JPH04230368A

JPH04230368A - Ｌ−ヒスチジンからｄ−ヒスチジン及びその誘導体の調製方法

Info

Publication number: JPH04230368A
Application number: JP3169817A
Authority: JP
Inventors: Yigal Becker; イーガル　ベッカー; Yonit Assaf-Biran; ヨニト　アッサフ−ビラン; Youval Shvo; ヨーバル　シュボ
Original assignee: Bromine Compounds Ltd
Current assignee: Bromine Compounds Ltd
Priority date: 1990-07-11
Filing date: 1991-07-10
Publication date: 1992-08-19
Also published as: IL95038A0; HUT59074A; US5496955A; HU912328D0; EP0465974A1; IL95038A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、特にＬ−ヒスチジンの不斉転位によるＬ−ヒ
スチジンからのＤ−ヒスチジン及びその誘導体、特にＤ
−ヒスチジンメチルエステルジヒドロクロリドの調製に
関する。

【０００２】発明の背景Ｄ−ヒスチジンはＬ−ヒスチジンよりもより所望される
産業生成物であり、そして従ってＬ−ヒスチジンのＤ−
ヒスチジンへの転位は高く所望される。しかしながら、
そのような転位は出願者の知識から決して実施されたこ
とはなかった。

【０００３】従来技術ジアステレオマー分離によるＤ−ヒスチジン及びＬ−ヒ
スチジンのラセミ混合物の光学的分割は時々これまで知
られている。Ｆ．　Ｌ．　Ｐｙｍａｎ，　Ｊ．　Ｃｈｅ
ｍ．　Ｓｏｃ．，　９９，１３８６（１９１１）は、Ｄ
−及びＬ−ヒスチジンのラセミ混合物及び酒石酸を含む
水溶液は、等モル量のＤ−ヒスチジン及び酒石酸から成
る低溶解性塩を選択的に与えることを教授する。遊離ア
ミノ酸が酢酸中、アルデヒドの存在下でラセミ化される
ことがＳ．　Ｙａｍａｄａ　など．，Ｊ．　Ｏｒｇ．　
Ｃｈｅｍ．　４８，８４３（１９８３）により最近報告
されている。Ｄ，Ｌ−４−チアゾリジンカルボン酸の不
斉転位は、Ｔ．　Ｓｈｉｒａｉｗａ　など．，Ｃｈｅｍ
．　Ｌｅｔｔ．，２０４１（１９８７）により報告され
ているように、分解剤としてサリチル酸アルデヒド及び
酒石酸を用いて酢酸中で達成された。

【０００４】発明の要約本発明は、Ｌ−ヒスチジンのＤ−ヒスチジンへの不斉転
位を提供する。本発明によれば、Ｌ−ヒスチジン及び酒
石酸が酢酸媒体中において任意に置換されたサリチル酸
アルデヒドと共に混合され、それによって可溶性Ｌ−ヒ
スチジンタルトレート塩が形成され、そしてラセミ化さ
れ、そしてその後、Ｄ−ヒスチジンタルトレート（ビタ
ルトレート）が反応塊状物から沈殿される。次に純粋な
Ｄ−ヒスチジンが粗Ｄ−ヒスチジンタルトレートから回
収される。Ｄ−ヒスチジンの誘導体、たとえばエステル
、特にＤ−ヒスチジンメチルエステルジヒドロクロリド
（Ｄ−ｈｉｓ　　ＯＣＨ３　・２ＨＣｌ）が本発明に従
って調製され得る。

【０００５】出発Ｌ−ヒスチジンに対するサリチル酸ア
ルデヒドのモル比は、０．０１〜２及び好ましくは０．
１〜１．０である。Ｌ−ヒスチジンに対するサリチル酸
アルデヒドの最っとも好ましいモル比は０．５である。前記比の低下又は上昇は、より低い純度の生成物を付与
する傾向にある。

