1〜6のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert ブトキシ基等の炭素数 1〜6 のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等 のハロゲン原子、カルボキシ基等の置換基 1〜3個によって置換されていてもよい。
[0023] 本発明の製造方法の原料に用いられるアミノ酸又はそのエステルとしては、以下の 一般式 (1)
^OCOCH CH COCH NH (1)
2 2 2 2
(式中、 R1は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜40の炭化水素基 を示す)で表される化合物が好ま U、。ここで置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜4 0の炭化水素基としては、上記エステル残基の炭化水素基として例示したものが挙げ られる。
[0024] また、原料となるアミノ酸又はそのエステルは、塩であっても良い。塩としては、たと えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ホ ゥ酸塩、炭酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、ダルセプテート塩、クェン酸 塩、コハク酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、ェデト酸塩 、ダルコン酸塩、グリコール酸塩、ヒドロキシナフトェ酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸 塩、マンデル酸塩、パントテン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩な どが挙げられる。好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、スルホン酸塩 、硫酸塩、硝酸塩等が挙げられ、塩酸塩が特に好ましい。
[0025] なお、本発明の製造方法に用いられるアミノ酸は、 L型、 D型構造のいずれでもよい
[0026] 本発明の製造方法の原料に用いられるリン酸類としては、下記一般式 (2)
HOP(0)(OR2) (OH) (2)
n 2-n
(式中、 R2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜26の炭化水素基を示 し; nは 0〜2の整数を示す。）で表されるリン酸類が好ましい。
[0027] 一般式（2)中 R2の炭素数 1〜26の炭化水素基としては、炭素数 1〜18のアルキル 基、炭素数 2〜18のァルケ-ル基、炭素数 7〜26のァラルキル基、または炭素数 6 〜 14のァリール基が挙げられる。
R2で示される炭素数 1〜18のアルキル基は、直鎖、分岐鎖又は環状鎖のいずれで もよい。直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n-プロ ピル基、イソプロピル基、 n-ブチル基、イソブチル基、 tert-ブチル基、 n-ペンチル基、 イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、 2-メチルブチル基、 n-へキシル 基、イソへキシル基、 3-メチルペンチル基、ェチルブチル基、 n-ヘプチル基、 2-メチ ルへキシル基、 n-ォクチル基、イソォクチル基、 tert-ォクチル基、 2-ェチルへキシル 基、 3-メチルヘプチル基、 n-ノニル基、イソノ-ル基、 1-メチルォクチル基、ェチルへ プチル基、 n-デシル基、 1-メチルノ-ル基、 n-ゥンデシル基、 1,1-ジメチルノ-ル基、 n-ドデシル基、 n-トリデシル基、 n-テトラデシル基、 n_ペンタデシル基、 n_へキサデシ ル基、 n-ヘプタデシル基、 n-ォクタデシル基等が挙げられる。
環状鎖又は環状鎖を含むアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブ チル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基 、 2-シクロプロピルェチル基、 2-シクロブチルェチル基、 2-シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチル基、 2-シクロへキシルェチル基、シクロへプチルメチル基、 2-シ クロォクチルェチル基、 3-メチルシクロへキシル基、 4-メチルシクロへキシル基、 4-ェ チルシクロへキシル基、 2-メチルシクロォクチル基、 3- (3-メチルシクロへキシル）プロ ピル基、 2- (4-メチルシクロへキシル）ェチル基、 2- (4-ェチルシクロへキシル）ェチル 基、 2- (2-メチルシクロォクチル)ェチル基等が挙げられる。上記炭素数 1〜18のァ ルキル基としては、炭素数 1〜16のアルキル基が好ましぐメチル基、ェチル基、 n-ブ チル基、 n-へキサデシル基又は 2-ェチルへキシル基が特に好まし!/、。
