WO2005103005A1 - β－ピリジルアラニンの光学活性体の選択的製造方法 - Google Patents

β－ピリジルアラニンの光学活性体の選択的製造方法 Download PDF

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acid
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salt
optically
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Keiichi Koga
Takumi Okamoto
Shunsuke Goto
Satoshi Hirabayashi
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Astellas Pharma Inc.
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a method for efficiently and selectively producing only desired optical isomers by racemizing undesired optical isomers among racemic j8-pyridylalanine.
  • racemic optical resolution is indispensable to obtain such an optically active substance.
  • the optical resolution of a racemate having an amino group includes L-tartaric acid, L-malic acid, dibenzoyl L-tartaric acid, L-mandelic acid, (+)-10-camphorsulfonic acid and (+ Optically rotating acids such as) -camphoric acid or isomers thereof are used.
  • the yield of the optical resolution of the racemate is theoretically a chemical equivalent, that is, a maximum of 50% based on the total amount of the racemate. .
  • Non-Patent Document 1 As a method for efficiently resolving a racemate of a compound having an amino group, an isomerization crystallization method using a Schiff base as an intermediate has been reported (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 Paul J. Reider et al., J. Org.Chem., 1987, 52, 955-957
  • a racemic ⁇ -pyridylalanine that is, a desired optically active form of D, L- ⁇ -pyridylalanine can be used with an optically rotating acid which forms an addition salt therewith. That the salt is formed in a polar solvent and that the undesired optical isomer can be racemized and converted to the desired optical isomer by heating in the presence of a catalytic amount of an aromatic aldehyde. I found it.
  • a salt with L- or D- ⁇ -pyridylalanine or its L- or (+) _- type or D- or (1-)-type optical rotatory acid thereby selectively selecting an optically active form of ⁇ -pyridylalanine.
  • a manufacturing method is provided.
  • an organic base that can dissociate the addition salt may be used according to a conventional method.
  • the method for selectively producing an optically active form of ⁇ -pyridylalanine according to the present invention does not necessarily need to be in a solution state. However, it is considered that the above-mentioned estimation mechanism is repeated, and in fact, a desired optically active form of j8-pyridylalanine can be selectively produced efficiently in one pot, which is also a feature of the present invention.
  • an undesired optical isomer that accounts for 50% of the racemic D, L- ⁇ -pyridylalanine, which has been effectively used in the conventional optical resolution method, has been desired. This is particularly useful when producing expensive pharmaceuticals, since it can be effectively used after being racemized into the optically active substance.
  • a D, L- ⁇ -pyridylalanine or an addition salt thereof with a strong acid represented by By heating in the presence of an aromatic aldehyde and, in the case where an addition salt of the above compound is used, in the presence of an equimolar or more of an organic base, the formula: [0015] [Formula 2] Forms a salt between the L- ⁇ -pyridylalanine represented by and the L- or (+)-rotatory acid, while leaving D-
  • Eta 2 New represented by COOH D- beta - Pirijiruaranin or the D- or (1) - to form a salt with type optical rotation acids, whereas, now remaining L-iS - Pirijiruaranin
  • D- ⁇ -pyridylalanine or a salt thereof with a D-type or ( ⁇ )-type optical rotatory acid by racemizing to obtain a ⁇ -pyridylalanine or ⁇ -pyridylalanine.
  • a method for selectively producing an optically active substance of pyridylalanine is provided.
  • the present invention provides a desired optically active form of j8-pyridylalanine having extremely high optical purity by selecting the optical rotation of a rotatory acid from D, L- ⁇ -pyridylalanine according to the above method. It is characterized in that it can be obtained in a yield much higher than the chemical equivalent of D, L- ⁇ -pyridylalanine used in a high yield.
  • the strong acid capable of forming an addition salt with D, L- ⁇ -pyridylalanine used in the present invention includes ordinary inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid. preferable.
