JP2000239259A - ２−ピペラジンカルボン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 遊離の２−ピペラジンカルボン酸を、工業的
に簡便に製造できる方法を提供すること。 【解決手段】 ２−ピペラジンカルボキサミドを、水酸
化カルシウム、水酸化ストロンチウム及び／又は水酸化
バリウムの存在下に加水分解し、反応により副生するア
ンモニアを除去した後、残留物を溶媒中で硫酸及び／又
は二酸化炭素と混合してカルシウム、ストロンチウム及
び／又はバリウムの硫酸塩及び／又は炭酸塩の沈殿を生
成せしめ、次いで沈殿を除去して得られる溶液から２−
ピペラジンカルボン酸を得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−ピペラジンカ
ルボン酸の製造法に関する。２−ピペラジンカルボン酸
は医薬合成の中間体等として有用な化合物である。

【０００２】

【従来の技術】従来、２−ピペラジンカルボン酸の製造
法としては、例えば、水溶媒中、水酸化カリウム及びパ
ラジウム／カーボン触媒の存在下、２−ピラジンカルボ
ン酸を水素と反応させた後、得られた反応混合物を塩酸
で処理して２−ピペラジンカルボン酸を２塩酸塩として
単離し、次いで単離した塩酸塩をイオン交換樹脂で処理
して塩酸から遊離せしめた２−ピラジンカルボン酸を製
造する方法［Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａ
ｃｔａ，４３，８８８（１９６０）］、また、アルコー
ル中、水酸化カリウムの存在下、２，３−ジブロモプロ
ピオン酸エチルをＮ，Ｎ´−ジ−ｐ−トシルエチレンジ
アミンのナトリウム塩と反応させて１，４−ジ−ｐ−ト
シルピペラジンを製造し、次いで１，４−ジ−ｐ−トシ
ルピペラジンを臭化水素酸で処理して２−ピペラジンカ
ルボン酸２臭化水素酸塩を製造し、更に当該臭化水素酸
塩を、水溶媒中、炭酸銀と混合して臭化銀を沈殿させて
除去して、臭化水素から遊離した２−ピペラジンカルボ
ン酸を製造する方法［Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａ
ｃｔｓ，５１：１０５９２ａ（米国特許第２７８０６２
５号明細書）］等が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記従来法は、いずれ
も一旦２−ピペラジンカルボン酸を酸塩として単離した
後、単離した酸塩から遊離の２−ピペラジンカルボン酸
を製造する方法である。上記従来法において前者は、工
業的には特別な設備が必要なイオン交換樹脂による処理
を行わねばならず、有利な方法ではない。また後者にお
いては、高価な炭酸銀を使わねばならず、この方法も経
済的観点から工業的には実際的な方法とは言い難い。本
発明は、遊離の２−ピペラジンカルボン酸を、工業的に
簡便に製造できる方法を提供することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、２−ピペラジンカ
ルボキサミドを、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチ
ウム及び／又は水酸化バリウムの存在下に加水分解し、
反応により副生するアンモニアを除去した後、残留物を
水溶媒中で硫酸及び／又は二酸化炭素と混合すると、残
留物に含まれるカルシウム、ストロンチウム及び／又は
バリウムを硫酸塩及び／又は炭酸塩として沈殿させるこ
とができ、当該沈殿を除去した溶液から遊離の２−ピペ
ラジンカルボン酸が容易にしかも高純度で得られること
を見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】即ち本発明は、２−ピペラジンカルボキサ
ミドを、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム及び
／又は水酸化バリウムの存在下に加水分解し、反応によ
り副生するアンモニアを除去した後、残留物を水溶媒中
で硫酸及び／又は二酸化炭素と混合してカルシウム、ス
トロンチウム及び／又はバリウムの硫酸塩及び／又は炭
酸塩の沈殿を生成せしめ、次いで沈殿を除去して得られ
る溶液から２−ピペラジンカルボン酸を得ることを特徴
とする２−ピペラジンカルボン酸の製造法に関する。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明における加水分解に用いる２−ピペラジン
カルボキサミドは、公知の如何なる方法で製造したもの
であってもよく、例えば、Ｃｈｉｍｉａ（Ｓｗｉｔ
ｚ．），１３，２６３（１９５９）等に記載の方法によ
り、２−ピラジンカルボキサミドを、水素化触媒の存在
下に水素と反応させることにより容易に製造できる。

【０００７】本発明においては、２−ピペラジンカルボ
キサミドの加水分解を、水酸化カルシウム、水酸化スト
ロンチウム及び／又は水酸化バリウムの存在下に行う。
好ましくは水酸化ストロンチウム及び／又は水酸化バリ
ウムの存在下、特に好ましくは水酸化バリウムの存在下
に加水分解を行う。これら水酸化物の使用量は、２−ピ
ペラジンカルボキサミド１モルに対して通常０．５モル
以上、好ましくは０．５モル〜１モルである。本発明の
加水分解には、溶媒として水を単独で使用するのが簡便
である。水の使用量は、攪拌を容易に行える量であれば
特に制限はないが、通常、２−ピペラジンカルボキサミ
ド１重量部に対して５重量部以上であり、好ましくは５
〜５０重量部である。本発明の加水分解を実施する方法
としては、例えば、水、２−ピペラジンカルボキサミ
ド、並びに水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム及
び／又は水酸化バリウムの混合物を、攪拌下、３０℃〜
１００℃、好ましくは３５℃〜８０℃に、４〜１０時間
程度保つ方法が挙げられ、このようにすれば２−ピペラ
ジンカルボキサミドが容易に加水分解されて２−ピペラ
ジンカルボン酸が定量的に生成する。加水分解は、減
圧、常圧又は加圧下に行うことができる。

