JPS60156658A - カルボン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、カルモレ酸を、コ・々ルトヵルーニル触媒、
例えば殊にＣＯ２（Ｃｏ　）８又は相当するイオ　□ン
性コ・々ルトヵルヂニル化合物を含有しているカルイン
。酸の一応溶液、がら製造す歪力法に関す□ るＯ 従来技術　″″″　□ このようなコノ々ルトヵルゼニル触媒畝でき、るだ、け
、回収しなければならない価値のあや、原、料コノ々ル
トを含有する。更に、コ・々ルト触媒は１、カルｌジ酸
の製造を困囃にし、目的生成物中に″本純物を形成する
。コ・々ルトカルぞニル触媒、殊に・クコ・々ルトオク
タ力ルｉニルを用いるカル／ニル化の公知方法によれば
、例えばアリール酢酸、特にフェニル酢酸、マロン酸及
びそのエステル、フェニル焦性葡萄酸ならびに多数の他
の力／Ｌ／１ｙン酸のような一連のカルゼンーは、１個
又は場合によっては２個の分子ＣＯ及び場合によっては
他の分子部分を結□合させることによって得ることがで
きる。この場合には、比較的僅少量のコ・ζルト触媒を
分離することができる。

しかし、アセチル−アミノ−カル）ピン酸、殊ＫＮ−ア
セチルーＤＬ−フェニルアラニンヲ得る場合には、著し
く大量のコノ９ルトカルＩニル触媒が必要とされる。

発明が解決しようとする問題点 従って、殊に本発明は、Ｎ−アセチル−アミノ市を＃造
する方法に対するものであり、ならびに同様に特に、含
有されるコ・ζルトを同時に取得しなからコ・ζルトカ
ルぜニル触媒を反応溶液から除去することによってＮ−
アセチル−ＤＬ−フェニルアラニンを製造する方法に対
するものである。

Ｎ−アセチル−アミノカルＩン酸、特にＮ−アセチル−
α−アミノカルゼン醗は、西ドイツ国特許公開公報第２
３６４０３９号の記載による自体公知の方法で、コノ々
ルトカルゼニル触媒及びアミドの存在下で水素及び−酸
化炭素を用いる相当する有機ハロゲン化物からの変換に
よって得ることができる。この方法の場合には、大量の
コノ々ルトカルゼニル触媒が必要とされる。

しかし、この・西Ｐイツ国特許公開公報には、大量の触
媒を選択的に完全に除去し、かつコノζルトを得るよう
な工業的に使用しうる方法は、全く記載されていない。

更に、この西ｒ・イツ国特許公開公報には、アセチルア
ミノーカルゼン酸を単離し、かつ必要に応じてコ・々ル
トの残基と分離することができることも記載されていな
い。

従って、この西ドイツ国特許公開公報に記載の方法は、
公知の形では利用することができない。

カルゼン酸をコ・ζルトカルぜ゛ニル触媒を含有するカ
ルゼン酸の反応溶液から単・離・し、できるＪ−’Ｌ−
）コ・々ルト化合物の残基を分離し、かつコノ々コ・々
ルトの再使用を可能なら呈める形で取得するという課題
が存在した。

殊に、この課題は、Ｎ−アセチル−α−アミ′ノＡ／　
′’、ｔ、酸・この中で特にＮ−ア１．チＡ／−″ＤＬ
−フェニルアラニンヲ、コノ９ルトカルＩニル触媒を含
有するその反応溶液から純粋にできるだけ僅かな損失で
製出することにあり、ならびに触媒のフ・ζルトを岬的
生成物と分離、シ、反応−液からできるだ、け完全に除
去し、かつ回収筒１ この課題は、テ、セチルー釆ミ□ノ酸に対、して高：：
′ い純度が要求されることによって、殊にこのアセチル−
アミノ酸が製薬的目的のために使用゛され、かつ殊に酵
素によるう、セミ、化合物の分離に対する。出発物質と
Ｌ′″Ｃ，設け、られ、′Ｃ゛る。−合に１・困卸にな
る。更に、課、題は、Ｎ−アセチル−アミノカルぜン酸
の不完全な形成及び、副生成物の“高い割合ならびに反
応溶液中り、の大量の塩化物によって困頓になる。　□ 問題点を解決するための手段 Ｎ−アセチルーアミノカルゼン酸、殊にＮ−び高純度は
達成され、反応溶液中でのコノζルトカで一、ニル触媒
の破壊及び変換、は可能であり、　□かつコ、２ルトは
添加されたモノ−又はジカルヂン酸の塩として沈殿しう
ろことが見い出された。

禿の際に生成される目的生成物の溶液から・得られたカ
ルヂン醗、殊にＮ−アセチルーアミノカルゼン酸、特に
Ｎ−アセチル−ＤＬ−フェニルアラニンは、純粋な形で
良好な収量で取得することができる。このために、目的
生成物をその欅の形に塩基で変換し、濃厚な酸、殊に鉱
酸で酸性にすることによって沈殿させ、かつ単離する午
とが提案される。

