KR820000624B1 - α-아미노산의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

α-아미노산의 제조방법

본 발명은 α-아미노니트릴 또는 그 염의 화학적 촉매 가수분해에 의한 α-아미노산의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법에서 α-아미노니트릴 또는 그 염의 촉매 가수분해는 그 반응이 일어나는 특수한 여건에 따라 α-아미노 아미드의 생성을 유도하며 또한 α-아미노산염의 생성도 가능하며, 이때 간단한 중화반응에 의해서 그 염에 대응하는 유리 α-아미노산으로 쉽게 전환시킬 수 있다.

따라서 본 발명은 α-아미노니트릴 및 그 염으로부터, 또는 그 전구물(precursors)로부터 라세미혼합물 형태로 존재하는 α-아미노산을 제조하는 특수한 방법에 관한 것이다.

α-아미노산은 공업적으로 극히 중요한 의미를 가지고, 인체 또는 가축에 대한 의약품과 저칼로리식품의 영양보충용으로 사용할 수 있으며, α-아미노산의 또다른 유도체는 비누나 화장품등의 제조에 이용되기도 한다.

종래에 이러한 아미노산은 대게 “부헤테르-베르그(Bucherer-Berg)”법이라는 방법으로 제조되어 왔다.

이 방법에서는 중간체인 α-아미노니트릴에 산성 탄산 암모늄을 작용시켜서 히단토인을 형성하고, 히단토인을 염기성 용매중에서 가수분해하여 α-아미노산염을 얻는다. 상기 방법은 출발물질인 알데히드의 90%를 α-아미노산으로 전환할 수 있다는 점에서 유효하나 아래 조건에 비추어 볼때 생산원가가 높다.

○ 회수 불능한 과량의 산성탄산 암모늄을 사용한다.

○ 2단계의 가열공정을 필요로 한다. 즉 제1단계에서는 히단토인 형성을 위해서 2시간 동안 약 80-100℃ 온도로 가열하고, 제2단계에서는 가수분해를 진행시키기 위해서 6시간에 걸쳐서 약 120-125℃의 온도로 가열한다.

이 방법에 의해서 α-아미노산 1몰이 합성될때 마다 경제성이 매우 낮은 Na₂SO₄가 1.5몰 형성된다.

이러한 단점이 있음에도 불구하고, 상기 방법은 α-아미노니트릴을 먼저 α-아미노 아미드로 가수분해하고 다시 α-아미노산으로 변환시키는 “스트래커(Strecker)법”에 비해서 훨씬 바람직하다.

즉 스트래커법에서는 출발물질인 알데히드의 80%만이 α-아미노산으로 변환되기 때문이다.

상기의 공지제법에 대하여, 본 발명이 제공하는 α-아미노산 제법은 수산이온(OH^-)의 존재하에 전술한 아미노니트릴 또는 그 염을 적어도 하나의 카르보닐유도체를 포함하는 수용액과 반응시켜야 한다.

본 발명의 α-아미노산 제법은 카르보닐 유도체를 회수할 수 있도록 반응매체의 농도는 α-아미노니트릴 1몰당 적어도 1몰의 물을 사용하는 것이 특징이다.

본 발명의 화학적 촉매 가수분해방법의 또 다른 특징으로는 수산이온이 수성반응 매질내에 소량 함유되는 것으로, 바람직하게는 최초 α-아미노니트릴 1몰당 수산화물 0.1-0.3몰의 비율이며 상기와 같이 생성된 대응 α-아미노 아미드를 추출한다.

본 발명의 방법의 또 하나의 특징은 대응하는 유리 α-아미노산을 제조하기 위하여 최초의 α-아미노니트릴 및 수산화물이 동몰량이 되도록 수성반응매질내에 수산화이온을 넣어야 한다.

본 발명에 따른 화학적 촉매 가수분해 방법은 특히 하기 일반 구조식(I)의 α-아미노니트릴 및 그 염에 관한 것이다.