  • the organic base used to dissociate the above-mentioned addition salt of D, L- ⁇ -pyridylalanine with a strong acid includes trimethylamine, triethylamine, pyridine or dimethyl, which are commonly used by those skilled in the art. Triethylamine is preferred from the viewpoint of simplicity of operation such as aminopyridine.
  • the amount of the organic base used in the present invention is not particularly limited, but is 1.0 to 1.5 mol based on 1 mol of an addition salt of D, L-j8-pyridylalanine and a strong acid used. A degree is enough.
  • the polar solvent used in the present invention includes aliphatic lower alcohols such as methanol, ethanol, n -propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol and t-butyl alcohol or water, or Protic solvents such as a mixture of alcohols and water as described above are exemplified.
  • ethanol is preferred from the viewpoint of the solubility of D, L- ⁇ -pyridylalanine and the yield of a desired optically active substance.
  • the L- or (+)-type optical rotatory acid used in the present invention includes L-tartaric acid, L-malic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, L-mandelic acid, (+)-10- Optically rotatory acids such as camphorsulfonic acid and (+)-camphoric acid.
  • L-tartaric acid having a power such as yield and optical purity of the obtained optically active substance is particularly preferable.
  • the D-type or ( ⁇ )-type optically active acid used in the present invention includes the optical isomers of the above optically active acid, but D-tartaric acid is preferred in view of yield and optical purity. Is particularly preferred.
  • the amount of the above-mentioned optically rotating acid used in the present invention is not particularly limited. However, about 1.0 to 1.5 mol is sufficient for 1 mol of D, L-j8-pyridylalanine used.
  • salicylaldehyde is particularly preferable in view of the yield in which salicylaldehyde, 3,5-dichlorosalicylaldehyde, benzaldehyde, ⁇ -nitrobenzaldehyde, or the like can be used. Better!/,.
  • the amount of the aromatic aldehyde used in the present invention is not particularly limited, but is 0.005 to 0.20 mol, preferably 0.05 to 0.2 mol per mol of D, L-j8-pyridylalanine used. A catalyst amount of about 0.15 mol is sufficient.
  • the heating temperature is preferably a temperature between 50 ° C and the boiling point of the solvent.
  • the heating time depends on the amount of aromatic aldehyde used, and especially the heating temperature.
  • the L- ⁇ -pyridylalanine and the L-type optically active acid may be used in combination.
  • a seed crystal of a salt or, in the case of using a D-type optical rotatory acid, a seed crystal of a salt of D- ⁇ -pyridylalanine and a D-type optical rotatory acid can be added.
  • the addition of the seed crystal to the reaction system of the seed crystal can promote the precipitation of a desired salt of an optically active ⁇ -pyridylalanine and a rotatory acid.
  • the salt of the optically active L- or D- ⁇ -pyridylalanine obtained by the present invention with a rotatory acid can be isolated and purified from the reaction mixture by a conventional method.
  • the desired optically active substance having a high optical purity can be obtained in a high yield so that no further purification is required simply by filtering and drying the precipitate after the reaction. It is one of the features.
  • the salt of the optically active L- or D- ⁇ -pyridylalanine thus obtained with a rotatory acid may be used, for example, as sodium or potassium hydroxide, carbonate or bicarbonate.
  • L- or D- ⁇ -pyridylalanine can be obtained by treatment according to a conventional method such as addition of an aqueous alkaline solution.
  • L- ⁇ -pyridylalanine obtained by the method of the present invention is extremely useful as an intermediate in the production of a medicament such as a NOS inhibitor for preventing or treating diseases caused by NO. Useful.
  • the optical purity of the i-danied product obtained in the Examples was determined by a chiral HPLC method using a chiral crown pack CR (+) column manufactured by Daiceli Dangaku Kogyo Co., Ltd. (mobile layer: pH 1.0 perchlorine). (Acid aqueous solution).
  • the yields shown are calculated based on the expected yield of the substance in each example based on 1 mol of D, L- ⁇ -pyridylalanine or its addition salt with a strong acid. did.