従って、本発明の対象は、カルゼン酸を、コ・ζルトカ
ルぜニル触媒を含有する反応溶液から製造、１する方法
であり、この方法は、この反応溶液に ａ）触媒のコ・ζルトに対して少なくとも等量の、１〜
３個のＣ″一原子を有するモノカルヂン酸、２〜３個の
Ｃ−原子を有するジヵルＩン酸又はそれらの水溶液を添
加し、 ｂ）この反応溶液をアルカリ性媒体を添加することによ
って中和し、ａ）により供給された酸のコ・々ルト塩を
除去し、 Ｃ）カルモノ醸を反応溶液から後処理することを特徴と
する。

更に、本発明は、このような反応溶液を後処理する方法
に関連し、この方法は、有機相なア・・カリ性媒体を用
いる中妬後に、目的生成物を含有する水相と分離するこ
とよりなる。

この場合、特に目的生成ｉは、生成される水相かも、酸
、殊に鉱酷でｉ性にすることによって沈殿され、かつ分
離することによって単離される。

更に、特に分離された有機相を本発明によれば製造過程
に戻すことば、著しい利点である。

このために、有□機相は蒸留するの虎好ましい。

それによって、特に使用された溶剤は、再びそなる。

カルゼニル化の際に生成されたカルゼン醗、殊にＮ−ア
セチル−アミ／カルジン酸及びこの中テ特にＮ−アセチ
ル−ＤＬ−フェニルアラニン（この含量は、分析により
反応溶液中で確認することができる）は、実際に定量的
に製造する本方法によって得ることができる。更に、９
８％又はそれ以上の目的生成物、殊にＮ−アセチル−Ｄ
Ｌ−アミノカルＩン酸の高い純度は、極めて注目すべき
ことである。それぞれの生成物は、実際に理論的酸価な
有する。

意外なことに、コ・ζルトは、反応溶液の有機相中での
零価状態から実際に定量的に沈殿碇使用される有機酸の
２価コ・七ルト塩として除去することができるかないし
は水相中での（’−’１）価状態から実際に定量的に沈
殿に使用される有機酸の２価コ・ぐルト塩として除去す
ることができる。

有機カルぜン酸、殊に１〜３個のＣ−原子を有するモノ
カルゼン酸及びこの中で特に飽和モノカルＩン酸ならび
に２〜３個のＣ−原子を有する・クカルゼン階、殊に飽
和ジカルゼン酸は、沈殿に使用すること軒できる。好ま
しくは、蟻階及び蓚市である。極めて好ましいのは、蓚
醸である。

沈殿に使用されるカルゼン酸は、分析によって確認する
ことができる触媒のコノモルトに対して少なくｔも等電
で使用しなければならない。

好ましくは、４４′：量を２０％まで越える過剰量であ
り、特に１０％′までの過剰量が′好ましい。使用され
る酔は、純粋な物質として液状もしくは固体の形で添加
することができるか又はその水溶液として添加すること
ができる。水溶液は、できるだけ濃縮された形で添加す
るのが好ましい。なお熱い反応溶液中への添加は可能で
ある。

一般に、添加は、２０℃〜９０℃の温変、特に５０℃〜
８０゛℃で行なわれる。特に、反応溶液は、モノ−又は
ジカルゼンｍカ添加□後に１蒔間まで添０１１濡度に保
持される。

その後に、反応溶液は、アルカリ性媒体によって、すな
わちＮａＯＨもしくはＫＯＨのようなアルカリ金属水酸
化物又は炭酸す）　ＩＪウム、重炭酸ナトリウムもしく
は炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の添加によ
って又は特に濃縮された水溶液の水酸化カルシウムの添
加によって５．８〜８、特に６．８〜７．２のＰＨ価に
調節される。その上、添加されるキノ−又は、クガルゼ
ン・□″酸の沈殿するコ・セルト塩は、例えば濾過によ
って除去することができる。

コ／々ルト塩の濾過後、Ｎ−アセチル−α−アミノカル
ゼン酸その。塩の場合に・は反応溶液のカルイン醗の塩
を有・する□水相・が得られ、ならびに□殊に有機□相
の中に含有されるカルタニル化の反応浴□液の溶剤を有
する有機相ならびに場合によっては生成される・副生成
物が得られる。

′□残りの物質との目的生成物の顕著な分離は、でうし
て達成・可能であることが判明した。

更に、分離された水相は、カルゼニル化によって生成さ
れたカル♂ン酸を完全に沈殿させるために、濃縮された
酸、殊に鉱酸、例えば塩酸、硫酸又は燐酸、極めて有利
に塩酸で処理することができる。この場合には、ＤＨ１
の酸性にすることができる。必要に応じて、鉱酸の添加
時又はその添加後に冷却することができる。カルゼニル
化によって生成されたカルゼン酸の申し分のない分離は
、可能であることが判明した。殊に、Ｎ−アセチル−α
−アミノカルゼン酸及びこの中で殊にＮ−アセチル−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニンは、高い純度で、極めて僅かなコ
ノζシト含喰で著しく完全に、酸の添装置を有する水相
から分離することができる。