상기식에서 R은 수소, 또는 경우에 따라 황과 같은 헤테르원자를 하나 또는 그 이상 함유하는 1-12개 정도의 탄소원자로 된 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 및 쇄상의 끝부분이 하이드록시기, 아미노기, 탄산기, 페닐기, 하이드록시페닐기, 카르복사미드기, 인돌릴기, 이미나질기, 구아니딜기 등으로 1 또는 그 이상으로 치환된 탄화수소, 혹은 R의 α-위치에 질소원자와 같은 헤테르원자를 적어도 하나 또는 그 이상 함유하는 포화복소환식기 및 상기기가 수산기로 치환된 복소환식기 또는 그 염을 나타낸다.

본 발명의 기타의 특징 및 이점은 이하의 상세한 설명에서 명백해질 것이다.

카르보닐유도체 및 소량의 수산이온(예를 들어 α-아미노니트릴 1몰에 대하여 수산화물 0.1내지 0.3몰)을 함유하는 수용액에 α-아미노니트릴 또는 그 염의 하나, 예를 들면 염산염을 첨가함으로써 극히 신속하게 출발물질의 α-아미노니트릴에 대응하는 α-아미노아미드가 얻어진다. 반응매체에서 α-아미노아미드가 형성된후, 얻어진 용액중의 수산화물 농도를 원료니트릴의 농도와 같거나 약간 높게 하면, 출발물질의 니트릴에 대응하는 α-아미노산의 염, 예를 들면 알칼리염이 얻어진다.

본 발명의 화학적 접촉 가수분해의 제2단계를 용이하게 진행하려면 약 1시간에 걸쳐서 약 80℃의 온도로 가열하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에서는 형성된 중간체인 α-아미노아미드를 분리하지 않고 오직 하나의 공정으로 α-아미노산의 합성이 이루어진다. 즉 수산이온이 출발물질인 α-아미노니트릴과 거의 같은 몰농도가 되도록 수산화물을 수성반응매체에 일시에 가한다. 그러면 출발물질인 니트릴에 대응하는 α-아미노산의 알칼리염이 직접 얻어진다.

그 다음이 황산에 의해 반응물을 증화한후, 결정화 등의 공지된 방법으로 α-아미노산을 분리하면 된다. 유리 α-아미노산의 수율은 출발물질의 니트릴에 대하여 상당히 많은 양이다. 또한, 본 발명의 제조 방법에서는 라세미혼합물 형태로 얻어지고, 공지된 방법에 의해서 광학이성체로 분리될 수 있다. 이 경우 유리 아미노산 1몰에 대하여 0.5몰의 Na₂SO₄가 형성된다. α-아미노아미드를 가수분해하여 α-아미노산으로 변화하는 반응을 촉진하기 위한 가열공정에 있어서, 상기 반응의 촉매로 사용하는 카르보닐 유도체는 증류하고, 회수하여 다시 사용할 수가 있다. 또 이 반응공정에 있어서 1몰의 암모니아가 형성되고, 이것도 새로운 α-아미노니트릴 분자의 생성에 다시 이용할 수가 있다.

본 발명의 제조방법의 실시에 있어서는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 또는 수산화암모늄의 형태로 수산이온(OH)을 반응매체에 첨가한다.

α-아미노니트릴 가수분해의 촉매로서 이용할 수 있는 카르보닐 유도체로서는 반응매체중에서의 가용성과 휘발성을 고려하여 저분자량의 케톤이 가장 적당하다. 그 예로는 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 에틸이소프로필케톤, 에틸이소프로필케톤 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

또 가용성이 없는 경우에는 알코올 수용액을 사용하거나 카르보닐 유도체의 분자에 친수성관능기를 첨가하므로써 보충한다.

여러가지의 실험결과를 비교하여 보면, 알데히드는 촉매로서 환성이지만 염기성반응매체에 중합되는 경향이 있으므로 케톤보다 불리하다. 또 카르보닐 유도체가 농도에 관계없이 촉매기능을 나타내는 것도 확인되었다. 예를 들면, 아세톤은 농도가 0.1몰/ℓ이면 α-아미노-γ-메틸 메르캅토프로피오니트릴을 정량적으로 변환한다. 본 발명의 제조방법에서는 카르보닐 유도체를 출발물질인 α-아미노니트릴 1몰에 대하여 0.1 내지 2몰, 바람직하게는 0.1 내지 1몰의 비율로 반응매체를 첨가한다. 또, 용해성이 낮은 α-아미노니트릴의 경우, 케톤농도를 높게 하면 가수분해 반응을 촉진하는 동시에 가용성을 증가시킬 수 있다.