【０００６】酢酸媒体におけるＬ−ヒスチジン及び酒石
酸とサリチル酸アルデヒドとの反応は、８０℃〜還流温
度で行なわれる。より低い温度、たとえば５０〜６０℃
で、その反応は遅くなり、そして不完全である。粗Ｄ−
ヒスチジンタルトレートの沈殿は、６０〜１１０℃、及
び好ましくは８０〜９５℃の温度で行なわれる。

【０００７】酢酸中、出発Ｌ−ヒスチジンの濃度は５％
Ｗ／Ｖ〜２０％Ｗ／Ｖであるが、好ましくは７．５％Ｗ
／Ｖ〜１６％Ｗ／Ｖの間である。その好ましい範囲から
の離脱は、純度の低下をもたらすが、しかし、これはそ
の工程を実質的に非効力的にするものではない。さらに
、粗Ｄ−Ｈｉｓ−ＴＡの濾過の後、９０％回収された酢
酸及びサリチル酸アルデヒドの濾液は、Ｄ−Ｈｉｓ−Ｔ
Ａの品質の有意な変化を伴わないで、数回（５〜６回）
再使用され得る。

【０００８】前記温度でのＬ−ヒスチジン及び酒石酸と
サリチル酸アルデヒドとの反応は好ましくは、１〜３時
間行なわれる。加熱が延長される場合、より黒く且つ低
い純度の生成物が得られ、そしてこの欠点が耐溶性であ
る場合、５時間までの加熱時間が許容される。

【０００９】反応媒体は好ましくは、無水性であるべき
である。水の存在は、それが反応を遅め、そして最終生
成物を溶解することによってのその収率を低下せしめる
ので所望されない。次の表は水の効果を示す：ＨＯＡｃ中、　　　　　　沈殿の

【００１０】純粋なＤ−ヒスチジンは、Ｌ−ヒスチジン
とサリチル酸との反応及び続く沈殿から得られた粗Ｄ−
ヒスチジンビタルトレートから回収される。その粗塩は
まず、部分精製を受け、ここでそれは、６０°〜１００
℃及び好ましくは７５°〜８５℃の温度で水と共に攪拌
し、そして続いて５０℃以下への冷却及び濾過により、
１５〜２０％Ｗ／Ｖの量で粗Ｄ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡに
存在するより溶解性のＬ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡを除去す
る。このようにして得られた半−粗塩はまず、水酸化ナ
トリウムにより処理され、これによって、Ｄ−ヒスチジ
ンタルトレートが分解され、そして続いて、塩化カルシ
ウムにより処理され、これによってタルトレートアニオ
ンがカルシウムタルトレート（沈殿せしめられる）とし
て溶液から量的に除去される。等量のＮａＯＨ及びＣａ
Ｃｌ２　が好ましくは使用され、そしていづれかの場合
、過剰のＮａＯＨが回避される。このようにして得られ
たカルシウムタルトレートは濾過され、そして水により
洗浄される。濾液から、Ｄ−ヒスチジンが、等電点（ｐ
Ｈ＝７．５０）への酸性化により得られる。次の例は本
発明の好ましい態様を例示する。

【００１１】

【実施例】

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　例１Ｌ−ヒスチジンから粗Ｄ−ヒス
チジンタルトレートの調製　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　サリチル酸アルデヒドＬ−ヒス
チジン＋酒石酸　　─────────　　→　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｄ−ヒスチジンビタルトレート
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　酢
酸、８０°〜１００°次の試薬が次の量で使用された：Ｌ−ヒスチジン　　　　　　　　　　　　１５．５ｇ　
　　　　　０．１モル酒石酸（ＴＡ）　　　　　　　　
　　　　１５．１ｇ　　　　　　０．１モルサリチル酸
アルデヒド　　　　　　　　６．１ｇ　　　　　　５．
２０ｍＬ　　　　０．０５モル酢酸　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１９０ｍＬ