  • Infrared absorption measuring device HORIBA FT-720 type S-0555
  • L- ⁇ -pyridylalanine L-tartrate from D, L- ⁇ -pyridylalanine dihydrochloride 22.0 g of D, L-j8-pyridylalanine dihydrochloride was suspended in 264 mL of ethanol, and 16.8 g of triethylamine and 13.8 L-tartaric acid were added. g, salicylaldehyde l.lg and L-j8-pyridylalanine L-tartrate (0.022 g) were seeded, heated and stirred under reflux for 3 hours, and allowed to stir until the temperature reached 20 ° C.
  • the filtered material was added to a mixed solution of 77 mL each of water and isopropyl alcohol, dissolved by heating at 80 ° C, allowed to cool, stirred at 20 ° C for 1 hour, cooled to 0 to 10 ° C, and then cooled. Stirred at temperature for another hour.
  • the suspension is filtered off with suction, washed with 44 ml of precooled 50% aqueous isopropyl alcohol and dried in vacuo at 40 ° C. to give 23.lg of the expected compound with an optical purity of 99.0% in a yield of 91.2%. Obtained.
  • the suspension is suction-filtered, and the collected material is washed with 20 mL of 50% aqueous isopropyl alcohol which has been cooled in advance, and vacuum-dried at 40 ° C to obtain 5.4 g of the desired compound having an optical purity of 99.3% in a yield of 86.3%. I got it.
  • an undesired optical isomer that accounts for 50% of D, L- ⁇ -pyridylalanine as a waste is converted into a desired optical isomer It is particularly useful in the production of pharmaceuticals because it can be effectively used after being subjected to heterosexual treatment.

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Abstract

　本発明は、Ｄ,Ｌ-β-ピリジルアラニンの所望の光学異性体を効率よく得ることを課題とする。 　本発明は、Ｄ,Ｌ-β-ピリジルアラニンを、Ｌ-もしくは(＋)-型またはＤ-もしくは(－)-型の旋光性酸で処理して、β-ピリジルアラニンの所望するＬ-体またはＤ-体の塩を形成させるとともに、反応液中に残留する非所望の光学異性体であるＤ-体またはＬ-体のβ-ピリジルアラニンを芳香族アルデヒドとのシッフ塩基を形成させラセミ化させて、Ｌ-体またはＤ-体とすることによる、β-ピリジルアラニンの光学活性体の選択的製造方法により、上記の課題を解決する。

Description