이러한 경우에, 알코올 수용액 중에서 반응을 진행시키는 것도 효과적인 방법이다.

본 발명의 제조방법의 다른 실시태양에서는 화학적으로 접촉 가수분해되는 반응혼합물 수용액 중에 α-아미노니트릴이 합성된다. 따라서 하기와 같은 성분을 함유하는 수용액 또는 알콜 또는 수용액중의 α-아미노니트릴로부터 α-아미노산을 활성할 수 있다.

(가) 시안히드린 및 암모니아; 또는

(나) 알데히드, 시안화수소산 및 암모니아; 또는

(다) 알데이드, 예를 들면 시안화알칼리와 같은 시안화물, 암모니아 및 암모늄염.

상기 실시 태양에서는 상기 조건하에서 우선 α-아미노니트릴이 형성되고, 다음에 이것에 대응되는 α-아미노산으로 변환되는 것이 실험결과에 의해 확인되었다.

초기용액의 조성이 상기 (가),(나),(다)항의 어느 하나에 속한다 할지라도, 아미노니트릴의 형성조건은 반응역학적 및 열역학적인 면에서 알려져 있다. 잡지 “화학정보(Information Chimie)”(1976년) 제158호 제199-207면에 게재된 A. 코메이라스 등의 논문에 보고되어 있는 실험결과에서, 평형에 도달하면 출발물질인 알데히드 또는 시안히드린의 α-아미노니트릴에의 변환율은 출발물질인 알데히드 또는 시안히드린의 농도에 대한 염기형태의 암모니아 농도의 비율에 따라 증대하고 이 경우의 암모니아 농도는 pH11이다.

예를 들어, 아세트알데히드의 경우에 알데히드와 HCN 또는 CN^-의 몰비가 처음부터 같고, 반응온도가 35℃이면, α-아미노프로피오니트릴에의 변환율은 하기의 표 1에서 보는 바와 같이 알데히드 초기 농도 및 몰/ℓ로 표시되는 NH₃의 초기농도에 따라 변화한다.

[표 1]

이론적으로는 알데히드를 α-아미노니트릴로 정략적으로 변환할 수 있으므로, α-아미노니트릴 형성의 최적조건은 경제적인 최적조건일 뿐이다.

여러가지 실험에 의해서, 알데히드와 시안화물이 같은 몰수의 계에 포함되는 시안화물에 비해서 HCN 또는 CN^-농도를 1내지 10% 증가시키면 생성되는 α-아미노니트릴 용액을 안정시킬 수 있음이 확실하다.

상기한 바와 같이 조제한 α-아미노니트릴 용액에 카르보닐 유도체 및 상기 열거된 케톤, 즉 알칼리성 수산화물과 상기 도시된 비율로 결합한 케톤을 첨가함으르써 매질의 α-아미노니트릴을 α-아미노아미드로 촉매적으로 전환시킬 수 있다. 상기와 같은 α-아미노니트릴의 α-아미노아미드로의 전환은 평형상태에 도달한 매질내의 α-아미노니트릴 농도에 비해 매우 빠르며 수율이 높다.

또한 여러 실험의 결과, 상기와 같이 제조된 용액내의 알칼리성 수산화물 농도를 최적의 α-아미노니트릴 농도와 같거나 또는 약간 더 높게(5-10% 정도) 하며, 특히 상기 과정으로 얻어진 반응매질을 가열하면, 용액내에 포함된 α-아미노아미드를 이에 대응하는 α-아미노산의 알칼리성염으로 변환된다.