【００１２】Ｌ
−ヒスチジン０．１モル（１５．５ｇ），（＋）ＴＡ０
．１モル（１５．１ｇ）及びサリチル酸アルデヒド０．
０５モル（５．２ｍＬ）並びに酢酸１９０ｍＬ（粗Ｄ−
Ｈｉｓ−ＴＡの１体積当たり約６体積）の混合物を、８
０〜１００℃で１．５時間、機械的に攪拌した。その混
合物を１５℃に冷却し；その形成された塩を濾過した。粗Ｄ−ヒスチジンビタルトレートを９６％の収率で得た
。分析は、それが純粋なＤ−ヒスチジンビタルトレート
８０〜８３％を含むことを示す。

【００１３】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　例２粗Ｄ−ヒスチジンビタルトレー
トから純粋なＤ−ヒスチジンの調製　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Ｈ２　ＯＤ−ヒスチジンビタルト
レート＋３ＮａＯＨ　　────　　→　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ＣａＣｌ２　Ｎａ−Ｄ−ヒスチジ
ン＋Ｎａ２　タルトレート　　────　　→　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　ＨＣｌａｑ．Ｃａタルトレ
ート＋Ｎａ−Ｄ−ヒスチジン＋２ＮａＣｌ　　────
　　→Ｄ−ヒスチジン＋ＮａＣｌ

【００１４】次の試薬が次の量で使用された：例１から
の粗Ｄ−ヒスチジンビタルトレート　　　　１０ｇＨ２
　Ｏ（攪拌のための）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１５ｍＬ（１．５体積）Ｈ２　Ｏ（反応
媒体として）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１５ｍＬ水酸化ナトリウム（細かなペレット）　　　
　　　　　　　３．６ｇ　　　　０．０９モル塩化カル
シウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３．３３ｇ　　０．０３モル塩酸３２
％　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３ｍＬＨ２　Ｏ（洗浄のための）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍＬ
メタノール（洗浄のための）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　６ｍＬ

【００１５】例１からの粗塩１０．
０ｇを、水１５ｍＬ中で８０〜９０℃で３０分間攪拌し
、５０℃以下に冷却し、そして濾過した。０．０３モル
のＤ−ヒスチジンタルトレート（〔α〕Ｄ　＋１２．１
７°，Ｃ＝１．６１，Ｈ２　Ｏ）を含む固体塩を水１５
ｍＬに再懸濁した。攪拌しながら、水酸化ナトリウム０
．０９モル（３．６ｇ）を添加し、そして透明な溶液が
形成された。熱が放出された。塩化カルシウム０．０３
モル（３．３３ｇ）を添加し、そしてその混合物を１０
〜１５℃で１時間攪拌し、カルシウムタルトレートの沈
殿を完全にせしめた。固体を濾過し、そして水３ｍＬに
より十分に洗浄した。その濾液を３２％塩酸（３ｍＬ）
により中和し、ｐＨ＝７．５（等電点）にし、そして遊
離酸を沈殿せしめるために１時間攪拌しながら０〜１０
℃に冷却した。白色固体を濾過により集め、３ｍＬの冷
メタノール：水の２：１混合液、次にメタノール２ｍＬ
により２度洗浄し、そして２時間真空（１００℃）乾燥
せしめた。９９％（〔α〕＝＋３９．３３）の光学的純
度を有するＤ−ヒスチジンが７１．２％の収率（３．３
１ｇ）で得られた。Ｌ−ヒスチジンからの全体の収率は
６４％であった。アッセイ（電位差計滴定、０．１Ｎの
ＨＣｌ）は９８．９９％である。

【００１６】前記例において反応媒体として使用される
水の量は、最適量である。その量よりも少ない量は生成
物と塩化ナトリウムとの同時沈殿を引き起こし、そして
多い量は、生成物を溶解し、そして収率を低める。しか
しながら、得られる欠点が許容され得る場合、最適値か
らの少々の変動が許容される。合計のＤ−ヒスチジンの
理論量のいくらかは（１７〜２０％）、母液で存続する
。この量は、母液の回転を測定することによって決定さ
れ、そしてＤ−ヒスチジンの濃度は、その比回転を用い
て計算された。従ってＬ−ヒスチジンから得られる合計
のＤ−ヒスチジンは、８０〜８３％である。その残りは
、水処理による粗Ｄ−Ｈｉｓ−ＴＡの精製で除去された
未変化のＬ−ヒスチジンである。