[0028] 炭素数 2〜18のァルケ-ル基としては、ビュル基、ァリル基、イソプロべ-ル基、 2- ブテニル基、 2-メチルァリル基、 1,1-ジメチルァリル基、 3-メチル -2-ブテニル基、 3-メ チル- 3-ブテュル基、 4-ペンテ-ル基、へキセ-ル基、オタテュル基、ノネ-ル基、デ セ-ル基、シクロプロぺ-ル基、シクロブテュル基、シクロペンテ-ル基、シクロへキ セ-ル基、シクロヘプテュル基、シクロオタテュル基、 4-メチルシクロへキセ-ル基、 4 -ェチルシクロへキセ-ル基、 2-シクロペンテ-ルェチル基、シクロへキセ-ルメチル 基、シクロヘプテュルメチル基、 2-シクロブテュルェチル基、 2-シクロオタテュルェチ ル基、 3- (4-メチルシクロへキセ -ル）プロピル基、 4-シクロプロべ-ルブチル基、 5-（ 4-ェチルシクロへキセ -ル）ペンチル基、ォレイル基、バタセ-ル基、リノレイル基、リ ノレ-ル基等が挙げられ、ォレイル基が好ましい。
[0029] 炭素数 7〜26のァラルキル基は、炭素数 1〜6のアルキル基と炭素数 6〜20のァリ ール基とから構成されるものが好ましい。炭素数 1〜6のアルキル基としては、例えば 、メチル基、ェチル基、 n_プロピル基、イソプロピル基、 n-ブチル基、イソブチル基、 te rt-ブチル基、 n-ペンチル基、 n-へキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク 口へキシル基等が挙げられ、炭素数 6〜20のァリール基としては、フエ-ル基、ナフ チル基等が挙げられる。炭素数 7〜26のァラルキル基のうち、ベンジル基又はフエネ チル基が好ましぐベンジル基が特に好ましい。当該ァラルキル基のァリール基は、 上記記載の炭素数 1〜6のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、 n-プロポキシ基、 n- ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert-ブトキシ基等の炭素数 1〜6のアルコキシ基、水酸 基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、カル ボキシ基等の置換基 1〜3個によって置換されて 、てもよ 、。 [0030] 炭素数 6〜14のァリール基としては、例えばフエ-ル基、ナフチル基、アントリル基 、フエナントリル基等が挙げられ、フエ-ル基が好ましい。
[0031] これら R2の炭化水素が有していても良い置換基としては、ヒドロキシ基、アルコキシ 基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボニルォキシ基、アミノ基、ァリール基、ォキソ基 、フロロ基、クロ口基及び-トロ基から選ばれる基が挙げられる。ここで、アルコキシ基 としては炭素数 1〜18のアルコキシ基、特に炭素数 1〜7のアルコキシ基が好ましい 。ァシルォキシ基としては、炭素数 1〜18のアルカノィルォキシ基、特に炭素数 2〜8 のアルカノィルォキシ基が好ましい。アルコキシカルボ-ルォキシ基としては、 C ァ
1-18 ルコキシーカルボ-ルォキシ基、特に C アルコキシ カルボ-ルォキシ基が好まし
1-7
い。
[0032] これら R2としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n-ブチル基、へキサデシル基、 2-ェチルへキシル基、ォレイル基、ベンジル基又はフエ-ル基が好ましい。
[0033] 本発明の製造法に使用される塩基性含窒素化合物としては特に限定されないが、 ピリジン類、アミン類を挙げることができ、このうち、ァミン類が好ましい。
使用されるピリジン類としては、下記一般式（3)
[0034] [化 1]
Figure imgf000010_0001
(式中、 R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜40の炭化水素基、又 は置換基を有して 、てもよ 、アミノ基を示す)で表される化合物が好ま 、。
ここで炭化水素基としては、アルキル基、ァラルキル基が挙げられる。ここで、アル キル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、炭素数 1〜40、 更に 1〜18、特に 1〜7のアルキル基が好ましい。また、ァリール基としては、炭素数 6〜20のァリール基が挙げられる。 [0036] 炭素数 1〜18の好ましいアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プ 口ピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 tert ブチル基、 n—ペン チル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 2—メチルブチル基 、 n—へキシル基、イソへキシル基、 3—メチルペンチル基、ェチルブチル基、 n—へ プチル基、 2—メチルへキシル基、 n—ォクチル基、イソォクチル基、 tert—ォクチル 基、 2 ェチルへキシル基、 3 メチルヘプチル基、 n ノ-ル基、イソノ-ル基、 1 メチルォクチル基、ェチルヘプチル基、 n デシル基、 1 メチルノ-ル基、 n—ゥン デシル基、 1, 1ージメチルノ-ル基、 n—ドデシル基、 n—トリデシル基、 n—テトラデ シル基、 n—ペンタデシル基、 n—へキサデシル基、 n—ヘプタデシル基、 n—ォクタ デシル基等が挙げられる。