이미 기술한 바와 같이, 예를 들어 황산등으로 중화시키면 유리 α-아미노산이 생성되고, 이것은 공지의 방법으로 회수된다. 이때 반응매질 중에 형성되는 황산나트륨의 몰수는 α-아미노산 몰수의 절반보다 약간 높다. 이 단계에서 암모니아도 형성되고, 회수하여 재이용할 수 있다. 이 단계에서는 또 가수분해 반응의 촉매로서 작용하는 케톤이 증류되므로, 이것도 회수하려 다시 이용할 수 있다.

본 발명에서는 α-아미노니트릴을 대응하는 α-아미노산으로 변환하는 접촉변환의 제1단계에서 반응중간체가 형성된다. 이 중간체는 아미노아미드의 구조를 갖는데, 이것을 중간체 “Y”라 명명한다.

이 중간체 “Y”의 존재에 의하여 반응매질에 첨가한 카르보닐 유도체가 틀림없이 촉매기능을 수행하고 있는 것을 확인할 수 있다.

즉, 염기성 용액중에서의 α-아미노이소부티로니트릴의 경우, 하기와 같은 사실들이 관찰되었다.

(가) 염기성 수용액에서 반응물(α-아미노이소부티로니트릴/아세톤)의 농도가 약 1몰/ℓ의 경우, 29℃에 있어서 가수분해 반응의 정상적인 제1단계 진행중에 아세톤(δ=0.89), 아미드(δ=0.07) 및 니트릴(δ=0.25)과는 명백하게 상이한 상대적 강도 2-1-1의 3개의 δ값, 즉 δ=0.17, δ=0.63 및 δ=0.76을 가지는 화합물 “Y”을 NMR로 확인하였다.

(나) 가성칼리가 존재하는 90% 에탄올의 알코올성 수용액에서 α-아미노이소부티릴/아세톤 반응계가 α-아미노이소부틸아미드로 변환하는 과정에 있어서 UV 스펙트럼의 최대파장이 200mm 이하인 넓은 밴드를 특징으로 하는 중간화합물이 형성된다. 이 밴드는 아미드 또는 아세톤의 밴드와는 다르다. 이 중간체 “Y”의 발생에 수반하여 같은 몰수의 α-아미노이소부틸아미드 및 아세톤이 형성되는 것도 확인되었다.

(다) 나트륨에틸레이트가 함유된 무수에탄올 내에서 상기 (가)항의 실험을 실시하면, 이미 UV로 관찰된 생성물을 안정시킬 뿐만 아니라 이것을 결정상태로 반응매질내에서 분리할 수 있다. 이 화합물을 수용액으로 하여 (가)에서 서술된 것과 완전히 동일한 중간체 “Y”의 NMR 스펙트럼을 나타내고, 중성반응매질에서도 같은 몰수의 아세톤 및 α-아미노이소부틸 아미드를 형성한다(상기 반응은 실온에서 5초정도 계속된다).

이 화합물은 피리딘 중에서 수일간 환류함으로써 극히 완만하게 가수분해되는 화합물 2,2,4,4-테트라메틸-4-이미다졸리디논을 관찰하였다.

이상 3가지 관찰에서, 수용액뿐만 아니라 무수반응매질에 있어서도 아세톤이 α-아미노이소부티로니트릴에 작용하여 상기한 중간체 “Y”와 같은 화합물을 형성하는 것은 명백하다. 아세톤을 α-아미노프로피오니릴에 작용시킨 경우도 같다.

니트릴이 아미드로 변환하는 접촉 가수분해 반응을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.

즉, 반응중간체 “Y”에 상당하는 아미노아미드가 존재하고, 또한 공지의 공정보다 훨씬 뛰어난 방법으로 α-아미노이소부티로니트릴의 가수분해가 진행되고, 이때에 수산이온(OH^-)이 3중결합 C≡N에 작용하는데서 아세톤이 촉매로서 관여하고 있음이 명백하다.

상기의 자기촉매 반응에 있어서 α-아미노니트릴의 분해로 생성된 아세톤은 α-아미노니트릴과 반응하여, 중간물질인 α-이소프로필리덴아미노이소부티라미드를 거쳐서 대응하는 α-아미노아미드로 변환한다.