明 細 書
β -ピリジルァラニンの光学活性体の選択的製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、 j8 -ピリジルァラニンのラセミ体のうちの、非所望の光学異性体をラセミ ィ匕させて、所望する光学異性体のみを効率よく選択的に製造する方法に関する。 背景技術
[0002] 光学活性物質が医薬の有効成分として用いられる場合、そのような光学活性物質 を得るためには、ラセミ体の光学分割が不可欠である。
[0003] 従来、アミノ基を有するラセミ体の光学分割には、 L-酒石酸、 L-リンゴ酸、ジベンゾ ィル L-酒石酸、 L-マンデル酸、（+)-10-カンファースルホン酸および (+)-カンファ 一酸等のような旋光性酸またはそれらの異性体が用いられて 、る。
[0004] し力しながら、上記のような光学分割剤を用いた場合のラセミ体の光学分割の収率 は、理論的には化学当量、すなわちラセミ体の総量に対して最大 50%である。
さらに、非所望の光学異性体は、殆どの場合、不要物として廃棄されており、製造コ スト上昇の原因となって 、る。
[0005] 近年、アミノ基を有する化合物のラセミ体を効率よく光学分割する方法として、シッ フ塩基を中間体とする異性ィ匕晶析法が報告されている (非特許文献 1)。
非特許文献 1 : Paul J. Reiderら、 J. Org. Chem., 1987, 52, 955-957
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、従来の光学分割法により不要物として副生する非所望の光学異性体を 有効利用することを課題とする。さらに詳しくは、本発明は、 |8 -ピリジルァラニンのラ セミ体のうち、非所望の光学異性体をラセミ化させて、所望する光学活性体のみを効 率よく得ることを課題とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、鋭意研究した結果、 β -ピリジルァラニンのラセミ体、すなわち D,L- β -ピリジルァラニンの所望の光学活性体を、これと付加塩を形成する旋光性酸を用 い、極性溶媒中でその塩を形成させ、かつ非所望の光学異性体を、触媒量の芳香 族アルデヒドの存在下に加熱することにより、ラセミ化させて所望の光学異性体に変 換できることを見出した。
[0008] したがって、本発明によれば、 D,L- β -ピリジルァラニンまたはその強酸との付加塩 と、これと等モル以上の L-もしくは (+)-型または D-もしくは (一)-型の旋光性酸とを、 極性溶媒中、触媒量の芳香族アルデヒドの存在下、さらに前記化合物の付加塩が用 いられる場合にはこれと等モル以上の有機塩基の存在下に、加熱することにより、 L- または D- β -ピリジルァラニンあるいはその L-もしくは (+)_型または D-もしくは (一) - 型旋光性酸との塩を得ることからなる β -ピリジルァラニンの光学活性体の選択的製 造方法が提供される。
[0009] 本発明による、 j8 -ピリジルァラニンの光学活性体の選択的製造方法のメカニズム は定かではないが、例えば D,L- β -ピリジルァラニンのうち L- β -ピリジルァラニンが 所望の場合は、以下のスキームに示すように、 L-有機酸を用いて L- 18 -ピリジルァラ ニンと L-有機酸との塩を形成させ、反応系中、生成した非所望の D- |8 -ピリジルァラ ニンは芳香族アルデヒドとシッフ塩基を形成させ、これを熱的にラセミ化させて元の D ,L- β -ピリジルァラニンとし、この一連の工程が繰り返されることにより、最終的に j8 - ピリジルァラニンの所望の光学活性体を選択的に製造できるものと考えられている。
[0010] [表 1]
Figure imgf000003_0001
反応終了後、ろ過により単離 [0011] 上記の工程において、 D,L- β -ピリジルァラニンとその強酸との付加塩を用いる場 合には、常法に従って、該付加塩を解離させ得るような有機塩基を用いればよい。 本発明による β -ピリジルァラニンの光学活性体の選択的製造方法は、必ずしも溶 液状態である必要がなぐ D,L- |8 -ピリジルァラニンが僅かでも溶解すれば、非溶液 、すなわち懸濁状態で行っても、上記に示した推定メカニズムが繰り返されると考えら れ、事実、ワンポットで効率よく j8 -ピリジルァラニンの所望の光学活性体を選択的に 製造でき、これもまた本発明の特徴である。