【００１７】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　例３粗Ｄ−ヒスチジンビタルトレー
トからＤ−ヒスチジンメチルエステルジヒドロクロリド
の調製　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．Ｍｅ
ＯＨＤ−ヒスチジンビタルトレート＋ＨＣｌ（気体）　
　─────　　→　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２．還流Ｄ−ヒスチジンＯＣＨ３　・２ＨＣ
ｌ＋ジメチルタルトレート

【００１８】次の試薬が次の
量で使用された：例１からの粗Ｄ−ヒスチジンビタルト
レート　　　　　　　　　　　　　　８．０ｇＨ２　Ｏ
（攪拌のための）　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２４ｍＬ（３体積）メ
タノール（攪拌のための）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　３２ｍＬ（４体積）メ
タノール（反応のための）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１２０ｍＬ塩化水素（
気体）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　−メタノール（結晶
化及び洗浄）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１５ｍＬｔ−ブチルメチルエーテル（Ｔ
ＢＭＥ）（結晶化及び洗浄）４５ｍＬ

【００１９】例１
からの粗塩８．０ｇを２４ｍＬの水中で、８０〜９０℃
で３０分間攪拌し、５０℃以下に冷却し、そして濾過し
た。固体をメタノール３２ｍＬと共に１５〜２５℃で１
時間攪拌した。濾過された沈殿物をメタノール６０ｍＬ
に懸濁した。無水ＨＣｌを、攪拌された前記懸濁液中に
、冷却しないで２０分間にわたって導入した（弱い還流
が観察された）。さらにメタノール６０ｍＬを添加し、
そしてその混合物を１．５時間還流した。ほとんどの溶
媒を蒸留せしめ、シロップ状又は湿潤性固体を形成した
。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、続いてＴＢＭＥ３
０ｍＬを添加した。その混合物を１５〜２０℃で１時間
攪拌し、次に５℃に冷却し、そして濾過した。白色固体
を、メタノール：ＴＢＭＥの１：２混合物５ｍＬにより
３度洗浄した。エステルジヒドロクロリド塩を６０〜７
５℃で１．５時間真空乾燥せしめ、そしてメタノール精
製後、タルトレートに基づいて、９４．５％の収率（４
．５７３ｇ）で得た。（〔α〕＝−９．１６（〔α〕）
Ｌｉｔ−９．０）。

【００２０】前記工程におけるメタノールとの攪拌は、
続く酸性化のために必要である。それは、エステル化の
間、ラセミ化を引き起こす微量のサリチル酸アルデヒド
を除去する。単なるメタノールによる洗浄は不十分であ
る。

【００２１】例４Ｌ−ヒスチジンから粗Ｄ−ヒスチジンタルトレートの調
製この例で行なわれる操作は、例１における操作と同じで
あるが、但し、例１におけるよりも少量の酢酸が使用さ
れた。試薬の量は下記の通りであった：Ｌ−Ｈｉｓ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１５．５ｇ　　　　
０．１モルＬ−（＋）−ＴＡ　　　　　　　　　　　　
１５．１ｇ　　　　０．１モルサリチルアルデヒド　　
　　　　　　　　　　６．１ｇ　　　　０．０５モル　
　　　５．２ｍＬ酢酸　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　９５ｍＬ

【００２２】酢酸９５ｍＬ
中、Ｌ−ヒスチジン０．１モル（１５．５ｇ）、（＋）
酒石酸０．１モル（１５．１ｇ）及びサリチルアルデヒ
ド９５ｍＬの混合物を、８０〜１００℃で２時間、機械
的に攪拌した。その混合物を２５℃に冷却し、そしてそ
の形成された塩を濾過した。粗Ｄ−ヒスチジンビタルト
レート（ひじょうに薄い黄色の固体）を９７％の収率で
得た。サリチルアルデヒドを含む回収された酢酸の体積
は８５ｍＬ（８９．５％の回収率）であった。粗Ｄ−Ｈ
ｉｓ−（＋）ＴＡを攪拌し、そして水４５ｍＬ中で８０
〜９０℃で３５分間加熱し、３０℃に冷却し、そして濾
過した。空気乾燥は、純粋なＤ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡ２
６．７ｇ（８７．５％）を付与した。〔α〕１８Ｄ　＝
＋１３．０４〔Ｃ＝１．３５，Ｈ２　Ｏ〕。