【０００８】上記加水分解によって、２−ピペラジンカ
ルボキサミド１モルと水１モルからアンモニアが１モル
副生する。本発明においては、当該副生のアンモニアを
系外に除去する。アンモニアの除去は、加水分解を行い
ながら及び／又は加水分解終了後に行うことができる。
好ましくは加水分解終了後にアンモニアを除去する。ア
ンモニアの除去方法としてはアンモニアを水と共に留出
させるのが簡便であり、好ましくは減圧下でアンモニア
を水と共に留出させて除去する。例えば、公知のアンモ
ニア−水の気液平衡データ（Ｖ．Ｂ．コーガン編、平田
光穂訳「気液平衡データブック」，昭和４９年５月１０
日 株式会社講談社発行，２１０〜２１３頁等）に基づ
き、副生するアンモニアが系外に留出除去されるように
温度及び圧力を選択して、加水分解を行いながら及び／
又は加水分解終了後に、必要に応じて適宜水を加えて、
アンモニアを水と共に留出させて除去する。このとき反
応混合物からアンモニアと共に水の全てを留出させて除
去してもよいが、次の操作において水を使用するので水
は残留物中に残存していてもよい。

【０００９】次に上記のようにしてアンモニアを除去し
て得られた残留物を、水溶媒中、硫酸及び／又は二酸化
炭素と混合して、残留物に含まれるカルシウム、ストロ
ンチウム及び／又はバリウムを硫酸塩及び／又は炭酸塩
として沈殿させた後、固液分離して沈殿を除去する。本
発明には、硫酸及び／又は二酸化炭素を使用するが、好
ましくは硫酸及び二酸化炭素のいずれか一方を使用し、
特に好ましくは硫酸を使用する。残留物を硫酸及び／又
は二酸化炭素と混合する際の水の量は、残留物に含まれ
る２−ピペラジンカルボン酸１重量部に対して通常５重
量部以上、好ましくは８〜１５重量部となるようにす
る。水の量は、アンモニアの除去の際にアンモニアと共
に留出させた水の量に応じて、必要により適宜水を追加
するなどして上記範囲に調整すればよい。また硫酸及び
／又は二酸化炭素の使用量は、加水分解に使用した水酸
化カルシウム、水酸化ストロンチウム及び／又は水酸化
バリウムに対して当量である。残留物を水溶媒中で硫酸
及び／又は二酸化炭素と混合すれば、残留物中に含まれ
るカルシウム、ストロンチウム及び／又はバリウムが硫
酸塩及び／又は炭酸塩として沈殿した混合物が得られ
る。当該混合物を、濾過、遠心分離等により固液分離し
て沈殿を除去すれば、２−ピペラジンカルボン酸の水溶
液が得られる。得られた水溶液から水を除去すれば遊離
の２−ピペラジンカルボン酸が得られる。

【００１０】このようにして、医薬等の原料として用い
るのに充分な純度の２−ピペラジンカルボン酸が得られ
るが、更に次の方法で精製してもよい。即ち、得られた
２−ピペラジンカルボン酸を水に溶かし、次に水と混合
する有機溶媒、例えばメタノール等を加えて２−ピペラ
ジンカルボン酸を析出させ、析出した２−ピペラジンカ
ルボン酸を濾別して、乾燥すれば、より高純度のものを
得ることができる。

【００１１】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明法は実施例により限定されるものではない。 実施例１ ２−ピペラジンカルボキサミド５０ｇ（０．３８７モ
ル）及び水酸化バリウム８水和物７３．２ｇ（０．２３
２モル）を水３２５ｇに加え、攪拌下、４０℃に４時間
保って反応を行った。得られた反応混合物に水２５０ｇ
を加えた後、ロータリーエバポレータを用いて減圧下、
液量が２５５ｇになるまでアンモニアを水と共に留出し
た。次に残留物に水３００ｇを加えた後、１６．６重量
％の硫酸１３９ｇを加えてｐＨ７．４に調整して硫酸バ
リウムの沈殿を生成させた。生成した沈殿を濾別し、濾
滓を水２００ｇで洗浄した後、濾液及び洗浄液を併せて
ロータリーエバポレータを用いて濃縮乾固し、２−ピペ
ラジンカルボン酸５０．４ｇ（純度９８．７％）を得
た。得られた２−ピペラジンカルボン酸５０．４ｇを水
５０．４ｇに、攪拌下、５０℃で溶解し、得られた溶液
にメタノール４４０ｇを加えた後、２０℃に２時間保っ
た。析出した結晶を濾別し、乾燥して２−ピペラジンカ
ルボン酸４６．３ｇ（純度９９．９％以上）を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−ピペラジンカルボキサミドを、水酸
   化カルシウム、水酸化ストロンチウム及び／又は水酸化
   バリウムの存在下に加水分解し、反応により副生するア
   ンモニアを除去した後、残留物を溶媒中で硫酸及び／又
   は二酸化炭素と混合してカルシウム、ストロンチウム及
   び／又はバリウムの硫酸塩及び／又は炭酸塩の沈殿を生
   成せしめ、次いで沈殿を除去して得られる溶液から２−
   ピペラジンカルボン酸を得ることを特徴とする２−ピペ
   ラジンカルボン酸の製造法。