[0012] また、上記の工程において、最初に所望の L- β -ピリジルァラニンと L-有機酸との 塩がほぼ定量的に形成される場合には、これを常法に従って単離し、残留する非所 望の D- β -ピリジルァラニンを上記の方法に従ってラセミ化させ、さらに同様の工程 に付すという 2段階以上の多段階力もなる操作により行ってもよい。
発明の効果
[0013] 本発明によれば、従来の光学分割法では有効利用されて!、なかったラセミ体であ る D,L- β -ピリジルァラニンのうち 50%を占める非所望の光学異性体を、所望する光 学活性体にラセミ化させて有効利用できるので、高価な医薬を製造する際に特に有 利である。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明によれば、式：
[化 1]
Figure imgf000004_0001
で表される D,L- β -ピリジルァラニンまたはその強酸との付加塩と、これと等モル以 上の L-型もしくは (+)_型の旋光性酸とを、極性溶媒中、触媒量の芳香族アルデヒド の存在下、さらに上記化合物の付加塩が用いられる場合にはこれと等モル以上の有 機塩基の存在下に、加熱することにより、式： [0015] [化 2]
Figure imgf000005_0001
で表される L- β -ピリジルァラニンと L-型もしくは (+)-型の旋光性酸との塩を形成さ せ、一方、反応液中に残留するようになった D- |8 -ピリジルァラニンをラセミ化させ原 料の D,L-体として利用することにより、 L- β -ピリジルァラニンまたはその L-型もしく は (+)-型の旋光性酸との塩を選択的に得ることからなる j8 -ピリジルァラニンの光学 活性体の選択的製造方法が提供される。
[0016] あるいは、式：
[化 3]
Figure imgf000005_0002
で表される D,L- β -ピリジルァラニンまたはその強酸との付加塩と、これと等モル以 上の D-型もしくは (一) -型の旋光性酸とを、極性溶媒中、触媒量の芳香族アルデヒド の存在下、さらに上記化合物の付加塩が用いられる場合にはこれと等モル以上の有 機塩基の存在下に、加熱することにより、式：
[0017] [化 4]
？ Ν ( ΙΠ )
Η2Ν ' 、COOH で表される D- β -ピリジルァラニンまたはその D-型もしくは (一) -型の旋光性酸との塩 を形成させ、一方、残留するようになった L- iS -ピリジルァラニンをラセミ化させ原料 の D,L-体として利用することにより、 D- β -ピリジルァラニンまたはその D-型もしくは ( -) -型の旋光性酸との塩を選択的に得ることからなる β -ピリジルァラニンの光学活 性体の選択的製造方法が提供される。 [0018] すなわち、本発明は、上記の方法に従って、 D,L- β -ピリジルァラニンから、旋光 性酸の旋光性を選択することにより、極めて光学純度が高い j8 -ピリジルァラニンの 所望の光学活性体を、使用する D,L- β -ピリジルァラニンの化学当量より非常に高 V、収量で得ることができることを特徴とする。
[0019] 本発明で用いられる D,L- β -ピリジルァラニンとの付加塩を形成し得る強酸として は、通常の塩酸および硫酸などの無機酸が挙げられる力 取扱いの容易さなどの点 力 塩酸が好ましい。
[0020] 上記の D,L- β -ピリジルァラニンと強酸との付加塩を解離させるために用いられる 有機塩基としては、当業者に常法として用いられているトリメチルァミン、トリェチルァ ミン、ピリジンまたはジメチルァミノピリジンなどが挙げられる力 操作の簡便さなどの 点からトリェチルァミンが好まし 、。
また、本発明で用いられる上記の有機塩基の使用量は、特に限定されるものでは ないが、使用する D,L- j8 -ピリジルァラニンと強酸との付加塩 1モルに対して、 1.0〜 1.5モル程度で十分である。
[0021] 本発明で用いられる極性溶媒としては、メタノール、エタノール、 n-プロピルアルコ ール、イソプロピルアルコール、 n-ブチルアルコール、イソブチルアルコールおよび t -ブチルアルコール等の脂肪族低級アルコール類もしくは水、または上記のようなァ ルコール類と水との混液のようなプロトン性溶媒が挙げられる。その中でも D,L- β -ピ リジルァラニンの溶解度および所望する光学活性体の収率などの点から、エタノール が好ましい。