【００２３】例５例４からの酢酸−サリチルアルデヒドの再循環Ｌ−ヒス
チジン１５．５ｇ及びＬ−（＋）−酒石酸１５．１ｇか
ら成る混合物に、前記実験からのサリチルアルデヒドを
含む回収された酢酸溶液８５ｍＬを添加した。サリチルアルデヒド０．５４ｍＬを含む追加の酢酸１０
ｍＬを添加し、そしてその混合物を攪拌し、そして８０
〜１００℃で２時間、上記のようにして加熱した。２５
℃に冷却した後、粗生成物Ｄ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡを濾
過した。サリチルアルデヒドを含む酢酸溶液７９ｍＬを
回収した（８３．２％）。上記のように温水中での攪拌
の後、純粋なＤ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡ２５．９ｇ（Ｌ−
Ｈｉｓから８５％の収率）を得た。結果的にいづれの目
だった変化もなしに、この方法をさらに３度くり返した
。

【００２４】例６粗Ｄ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡからＬ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡ
の回収例４をくり返し、粗Ｄ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡを１００℃
で濾過した。サリチルアルデヒドを含む回収された酢酸
溶液を９１．３％の回収率で得た。粗Ｄ−Ｈｉｓ−（＋
）ＴＡを室温で３０分間、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中でス
ラリーし、次に濾過し、そして空気乾燥せしめ、サリチ
ルアルデヒドを含まない粗Ｄ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡ３０
．０１ｇを付与した。その粗塩を８０〜９０℃で３０分
間６０ｍＬの水中で加熱し、４０℃に冷却し、そして濾
過した。純粋なＤ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡは２３．８３ｇ
（７８．１３％）であった。水性濾液を乾燥蒸発せしめ
、続く転位のために再使用され得るＬ−Ｈｉｓ−（＋）
ＴＡ（〔α〕Ｄ２７＋１２．５３（Ｃ＝１．９，Ｈ２　
Ｏ））６．５ｇを得た。ジアステレオマー性タルトレー
トの合計回収率は９９％以上であった。

【００２５】例７３，５−ジクロロサリチルアルデヒドの使用例４をくり
返した。但し、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド（
９．５５ｇ，０．０５モル）を、サリチルアルデヒドの
代わりに使用した。粗Ｄ−Ｈｉｓ−ＴＡは、濃い黄色の
色を有した。それを、アセトン６０ｍＬ中において室温
で１時間攪拌することによってアルデヒドから開放した
。濾過の後に得られた黄色の固体を攪拌し、そして水９
０ｍＬ中において８３℃で４５分間加熱した。

【００２６】精製されたＤ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡ２３．
４ｇを得た。粗又は精製されたＤ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡ
のＤ−ヒスチジンへの転位は、６６．８％のＤ−ヒスチ
ジン，〔α〕Ｄ　＝＋２９．２３°（Ｃ＝１．０４，Ｈ
２　Ｏ），７４．３％の光学的純度を与えた。例４を、
３，５−ジクロロサリチルアルデヒド１．９１ｇを用い
てくり返す場合、精製されたＤ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡか
らＤ−ヒスチジン６６．３５％，〔α〕Ｄ　＝＋２６．
６°（Ｃ＝１．０３，Ｈ２　Ｏ）又は６７．６３％の光
学的純度を得た。

