JPS5945670B2 - γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、γ−アミノーβ−ヒドロキシ酪酸の工業的に
有利な製法に関する。

γ−アミノーβ−ヒドロキシ酪酸は抗てんかん剤として
有用なもの ・であるが、その製法としてエピクロルヒ
ドリンを原料とする方法についていろいろ提案されてい
る。例えばエピクロルヒドリンを青酸ソーダとアミノ化
剤（アンモニア、炭酸アンモニウム、フタルイミド等）
とに反応させて、γ−アミノ（又はフタルイミノ）−β
−ヒドロキシブチロニトリルを生成させ、次いで鉱酸水
溶液中で加水分解させ、γ−アミノーβ−ヒドロキシ酪
酸を得る方法（特公昭３３−７７２号、特公昭３７−１
７５７７号、特公昭３７−１２６６４号）、またエピク
ロルヒドリンを青酸と反応させγ−クロローβ−ヒドロ
キシブチロニトリルを生成させ、アルカリと過酸化水素
によりγ−クロローβ−ヒドロキシ酪酸アミドとし、こ
れにアンモニアを作用させγ−アミノーβ−ヒドロキシ
酪酸アミドとし、これをさらに加水分解させてγ−アミ
ノーβ−ヒドロキシ酪酸を得る方法（特公昭５３−１３
６１０号、特公昭５３−１３６１１号）がある。これら
の方法はいずれも青酸ソーダを使用するものであるが、
青酸ソーダは毒性が強く、しかも高価でさるので好まし
くはない。

さらに前者の方法では中間生成物のγ−アミノーβ−ヒ
ドロキシブチロニトリルまたはγ−フタロイミノーβ−
ヒドロキシブチロニトリルの加水分解する際に鉱酸を使
用するのでγ−アミノクロトン酸が副生し、これが医薬
品中に存在すると、これを用いた場合人体に対する副作
用が大であり、これをγ−アミノーβ−ヒドロキシ酪酸
から除去しなければならないが、この分離は通常の再結
晶又はイオン交換樹脂による分離等でも十分でなく、そ
の精製には多大の労力を要すると共にその収率も２０〜
４０モル％と低いという欠点がある。また、その他の製
法としてビニル酢酸を出発原料とする方法があるが、経
済性の点で実用的ではない。（特開昭４９−２１８号、
同４９−８００１７号）本発明者は、青酸ソーダを使用
せず、また副生物が生成しないγ−アミノーβ−ヒドロ
キシ酪酸を工業的に有利に製造する方法について研究を
行つた結果本発明を完成したものである。

すなわち本発明は、γ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エ
ステルをアンモニアと温度０〜６５℃で反応させ、γ−
アミノ−β−ヒドロキシ酪酸アミドとした後、アルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の水溶液で加水
分解することを特徴とする。本発明の原料であるγ−ク
ロロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルのエステル部分は、
特に制限はないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ
−ブチル等の低級脂肪族アルコールが好ましい。γ−ア
ミノ−β−ヒドロキシ酪酸アミドはγ−クロロ−β−ヒ
ドロキシ酪酸エステルをアンモニア水中で温度０〜６５
℃、好ましくは１０〜６０℃で１〜５時間反応させるこ
とにより達成される。γ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸
エステルに対するアンモニアの量は５〜１００倍モル、
好ましくは２０〜７０倍モルを用い、アンモニア水のア
ンモニア濃度は１０〜４０ｗｔ％がよい。

γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸アミドの加水分解は、
上記のアンモニア水溶液から過剰のアンモニアを回収し
た後、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物
を加えて加熱するが、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物をアンモニア水溶液に添加した後、アン
モニアを回収しながら反応させることも出来る。

更にまた、アンモニア水の蒸発乾固により得たγ−アミ
ノ−β−ヒドロキシ酪酸アミドの粗粘調液にアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化物の水溶液を加えて
加熱する方法も行われる。水溶液中のアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物の濃度は２−５０ｗｔ％
、好ましくは５〜２０ｗｔ％であり、γ−クロロ−β−
ヒドロキシ酪酸に対し１〜３０倍モル、好ましくは５〜
１０倍モル使用すれば十分である。

反応温度は２０〜１００℃であるが、好ましくは３０〜
７０℃である。

このような反応温度に２〜５時間保持することによつて
、本発明品が収率よく生成させることができる。このよ
うにして得られた反応液を、アミノ酸自動分析計で測定
した結果、γ−アミノクロトン酸、及びγ−アミノ−β
−ヒドロキシ酪酸の２級および３級アミン同族体が生成
していないことが確認された。

なお、原料のγ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エステル
は、エピクロルヒドリンをコバルトカルボニル触媒存在
下、適当な塩基性物質を共存させ、一酸化炭素とアルコ
ールを反応させることにより合成されるが、本発明はこ
れに制約されるものでない。以上説明したように本発明
は、γ−クロロ−β一ヒドロキシ酪酸エステルをアンモ
ニアと温度０〜６５℃で反応させた後アルカリまたはア
ルカリ土類金属の水酸化物によつて加水分解させること
を特徴とするγ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸の製法に
関するものであるが、本発明によれば、（１）γ−アミ
ノクロトン酸を副生しないこと、（２）ＮＨＣＣＨ２Ｃ
Ｈ（０Ｈ）ＣＨ，ＣＯＯＨ〕， ，Ｎ（ＣＨ，ＣＨ（０
Ｈ）ＣＨ２ＣＯＯＨ〕３などの２級および３級アミン同
族体が副生しないこと、（３）簡便な精製操作で高純度
のγ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸を効率よく収得する
ことができるなど従来法で得られない利志かある。

なお明細書記載の％は特記しない限りいずれもＷｔ％で
示した。以下実施例をあげてさらに本発明を詳しく説明
する。

実施例 １ γ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸メチル０．０４９モル
を２８％濃度のアンモニア２００ｄに加え６０℃で１時
間反応させたのち、蒸留により過剰のアンモニアを除い
た。

この反応液に水酸化カリウム０．４９モルを加え、その
濃度が１０％になるように調節し、温度５０℃で３時間
反応させ、次いで室温まで冷却し、これを弱酸性陽イオ
ン交換樹脂商品名「アンバーライトＩＲＣ−５０」、強
酸性陽イオン交換樹脂商品名「アンバーライト２００Ｃ
」によつて吸着させ水洗後、アンバーライト２００Ｃを
２Ｎアンモニア水で脱着させ、アンモニアを留去し、活
性炭脱色後、溶液を飽和濃度まで濃縮したあとメタノー
ルを加えると白色結晶が析出した。済過後、真空乾燥す
ると融点２０４℃のγ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸３
．６９９（収率６８モル％）が得られた。実施例 ２γ
−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸メチル０．０５０モルを
２８（Ｌ濃度のアンモニア水２００ｄに加え温度４０℃
で４時間反応させたのち、蒸留でアンモニア水を除いた
粘稠液に水酸化ナトリウム（０．５モル）の１０％水溶
液を添加し、温度５０℃で３時間加熱した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ γ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルをアンモ
   ニアと温度０〜６５℃で反応させγ−アミノ−β−ヒド
   ロキシ酪酸アミドとした後、アルカリ金属またはアルカ
   リ土類金属の水酸化物の水溶液で加水分解させることを
   特徴とするγ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸の製造。