[0022] 本発明で用いられる L-型または (+)-型の旋光性酸としては、 L-酒石酸、 L-リンゴ 酸、ジベンゾィル -L-酒石酸、 L-マンデル酸、（+)-10-カンファースルホン酸および ( +)-カンファー酸等のような旋光性酸が挙げられる。その中でも、得られる光学活性 体の収率および光学純度などの点力 L-酒石酸が特に好ましい。
[0023] 本発明で用いられる D-型または (-) -型の旋光性酸としては、上記の旋光性酸の 光学異性体が挙げられるが、収率および光学純度などの点から D-酒石酸が特に好 ましい。
また、本発明で用いられる上記の旋光性酸の使用量は特に限定されるものではな いが、使用する D,L- j8 -ピリジルァラニン 1モルに対して、 1.0〜1.5モル程度で十分 である。
[0024] 本発明で用いられる芳香族アルデヒドとしては、サリチルアルデヒド、 3,5-ジクロロ サリチルアルデヒド、ベンズアルデヒドまたは ρ-ニトロべンズアルデヒド等を用いること ができる力 収率の点でサリチルアルデヒドが特に好まし!/、。
また、本発明で用いられる芳香族アルデヒドの使用量は、特に限定されるものでは ないが、使用する D,L- j8 -ピリジルァラニン 1モルに対して、 0.005〜0.20モル、好 ましくは 0.05〜0.15モル程度の触媒量で十分である。
[0025] 加熱温度は、 50°C〜溶媒の沸点程度の間の温度が好ましい。
また、加熱時間は、芳香族アルデヒドの使用量、そして特に加熱温度にもよる力 1
〜48時間、好ましくは 2〜30時間程度で十分である。
[0026] 本発明の β -ピリジルァラニンの光学活性体の選択的製造方法にぉ 、て、 L-型の 旋光性酸を用いる場合には L- β -ピリジルァラニンと L-型の旋光性酸との塩の種結 晶を、あるいは D-型の旋光性酸を用いる場合には D- β -ピリジルァラニンと D-型の 旋光性酸との塩の種結晶を添加することができる。
[0027] 上記の種結晶の反応系への添カ卩は、所望の β -ピリジルァラニンの光学活性体と 旋光性酸との塩の析出を促進することができる。
[0028] 本発明により得られる L-または D- β -ピリジルァラニンの光学活性体と旋光性酸と の塩は、常法により、反応混合物から単離し、精製することができるが、本発明の方 法によれば、単に反応終了後に析出物をろ取乾燥するだけで、更なる精製を必要と しないほど高光学純度の所望の光学活性体を高収率で得ることができるのも本発明 の特徴の一つである。
[0029] このようにして得られる L-または D- β -ピリジルァラニンの光学活性体と旋光性酸と の塩を、例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸ィ匕物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩の ようなアルカリ水溶液の添加などの常法に従って処理することにより、 L-または D- β -ピリジルァラニンを得ることができる。
[0030] 本発明の方法により得られる L- β -ピリジルァラニンは、例えば NOに起因する疾患 の予防または治療用 NOS阻害剤のような医薬を製造する際の中間体として極めて 有用である。
実施例
[0031] 以下の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない。
なお、実施例で得られたィ匕合物の光学純度は、ダイセルィ匕学工業株式会社製のキ ラル ·クラウンパック CR(+)カラムを用いたキラル HPLC法 (移動層： pH 1.0の過塩素 酸水溶液)により測定した。また、以下の実施例において、示されている収率は、使用 した D,L- β -ピリジルァラニンまたはその強酸との付加塩 1モルに対する各実施例に おける所期の物質の収量を基に算出した。
赤外吸収測定装置： HORIBA FT-720型 S-0555
核磁気共鳴測定装置： Bruker DPX200 EQ3S- 0562
[0032] 実施例 1