상기의 화학적 촉매 가수분해 반응은 대응하는 α-아미노니트릴로부터 α-아미노산을 제조하는 특수응용예이다. 상기 촉매적 가분해는 하기 일반구조식(I)의 α-아미노니트릴에 관한 것이다.

여기서 R은 수소원자 또는 경우에 따라 황과 같은 헤테르원자를 하나 또는 그 이상 함유하는 탄소원자 1-12의 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 및 쇄상의 끝부분이 수산기, 아미노기, 탄산기, 페닐기, 하이드록시페닐기, 카르복사미드기, 인돌릴기, 이미나질기, 구아니딜기 등으로 치환된 탄화수소 또는 R의 α위치에 질소원자가 존재하는 경우, 질소원자등의 헤테르원자를 적어도 하나 또는 그 이상 함유하는 포화복소환식기 및 상기기가 수산기로 치환된 복소환식기 또는 염산염과 같은 상기 염을 말한다.

카르보닐 화합물 외에 충분한 양의 수산화물은 반응매질을 첨가하여 중화하면 라세미 혼합물의 형태로 하기의 α-아미노산이 얻어진다 :

글리세린, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 라이신, δ-하이드록시라이신, 아르기닌, 아스파라긴산, 글루타민산, 글루타민, 시스테인, 시스틴, 메티오닌, 티로신, 티록신 프롤린, 하이드록시프롤린, 트립토판 및 히스티딘.

이하 본 발명을 몇가지 실시예에 따라 설명한다. 다만, 이들 실시예에 의하여 본 발명이 제한되는 것은 아니다.

α-아미노니트릴로부터 α-아미노산의 제조.

[실시예 1]

[α-아미노프로피오니트릴의 염산염으로부터 알라닌의 제조]

α-아미노프로피오니트릴의 염산염 0.53g(5×10^-3몰)을 물 5ml에 녹인 용액에 아세톤 0.3g(5×10^-3몰) 및 10N의 가성소오다용액 1ml를 첨가하고, 1시간에 걸쳐 65℃로 가열하여 나트륨염을 얻었다. H₂SO₄로 pH7까지 중화하여 알라닌 0.43g을 얻었다. 수율 : 96.6%.

[실시예 2]

[α-아미노-γ-메틸메르캅토부티로니트릴의 염산염으로부터 메티오닌의 제조]

α-아미노-γ-메틸메르캅토부티로니트릴의 염산염 1.6g(약 10^-2몰)을 물 10ml에 녹인 용액에 아세톤 0.6g(약 10^-2몰)을 가한후 10N NaOH 2ml을 첨가하고 1시간동안 75℃로 가열한후, 실시예 1과 같이 중화하였다. NMR법으로 상기 용액내의 메티오닌을 직접 얻는다. 수율 : 94%.

시안히드린으로부터 α-아미노산의 제조

[실시예 3]

[락토니트릴로부터 알라닌의 제조]

10N의 NH₄OH를 용매로 하는 NH₄Cl 0.1몰 용액 5ml에 락토니트릴 0.355g(5×10^-2몰)을 첨가하고, 마개를 닫은 플라스크에서 30분간 40℃로 가열한후, 아세톤 0.3g(5×10^-3몰) 및 10N NaOH 0.65ml을 첨가하여 1시간동안 75℃로 가열하였다. 생성된 나트륨염을 황산으로 pH7까지 중화하였다. 자동분석장치로 알라닌을 정량하였는데 수율 92%이었다. 실험조건 및 평형상태에 있어서 이론상의 수율은 94%이다.

[실시예 4]

[α-하이드록시-메틸-메르캅토-부티로니트릴로부터 메티오닌의 제조]

10N의 NH₄OH를 용매로 하는 NH₄Cl 0.2몰 및 KCN 0.1몰의 용액 5ml에 α-하이드록시-γ-메틸메르캅토부티로니트릴 0.65(5×10^-3몰)을 첨가하고, 마개를 덮은 플라스크내에서 1시간반동안 교반하면서 40℃로 가열한다. 이어서 아세톤 0.3g(5×10^-3몰) 및 10N NaOH 0.65ml을 첨가 교반하면서 마개를 연 상태에서 1시간 반동안 80℃로 가열하였다. H₂SO₄pH 7까지 중화한후 NMR법에 의하여 메티오닌을 정량한 결과 수율 95%이었다.