【００２７】例８Ｄ−ヒスチジンメチルエステルジヒドロクロリドへのＤ
−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡの直接的な転位例４からの精製されたＤ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡを、メタ
ノール９０ｍＬにおいて１時間攪拌することによって微
量のサリチルアルデヒドから開放した。次に精製された
Ｄ−Ｈｉｓ−（＋）ＴＡ２４．２９ｇをメタノール（１
８０ｍＬ，７．４体積）に懸濁し、そしてＨＣｌガスを
その攪拌された懸濁液に通した。５分後、すべての固体
を溶解した。熱を放した。追加のＨＣｌガスをさらに１
０分間通した。いくらかの沈殿物が形成された。混合物
を還流するために１．５時間加熱した。シリカプレート
上でのＴＬＣ分析（ＥｔＯＨ：２５％水性ＮＨ３　＝８
：２）は、微量のＤ−ヒスチジンが存在することを示し
た。通常の方法での処理は１７．３６ｇ（９０％の収率
）の無色の結晶を与えた。〔α〕Ｄ　＝−９．８５°（
Ｃ＝２．０１，Ｈ２　Ｏ）。本発明の多くの例示的な態
様が記載されて来た。もちろん、本発明は、当業者の能
力内で及び本発明の範囲内で多くの修飾及び変性を実施
することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　Ｌ−ヒスチジンからＤ−ヒスチジン又
はその誘導体の調製方法であって、Ｌ−ヒスチジン及び
酒石酸を酢酸媒体中でアルデヒドと共に混合し、そして
その後、その反応塊状物からＤ−ヒスチジンタルトレー
トを沈殿せしめる段階を含んで成る方法。
【請求項２】　　粗Ｄ−ヒスチジンタルトレートから純
粋なＤ−ヒスチジンを回収することをさらに含んで成る
請求項１記載の方法。
【請求項３】　　前記アルデヒドがサリチル酸アルデヒ
ドである請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】　　出発Ｌ−ヒスチジンに対するサリチル
酸アルデヒドのモル割合が０．０１〜２及び好ましくは
０．１〜１．０の間である請求項３記載の方法。
【請求項５】　　サリチル酸アルデヒドを出発Ｌ−ヒス
チジンとの間のモル割合が約０．５である請求項４記載
の方法。
【請求項６】　　前記アルデヒドが置換サリチル酸アル
デヒドである請求項１又は２記載の方法。
【請求項７】　　Ｌ−ヒスチジン及び酒石酸とアルデヒ
ドとの酢酸媒体における前記反応が８０℃〜還流温度で
行なわれる請求項１〜６のいづれか１項記載の方法。
【請求項８】　　前記粗Ｄ−ヒスチジンタルトレートの
沈殿が６０℃〜１００℃及び好ましくは８０℃〜９５℃
の温度で行なわれる請求項１〜７のいづれか１項記載の
方法。
【請求項９】　　前記酢酸における出発Ｌ−ヒスチジン
の濃度が５％Ｗ／Ｖ〜２０％Ｗ／Ｖ及び好ましくは７．
５％Ｗ／Ｖ〜１６％Ｗ／Ｖである請求項１〜８のいづれ
か１項記載の方法。
【請求項１０】　　Ｌ−ヒスチジンとアルデヒドとの間
の反応が１〜３時間で行なわれる請求項１〜９のいづれ
か１項記載の方法。
【請求項１１】　　Ｌ−ヒスチジン及び酒石酸とアルデ
ヒドとの間の反応の媒体が実質的に無水である請求項１
〜１０のいづれか１項記載の方法。
【請求項１２】　　Ｄ−ヒスチジンメチルエステルジヒ
ドロクロリドを生成するために還流温度で粗Ｄ−ヒスチ
ジンタルトレートと塩酸及びメタノールとを反応せしめ
る段階をさらに含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項１３】　　前記粗Ｄ−ヒスチジンタルトレート
が水と共に攪拌することによって一部精製され、次にＮ
ａＯＨによりそれを処理することによって分解され、そ
の得られる溶液がカルシウムタルトレートを沈殿せしめ
るために塩化カルシウムにより処理され、そして次に塩
酸によりその等電点に酸性化される請求項２記載の方法
。
【請求項１４】　　実質的に記載されるようにしてＬ−
ヒスチジンからＤ−ヒスチジン及びＤ−ヒスチジン誘導
体の調製のための方法。