D,L- β -ピリジルァラニン二塩酸塩から L- β -ピリジルァラニン L-酒石酸塩の製造 D,L- j8 -ピリジルァラニン二塩酸塩 22.0gをエタノール 264mLに懸濁し、トリェチ ルァミン 16.8g、 L-酒石酸 13.8g、サリチルアルデヒド l.lgおよび L- j8 -ピリジルァラ ニン L-酒石酸塩の種結晶 0.022gをカ卩え、還流下に 3時間加熱撹拌して、 20°Cに なるまで撹拌放置した。反応混合物を同温度で 2時間撹拌後に、 0〜10°Cに冷却し 、同温度でさらに 2時間撹拌した。懸濁液を吸引ろ過し、ろ取物をエタノール 20mL で洗浄した。
[0033] ろ取物を水およびイソプロピルアルコール各 77mLの混液に加え、 80°Cで加熱溶 解して放冷し、 20°Cで 1時間撹拌後に、 0〜10°Cに冷却し、同温度でさらに 1時間撹 拌した。懸濁液を吸引ろ過し、予め冷却した 50%含水イソプロピルアルコール 44mL で洗浄し、 40°Cで真空乾燥して、光学純度 99.0%の所期の化合物 23. lgを収率 91 .2%で得た。
[0034] IR (ヌジヨール、 cm— ；3536、 2952、 2919、 1687、 1307、 1288、 1128、 1074、 792
- NMR(D 0、 δ (ppm)) ;3.56 (2H, d, J=7.2 Hz)ゝ 4.19 (1H, t, J=7.2Hz)ゝ 4.54 (2H,
2
s)ゝ 7.8-7.9 (2H, m)、 8.42 (1H, dt, J=1.6, 7.7)、 8.69 (1H, dd, J=0.6, 5.7)
[0035] 実施例 2
D,L- β -ピリジルァラニン二塩酸塩から L- β -ピリジルァラニン L-酒石酸塩の製造 D,L- j8 -ピリジルァラニン二塩酸塩 20.0gをエタノール 240mLに懸濁し、トリェチ ルァミン 16.9g、 L-酒石酸 18.8gおよびサリチルアルデヒド l.Ogをカ卩え、 70°Cで 24 時間加熱撹拌した。反応混合物に水 60mLを加え、同温度でさらに 3時間加熱撹拌 し、 10°Cまで放冷して、同温度で 1時間撹拌した。懸濁液を吸引ろ過し、ろ取物をェ タノール 50mLで洗浄し、 40°Cで真空乾燥して、光学純度 99.0%の所期の化合物 2 3.2gを収率 100.8%で得た。
この化合物の IRおよび1 H-NMRを測定したところ実施例 1で得られたィ匕合物の IR および1 H-NMR ^ベクトルと完全に一致した。
[0036] 実施例 3
D,L- β -ピリジルァラニン力も L- β -ピリジルァラニン L-酒石酸塩の製造
D,L- j8 -ピリジルァラニン 3.5gをエタノール 42mLに懸濁し、 L-酒石酸 3.2g、サリ チルアルデヒド 0.26gおよび L- β -ピリジルァラニン L-酒石酸塩の種結晶 3.5mgを 加え、還流下に 3時間加熱撹拌して、 20°Cになるまで撹拌放置した。反応混合物を 同温度で 1時間撹拌後に、 0〜10°Cに冷却し、同温度でさらに 1時間撹拌した。懸濁 液を吸引ろ過し、ろ取物を予め冷却した 50%含水イソプロピルアルコール 20mLで 洗浄し、 40°Cで真空乾燥して、光学純度 99.3%の所期の化合物 5.4gを収率 86.3 %で得た。
この化合物の IRおよび1 H-NMRを測定したところ実施例 1で得られたィ匕合物の IR および1 H-NMR ^ベクトルと完全に一致した。
[0037] 実施例 4
D,L- β -ピリジルァラニン二塩酸塩から D- β -ピリジルァラニン D-酒石酸塩の製造 D,L- j8 -ピリジルァラニン二塩酸塩 20.0gをエタノール 240mLに懸濁し、トリェチ ルァミン 16.9g、 D-酒石酸 18.8gおよびサリチルアルデヒド l.Ogをカ卩え、 70°Cで 24 時間加熱撹拌した。反応混合物に水 60mLを加え、同温度でさらに 3時間加熱撹拌 し、 10°Cまで放冷して、同温度で 1時間撹拌した。懸濁液を吸引ろ過し、ろ取物をェ タノール 50mLで洗浄し、 40°Cで真空乾燥して、光学純度 99.0%の所期の化合物 2 3.02gを収率 100.0%で得た。
この化合物の IRおよび1 H-NMRを測定したところ実施例 1で得られたィ匕合物の IR および1 H-NMR ^ベクトルと完全に一致した。
[0038] 比較例