[0037] 炭素数 1〜7のより好ましいアルキル基としては例えば、メチル基、ェチル基、 n—プ 口ピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 tert ブチル基、 n—ペン チル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 2—メチルブチル基 、 n—へキシル基、イソへキシル基、 3—メチルペンチル基、ェチルブチル基、 n—へ プチル基、 2—メチルへキシル基が挙げられる。
[0038] 炭素数 6〜14のァリール基としては、例えばフエ-ル基、ナフチル基、アントリル基 、フエナントリル基等が挙げられ、フエ-ル基が好ましい。
[0039] これら R3の炭化水素が有していても良い置換基としては、ヒドロキシ基、アルコキシ 基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボニルォキシ基、アミノ基、ァリール基、ォキソ基 、フロロ基、クロ口基及び-トロ基から選ばれる基が挙げられる。ここで、アルコキシ基 としては炭素数 1〜18のアルコキシ基、特に炭素数 1〜7のアルコキシ基が好ましい 。ァシルォキシ基としては、炭素数 1〜18のアルカノィルォキシ基、特に炭素数 2〜8 のアルカノィルォキシ基が好ましい。アルコキシカルボ-ルォキシ基としては、 C ァ
1-18 ルコキシーカルボ-ルォキシ基、特に C アルコキシ カルボ-ルォキシ基が好まし
1-7
い。
[0040] 置換基を有してもよいアミノ基における置換基としては、炭素数 1〜18のアルキル 基、炭素数 6〜16のァリール基、炭素数 7〜20のァラルキル基が挙げられ、炭素数 1 〜6のアルキル基がより好ましぐメチル基、ェチル基、プロピル基が特に好ましい。 [0041] 好ましいピリジン類としては、ピリジン、 a—ピコリン、 13—ピコリン、 γ—ピコリン、 4 ージメチルァミノピリジンが挙げられる。
[0042] また、使用されるァミン類としては、下記一般式 (4)
NH R4 (4)
m 3~m
(式中、 mは 0〜3の整数、 R4は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜40の 炭化水素基を示す)で表されるァミン類が好ま 、。
ここで、炭化水素基としては、アルキル基、ァリール基、ァラルキル基が挙げられる アルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、炭素数 1〜4 0、更に 1〜18、特に 1〜7のアルキル基が好ましい。ァラルキル基としては炭素数 6 〜20のァリール基と炭素数 1〜6のアルキル基力も構成されるものが挙げられる。ま た、ァリール基としては炭素数 6〜20のァリール基が挙げられる。
[0043] 炭素数 1〜18の好ましいアルキル基としては例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロ ピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチ ル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 2—メチルブチル基、 n 一へキシル基、イソへキシル基、 3—メチルペンチル基、ェチルブチル基、 n—ヘプ チル基、 2—メチルへキシル基、 n—ォクチル基、イソォクチル基、 tert—ォクチル基 、 2 ェチルへキシル基、 3 メチルヘプチル基、 n—ノ-ル基、イソノ-ル基、 1ーメ チルォクチル基、ェチルヘプチル基、 n デシル基、 1 メチルノ-ル基、 n ゥンデ シル基、 1 , 1—ジメチルノ-ル基、 n—ドデシル基、 n—トリデシル基、 n—テトラデシ ル基、 n—ペンタデシル基、 n—へキサデシル基、 n—ヘプタデシル基、 n—ォクタデ シル基等が挙げられる。
[0044] 炭素数 1〜7のより好ましいアルキル基としては例えば、メチル基、ェチル基、 n—プ 口ピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 tert ブチル基、 n—ペン チル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 2—メチルブチル基 、 n—へキシル基、イソへキシル基、 3—メチルペンチル基、ェチルブチル基、 n—へ プチル基、 2—メチルへキシル基が挙げられる。