実施例 次の実施例中で収率の記載は、西ドイツ国特−許公開公
報第４３６４０３９号の記載による公知の叫造過程に対
するものである。本発明による製造法によって、形成さ
れるカルヂン酸は、実際にＩＣ）０％で得られる。沈殿
したコノζルト塩は、酸化物に変換することができ、こ
の酸化物から公知方法でフ・ζルトカルダニル触媒は、
例１ 攪拌機を装備した加圧オートクレーブ中に、塩化ベンジ
ル３．．５　ｋｇ、アセトアミ）２．１６　ｋｇ、炭酸
水素方トリウム１．７２’　ｋｇ、水４１．メチルイソ
ブチルケトン４１！及びメチルイソブチルケトン中のジ
コノ々ルトオクタ力ルヂニルの１３重量％の溶液８　ｋ
ｇを充填する。ＣＯ及びＨ２（容量比１：１）の混合物
を１８０・Ｓ−ルの圧力にまで添加した後、１１０℃に
加熱する。８０℃の温度に下げると、急激な吸収が起こ
る。圧力減少がもはや全く起こらなくなったら直ちに冷
却し、残りのＣｏ／Ｈ２を放出する。この反応混合物に
、水１０１に溶解した蓚酸０．９５　ｋｇを８０℃で添
加する。１時間後、この懸濁液を冷却し、５０重量％の
苛性ソーダ液で中和する（　ｐＨ７，０）。

濾過及び乾燥の後、蓚酸コ・々ル）　１．１　ｋｇが得
られる。引続き、濾液から水相を分離し、濃Ｈ１を５０
℃〜８０℃の温度でｐｌ−１１になるまで添加する。冷
却、濾過及び乾燥の後、Ｎ−アセチルフェニルアラニン
３．７　ｋｇ　カ得られる。

ＧＣ純度　約９８％　。

コノ２ルト含量　４　Ｃ）　ｐｐｍ 収率　６６．５％、すなわち形成され ・　たアセヂルーフェニルア、ラニ ンの実際に１００％ 分離された有１幾相から、メチルイソブチルケトンを蒸
留によって９９％を越える純度で分離し、反応の際に再
び使用する。

例２　。

例１による反応を繰り返すが、触媒のコ・々ルトを、蓚
蟻の代りに蟻酸１０１２ｇを使用しながら完全に沈殿さ
せる。冷却及び乾燥の後、蟻峻コ・ζル）６９６ｇが得
られる。例１の場合と同様にではあるが、硫酸で酸性に
した後、目的生成物Ｎ−アセチル−フェニルアラニンの
確認された歌が殆んど１００％得られる。

例３〜７　− 例１と同様にではあるが、次の塩基： 例塩基　Ｎ−アセチル−フェニルアラニンの純度’　３
　ＫＯＨ”　９８．０ ４　Ｎａ２ＣＯ３’　９９．２ ５’　ＮａＨＣＯｓ　’　９９．０ ６　ＬｉＯＨ’　、　９７．５ ７　Ｃａ（ＯＨ）２９８．０ を７．ｏ、の−価にまで添加しながら、含有されるコノ
ζシトを蓚酸塩として完全に分離し、Ｎ−アセチルフェ
ニルアラニンを実際にコノモルトを含まないで前記の高
い純度で得る。

（ほか１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、カルイン酸をコバルトカルボニル触媒を含有する反
   応溶液から製造する方法において、この反応溶液に ａ）触媒のコバルトに対し□て少なくとも等量の、１〜
   ３個のＣ−原子を有するモノカルｌジ酸、２〜３個のＣ
   −原□子を有するジカルゼンー又はそれらあ水１溶液を
   添加し、’ｂ）　この反応溶液をアルカリ性媒体を添加
   することによちて中相し”、ａ）”ｋより供給された酸
   のコノ々ルト塩を除去し、　□ Ｃ）“　カルイン酸を反応溶液から後処理すること編特
   徴とする、男ルゼン酸め製造法。 ２、反応溶液を後処理するために有機相を、アルカリ性
   媒□体を用いるφ和後に目的生成物を含有する水相と分
   離する、特許請求の範囲第′１項記載の方法。　′ す、目的生成物を水相がら一讐にすることによって沈殿
   させ、かつ、単、離す暮、特許１の範１１１１１ 囲第２項記載の方法。 、４、　分−した有機相を製造過程に戻す、特許請求の
   範囲、第すから、第３項までのいずれか、１項に記載の
   方法。