D,L- β -ピリジルァラニン力も L- β -ピリジルァラニン L-酒石酸塩の製造
D,L- β -ピリジルァラニン 10.0kg、 L-酒石酸 9.09kgおよび水酸化ナトリウム 0.60 kgを精製水 50Lに加え、 55〜60°Cで、加熱溶解した。この溶液に、撹拌下、同温度 を維持しながら、イソプロピルアルコール 50Lを、約 20分間に亘り加えた。この混合 物を更に、同温度で、 15分間撹拌し、均一な溶液となった後、徐々に冷却し、液温 が 55°Cになってから、 L- -ピリジルァラニン L-酒石酸塩の種結晶 20gを添カロして 、結晶化させた。液温を 22〜28°C迄徐々に冷却し、更に同温度で、一夜撹拌を継 cした o
[0039] 同温度で、析出した結晶を固液分離により分取し、 50%含水イソプロピルアルコー ル 10Lで洗浄し、 40〜45°Cで真空乾燥して、 L- j8 -ピリジルァラニン L-酒石酸塩の 粗結晶 9.5kg (光学純度 95%)を得た。
上記の結晶 9.5kgを、精製水 25Lおよびイソプロピルアルコール 25Lの混液に加え 、 75〜80°Cに加熱溶解した。均一な溶液となった後、この溶液を、液温を 22〜28°C 迄徐々に冷却し、更に同温度で、 2時間以上撹拌を継続した。
同温度で、析出した結晶を固液分離により分取し、 50%含水イソプロピルアルコー ル 10Lで洗浄し、 40〜45°Cで真空乾燥して、 L- j8 -ピリジルァラニン L-酒石酸塩 8. 05kg (光学純度 99. 5%)を、収率 42.3%で得た。
産業上の利用可能性
[0040] 本発明によれば、従来の光学分割法によれば廃棄物となって 、た D,L- β -ピリジ ルァラニンの 50%を占める非所望の光学異性体を、所望する光学異性体に異性ィ匕 させて、有効利用できるので医薬製造上、特に有用である。

Claims

請求の範囲
[1] D,L- β -ピリジルァラニンまたはその強酸との付加塩と、これと等モル以上の L-もし くは (+)-型または D-もしくは (-) -型の旋光性酸とを、極性溶媒中、触媒量の芳香族 アルデヒドの存在下、さらに前記化合物の付加塩が用いられる場合にはこれと等モ ル以上の有機塩基の存在下に、加熱することにより、 L-または D- 18 -ピリジルァラ- ンあるいはその L-もしくは (+)_型または D-もしくは (一) -型の旋光性酸との塩を得る ことからなる β -ピリジルァラニンの光学活性体の選択的製造方法。
[2] L-もしくは (+)-型の旋光性酸を用いる場合には L- β -ピリジルァラニンと L-もしく は (+)-型の旋光性酸との塩の種結晶を、または D-もしくは (-) -型の旋光性酸を用 いる場合には D- β -ピリジルァラニンと D-もしくは (一) -型の旋光性酸との塩の種結 晶が添加される請求項 1に記載の製造方法。
[3] 旋光性酸が、酒石酸、リンゴ酸、ジベンゾィル酒石酸、マンデル酸、 10-カンファー スルホン酸およびカンファー酸力もなる群力も選択されることを特徴とする、請求項 1 記載の製造方法。
[4] 極性溶媒が、脂肪族低級アルコールもしくは水、またはその混合物のようなプロトン 性溶媒である請求項 1記載の製造方法。
[5] 芳香族アルデヒドが、サリチルアルデヒド、 3, 5-ジクロロサリチルアルデヒド、ベンズ アルデヒドおよび ρ-二トロべンズアルデヒド力 なる群力 選択されることを特徴とする
、請求項 1に記載の方法。
[6] 有機塩基が、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジンおよびジメチルァミノピリジ ンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項 1に記載の製造方法。
[7] 加熱温度が、 50°Cと用いる溶媒の沸点との間の温度である請求項 1に記載の製造 方法。
[8] 触媒量が、 D,L- β -ピリジルァラニンまたはその強酸との付加塩の 0.05〜0.15モ ルである請求項 1に記載の製造方法。
[9] 等モル以上力 その基となる化合物の 1モルに対して、 1〜1.5モルでぁる請求項1 に記載の製造方法。
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