[0045] これらアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基が好 ましい。
[0046] 炭素数 7〜26のァラルキル基としては、炭素数 1〜6のアルキル基と炭素数 6〜20 のァリール基と力 構成されるものが好ましい。炭素数 1〜6のアルキル基としては、 例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブ チル基、 tert ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、シクロプロピル基、シク ロブチル基、シクロへキシル基等が挙げられ、炭素数 6〜20のァリール基としては、 フエニル基、ナフチル基等が挙げられる。炭素数 7〜26のァラルキル基のうち、ベン ジル基、フエネチル基、 9 フルォレニルメチル基が好ましぐベンジル基、フエネチ ル基が特に好ましい。
[0047] 炭素数 6〜20のァリール基としては、フエ-ル基、ナフチル基等が挙げられ、フエ二 ル基が好ましい。
[0048] これら R4の炭化水素が有していても良い置換基としては、ヒドロキシ基、アルコキシ 基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボニルォキシ基、アミノ基、ァリール基、ォキソ基 、フロロ基、クロ口基及び-トロ基から選ばれる基が挙げられる。ここで、アルコキシ基 としては炭素数 1〜18のアルコキシ基、特に炭素数 1〜7のアルコキシ基が好ましい 。ァシルォキシ基としては、炭素数 1〜18のアルカノィルォキシ基、特に炭素数 2〜8 のアルカノィルォキシ基が好ましい。アルコキシカルボ-ルォキシ基としては、 C ァ
1-18 ルコキシーカルボ-ルォキシ基、特に C アルコキシ カルボ-ルォキシ基が好まし
1-7
い。
[0049] 好まし!/、ァミン類としては、例えば、アンモニア、メチルァミン、ジメチルァミン、トリメ チルァミン、ェチルァミン、ジェチルァミン、トリエチルァミン、 n—プロピルァミン、ジ n —プロピルァミン、トリ n—プロピルァミン、イソプロピルァミン、ジイソプロピルァミン、ト リイソプロピルァミン、 n—ブチルァミン、ジ n—ブチルァミン、トリ n—ブチルァミン、ァ 二リンを挙げることができ、このうち、トリェチルァミンが好ましい。
[0050] 本発明では、原料のアミノ酸、そのエステル又はそれらの塩と、リン酸類及び塩基 性含窒素化合物を共存させることによって目的のアミノ酸類のリン酸類塩を製造する 本発明の製造方法の一例としては、原料のアミノ酸、そのエステル又はそれらの塩 と、塩形成させたいリン酸類を、溶媒に溶解又は懸濁し、攪拌しながら塩基性含窒素 化合物をカ卩えることによって目的のアミノ酸類のリン酸類塩を製造することができる。 溶媒は親水性の溶媒であれば特に制限はないが、水やアルコールが好ましぐ更に 好ましくは水、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノールである。
[0051] 反応温度は溶媒の凍結や内容物の乾固が発生しない限り特に制限はないが、塩 基性含窒素化合物を作用させたときに発熱することが多いので、 0°C〜30°Cが好ま しい。
[0052] 反応時間は、溶媒や反応温度により適宜選択することができるが、通常 1分間〜 24 時間であり、好ましくは 10分〜 2時間である。
[0053] 反応原料のリン酸類塩の使用量は、原料のアミノ酸類に対して、 1倍モル以上であ れば特に制限はないが、原料のアミノ酸類に対し、通常 1倍モル〜 20倍モルである、 好ましくは、 1倍モル〜 5倍モルである。
[0054] 反応原料の塩基性含窒素化合物の使用量は、特に制限はない。反応原料として 塩を形成して 、な 、アミン類を使用する場合の塩基性含窒素化合物の好まし 、使用 量は、原料のアミノ酸類に対し、通常 0. 01倍モル〜 20倍モルであり、特に好ましく は、 0. 1倍モル〜 5倍モルである。一方、反応原料として塩を形成しているアミン類を 使用する場合の塩基性含窒素化合物の好ましい配合量は、原料のアミノ酸類に対し 、通常 0. 1倍モル〜 50倍モルであり、特に好ましくは、 1倍モル〜 5倍モルである。
[0055] 反応終了後、反応溶媒と比較して、反応生成物にとって、より溶解性の低い溶媒を 加えることで、反応生成物を析出させることができる。加える溶解性の低い溶媒の溶 媒量は、その種類、反応溶媒の種類'量により、適宜調整すればよい。
析出した反応生成物は、ろ過等の汎用的な固体回収方法により、回収することがで きる。
[0056] また、反応中、反応原料として塩を形成したアミノ酸類を使用した場合は、もともとァ ミノ酸と塩を形成していた酸と、加えた塩基性含窒素化合物とが反応して、不純物塩 を形成して沈殿を生じることがあるが、反応に特段の影響はない。なお、反応終了後 に、反応生成物にとって、より溶解性の低い溶媒を加えることで、反応生成物を析出 させることができ、その際、反応に使用した溶媒種'量や析出に使用した溶媒種'量 にもよるが、通常、その不純物塩は溶解する。