[실시예 5]

[α-하이드록시-β-페닐프로피오니트릴로부터 페닐알라닌의 제조]

실시예 4와 같은 순서로 10N NH₄OH를 용매로 하는 NH₄Cl 0.2몰 및 KCN 0.1몰 용액 2ml에 α-하이드록시-β-페닐프로피니트릴 0.14g(약 10^-3몰)을 첨가하고, 다시 아세톤 0.06g 및 10N NaOH 0.11ml을 첨가하여 중화시킨후 α-아미노산을 정량하여 85%의 수율을 얻었다.

시안화알칼리, 알데히드, 암모니아로부터 α-아미노산의 제조.

[실시예 6]

10N NH₄OH에 용해한 NH₄Cl 1.2몰 KCN 1.1몰의 용액 10ml에 아세트알데히드 0.422g(약 10^-2몰)을 첨가하여 마개를 한 플라스크내에서 30분간 40℃로 가열하고, 아세톤 0.6g(10^-2몰)및 10N NaOH 1.2ml을 첨가하여 마개를 하지 앓은 상태로 30분간 75℃로 가열한후 얻어진 나트륨염을 황산으로 pH 7까지 중화하였다. 아미노산 분석장치로 알라닌을 정량한 결과 90%의 수율을 얻었다.

[실시예 7]

10N NH₄OH에 NH₄Cl 0.65몰 및 KCN 0.55몰을 용해한 용액 5ml에 β-메틸메르캅토프로피오 알데히드 0.254g(약 2.5×10^-3몰)을 첨가하고 마개를 막은 상태에서 1시간 반동안 교반하면서 40℃로 가열하였다. 이어서 아세톤 0.12g 및 10N NaOH 0.32ml을 첨가하고 마개를 하지 않은 상태에서 1시간동안 80℃로 가열하였다. 중화후 NMR로 메티오닌을 정량하여 수율 95%을 얻었다.

알코올성 하이드로매질내의 시안히드린으로부터 아미노산의 제조.

[실시예 8]

20% 암모니아수 5ml, 에탄올 1ml에 시안화칼륨 0.065(10^-3몰) 및 염화암모늄 0.080g(1.5×10^-3몰)을 가하고, β-메틸메르캅토프로피온알데히드의 시안하이드린 1.31g(10^-2몰)을 용해한 후, 이 혼합물을 마개를 닫은 상태에서 30분간 45℃로 유지하고, 아세톤 0.15ml(2×10^-3몰) 및 10N 소오다 1.1ml을 첨가한후 다시 30분간 같은 상태를 유지하였다. 용기의 마개를 열고, 1시간 동안 80℃로 가열하여 생성된 나트륨염을 중화한후 반응매질 중에서 NMR법에 의하여 메티오닌을 정량한 결과 최초 시안하이드린에 대하여 88%의 수율을 얻었다.

에탄올을 반감시켜, 아세톤의 첨가량을 0.15ml 대신 0.75ml(10^-2몰)로 하면, 기타의 조건은 상기와 같아도 최초 시안하이드린에 대한 수율은 92%가 된다.

과량의 아세톤 및 암모니아를 증발시킨후 메티오닌의 최종 농도는 약 2몰/ℓ이었다.

Claims (1)

1. α-아미노니트릴 몰당 등몰의 히드록시이온과 α-아미노니트릴 몰당 0.1 내지 2몰의 케톤을 함유하는 수성반응매체중에서 α-아미노니트릴을 촉매적으로 가수분해하여 α-아미노산염을 얻은 다음 α-아미노니트릴에 대응하는 유리 α-아미노산을 추추시키는 것을 특징으로 하는 α-아미노니트릴을 알칼리 가수분해하여 α-아미노산을 제조하는 방법.