[0057] 上記、反応 析出を形成するのに適した反応溶媒 Z回収溶媒の組み合わせとして は、水 Zメタノール、水 Zエタノール、水 イソプロパノール、メタノール zエタノール
、メタノール Zイソプロパノールが一例として挙げられる。
実施例
[0058] 以下実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され るものではない。
[0059] 〔実施例 1〕 L ( + )—リシンリン酸塩の合成（α—アミノ酸リン酸塩の合成）
L ( + ) リシン塩酸塩 25 g(137 mmol)と 85%リン酸 19.14 g (166mmol)を精製水 200 m Lに溶解し、氷浴下で 10分間攪拌しながらトリェチルァミン 15.21 g(150.50 mmol)を滴 下した。滴下終了後、室温下で 20分間攪拌し、エタノール 500 mLを加えて攪拌した。 析出した沈殿を吸引ろ過で回収し、エタノール 300 mLで洗浄した後、室温下で 15時 間の減圧乾燥を行った。 L ( + ) リシンリン酸塩 32.43 g(133 mmol)を収率 97 mol%で 得た。
[0060] 1H-NMR(D 0， 400 MHz) δ ppm: 1.48 (2H, CH ), 1.73 (2H, CH ), 1.9K2H, CH ),
2 2 2 2
3.02 (2H, CH ), 3.76(1H, CH)
2
13C-NMR(D 0， 100 MHz) δ ppm: 24 (CH ), 29 (CH ), 33 (CH )， 42 (CH ), 57 (CH)
2 2 2 2 2
, 178 (COO)
[0061] 得られた L ( + )—リシンリン酸塩のイオン含有率を、イオンクロマトグラフィーによつ て測定した。測定結果を表 1に示す。
[0062] [表 1]
Figure imgf000015_0001
[0063] イオンクロマトグラフィー分析条件； 分離カラム：日本ダイオネタス製 IonPac AS12A 、溶離液： Na COと NaHCOを含有する水溶液（Na CO : 3.0 mmol/L, NaHCO : 0.5
2 3 3 2 3 3 mmol/L)、流速： 1.5 mL/min.、試料導入量： 25 L、カラム温度： 35°C、検出器：電気 伝導度検出器。
[0064] 〔実施例 2〕 δ—アミノレブリン酸リン酸塩の合成
δ—アミノレブリン酸塩酸塩 40 g(239 mmol)と 85%リン酸 18 mL (263mmol)を精製水 1 20 mLに溶解し、氷浴下で攪拌しながらトリェチルァミン 25.4 g (251mmol)を滴下した 。滴下終了後、室温下で 10分間攪拌し、エタノール 1.6 Lを加えて攪拌した。析出し た沈殿を吸引ろ過で回収し、室温下で 16時間の減圧乾燥を行った。 δ—アミノレプリ ン酸リン酸塩 51 g(224 mmol)を収率 93 mol%で得た。
[0065] 融点：108〜109 °〇
^-NMRCD 0, 400 MHz) δ ppm: 2.67 (t, 2H, CH ), 2.86 (t, 2H, CH ), 4.08 (s, 2H,
2 2 2
CH )
2
13C-NMR(D O, 100 MHz) δ ppm: 30 (CH ), 37 (CH ), 50 (CH ), 180 (CO), 207 (C
2 2 2 2
00)
イオンクロマトグラフィー〖こよる PO 3の含有率：
4
理論値: 41.45%
実測値: 43%
イオンクロマトグラフィー分析条件;分離カラム：日本ダイオネタス製 IonPac AS12A 、溶離液： Na COと NaHCOを含有する水溶液（Na CO : 3.0 mmol/L, NaHCO : 0.5
2 3 3 2 3 3 mmol/L)、流速： 1.5 mL/min.、試料導入量： 25 L、カラム温度： 35°C、検出器：電気 伝導度検出器。
[0066] 〔実施例 3〕 δ アミノレブリン酸メチルエステルリン酸塩の合成
δ—アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩 30 g(165 mmol)と 85%リン酸 20.9 g(181m mol)を精製水 30 mLに溶解し、氷浴下で攪拌しながらトリェチルァミン 17.5 g (173mm ol)を滴下した。滴下終了後、室温下で 10分間攪拌し、エタノール 400 mLを加えて攪 拌した。析出した沈殿を吸引ろ過で回収し、室温下で 17時間の減圧乾燥を行った。 δ アミノレブリン酸メチルエステルリン酸塩 37 g(154 mmol)を収率 93 mol%で得た。 ^-NMRCD 0, 400 MHz) δ ppm: 2.68 (2H, CH ), 2.89 (2H, CH ), 3.66(3H, CH ), 4.10 (2H, CH )
2
13C-NMR(D O, 100 MHz) δ ppm: 30 (CH ), 37 (CH ), 50 (CH ), 55(CH ), 178 (CO
2 2 2 2 3
), 207 (COO)
イオンクロマトグラフィー〖こよる PO 3の含有率：
4
理論値: 39.1%
実測値: 40%
イオンクロマトグラフィー分析条件;分離カラム：日本ダイオネタス製 IonPac AS12A、 溶離液： Na COと NaHCOを含有する水溶液（Na CO : 3.0 mmol/L、 NaHCO : 0.5 m
2 3 3 2 3 3 mol/L)、流速： 1.5 mL/min.、試料導入量： 25 L、カラム温度： 35°C、検出器：電気 伝導度検出器。
[0067] 〔実施例 4〕 δ アミノレブリン酸べンジルエステルリン酸塩の合成
δ—アミノレブリン酸べンジルエステル塩酸塩 8 g(31 mmol)と 85%リン酸 4 g (34.7mm ol)を精製水 8 mLに溶解し、氷浴下で攪拌しながらトリェチルァミン 3.3 g (32.7mmol) を滴下した。滴下終了後、室温下で 10分間攪拌し、エタノール 300 mLを加えて攪拌 した。析出した沈殿を吸引ろ過で回収し、室温下で 16時間の減圧乾燥を行った。 δ アミノレブリン酸べンジルエステルリン酸塩 8.5 g(27 mmol)を収率 87 mol%で得た。 ^-NMRCD 0, 400 MHz) δ ppm: 2.72 (2H, CH ), 2.89 (2H, CH ), 4.07(2H, CH ),
2 2 2 2
5.13 (2H, CH ), 7.40(5H, phenyl)
2
13C-NMR(D O, 100 MHz) δ ppm: 30 (CH ), 37 (CH ), 50 (CH ), 70(CH ), 131.2(ph
2 2 2 2 2 enyl), 131.6(phenyl), 131.7(phenyl), 138(phenyl), 177 (CO), 207 (COO)
[0068] 〔実施例 5〕 δ—アミノレブリン酸リン酸塩の合成
δ アミノレブリン酸塩酸塩 10.05g (60.0mmol)と 85%リン酸 4.5mL(65.7mmol)を精 製水 30mLに溶解し、攪拌しながら γ ピコリン 5.83g (62.7mmol)を滴下した。滴下終 了後、室温下で 10分間攪拌し、エタノール 400mLを加えて攪拌した。析出した沈殿を 吸引ろ過で回収し、室温下で 19時間の減圧乾燥を行った。 δ アミノレブリン酸リン 酸塩 10.55g(46.1mmol)を収率 77mol%で得た。
[0069] 本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲 を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明ら かである。
本出願は、 2006年 3月 13日出願の日本特許出願 (特願 2006— 66967)に基づくもの であり、その内容はここに参照として取り込まれる。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 δ アミノレブリン酸リン酸塩に代表されるアミノ酸又はそのエス テルのリン酸類塩の製造方法を提供することができる。

Claims

請求の範囲
[1] アミノ酸、そのエステル又はそれらの塩を、リン酸類及び塩基性含窒素化合物と共 存させることを特徴とするアミノ酸又はそのエステルのリン酸類塩の製造方法。
[2] アミノ酸が、 α—アミノ酸、 β—アミノ酸、 y—アミノ酸及び δ—アミノ酸力も選ばれ るものである請求項 1記載の製造方法。
[3] アミノ酸、そのエステル又はそれらの塩力 下記一般式（1)
^OCOCH CH COCH NH (1)
2 2 2 2
(式中、 R1は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜40の炭化水素基 を示す)で表される化合物又はその塩である請求項 1又は 2記載の製造方法。
[4] リン酸類が、下記一般式 (2)
HOP(0)(OR2) (OH) (2)
n 2-n
(式中、 R2は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜26の炭化水素 基を示し; nは 0〜2の整数を示す）で表されるリン酸類である請求項 1〜3のいずれか 1項記載の製造方法。
[5] 塩基性含窒素化合物が、下記一般式 (3)
[化 1]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜40の炭化水素基、又 は置換基を有してもょ 、アミノ基を示す)で表されるピリジン類、又は下記一般式 (4) NH R4 (4)
m 3~m
(式中、 mは 0〜3の整数、 R4は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜 18の炭化水素基を示す)で表されるアミン類である請求項 1〜4のいずれか 1項記載 の製造方法。
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