JP2000509068A - エナンチオマーとして純粋なアゼチジン―２―カルボン酸の改良された製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はAzeOH、光学活性を有する酒石酸、有機酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩を選択的に結晶化し、続いて遊離アミノ酸を遊離化することからなる、エナンチオマーとして純粋なAzeOHを製造する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２− カルボン酸の改良された製造方法 発明の技術分野 本発明はエナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 に関する。 先行技術 Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（Ｌ−AzeOH）は、高分子量ポリペプチドの 合成に特に有用であり、また周知のアミノ酸プロリンの類縁体として特に知られ ている。 ラセミ体（DL−AzeOH）からエナンチオマーとして純粋なAzeOH（つまりＤ−Az eOHおよび（または）Ｌ−AzeOH）を製造する方法に関するすでに報告されている ものには、長々しくそして比較的複雑な多段階方法が含まれている。 J．Ｈeterocyclic Chem．(1969年)第6巻、993頁には、DL−AzeOHの保護、分割 および引続いての脱保護を包含する４段階の製造が開示されている。この方法で は分割剤としてＬ−チロシンヒドラジドを使用してＮ−カルボベンゾキシ保護DL −AzeOHが分割され、次いで最終的な脱保護段階に先立って単離される。この方 法はＬ−チロシンヒドラジドが高価であるという欠点をさらに有している， Ｌ−AzeOHの製造について別に報告されているものに、Ｎ−トシル保護Ｌ−メ チオニンから出発してホモセリンラクトンを経由する五段階の製造（例えば日本 特許出願第14457／54およびBull．Chem．Soc．Jpn．(1973年)第46巻、699頁参照 ）およびＬ−2,4−ジアミノ酪酸から出発してＬ−４−アミノ−２−クロロ酪酸 を経由する五段階の製造（Biochem．J．(1956年)、 第64巻、323頁参照）がある。 発明の詳細な説明 酒石酸が三つの立体化学的形態、Ｌ−型、Ｄ−型およびメソ−型で存在するこ とは多年にわたって知られている。これらのジアステレオ異性体の二つ、Ｌ−酒 石酸とＤ−酒石酸とはエナンチオマーである。 本発明者らは驚くべきことに、AzeOH）光学活性を有する酒石酸、有機酸およ びアルデヒドの混合物からジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩を選 択的に結晶化し、次いで遊離のアミノ酸を遊離化することからなる新規で効率的 な方法によって、AzeOHの一つのエナンチオマーをエナンチオマーとして純粋な 形態の他のエナンチオマーに、しかも著しく高い収率で変換しうることを見出し た。 特に、本発明者らは有機酸およびアルデヒドの存在下でAzeOHを無水条件下で Ｄ−酒石酸により選択的に結晶化するとジアステレオマーとして純粋な結晶状の Ｌ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩が著しく高い収率で生成され、これから光学的に純粋 なＬ−AzeOHが遊離化されることができることを見出した。同様にＬ−酒石酸を 使用して結晶化するとジアステレオマーとして純粋なＤ−AzeOH−Ｌ−酒石酸塩 が著しく高い収率で生成され、これから光学的に純粋なＤ−AzeOHを遊離化する ことができる。 本発明によると、 (ａ) AzeOH、光学活性を有する酒石酸、有機酸およびアルデヒドの均質溶液 からジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次い で (ｂ) 遊離のアミノ酸を遊離化する ことからなる、以下で「本発明の方法」と称するエナンチオマーとして純粋なAz eOHを製造する方法が提供される。 「光学活性を有する」酒石酸とはＤ−酒石酸またはＬ−酒石酸、またはその混 合物を意味する。しかしながら、本発明の方法で使用されるＤ−酒石酸またはＬ −酒石酸がエナンチオマーとして純粋であり、例えば光学純度（エナンチオマー 過剰率；e.e.）が95％よりより高いのが好ましい。 本発明の方法は、ラセミAzeOHまたはエナンチオマー富化AzeOHを含むAzeOHの 混合物からジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩を製造するために用 いることができる。 「エナンチオマー富化」とは、一つの異性体が他の異性体より大きな割合で存 在するAzeOHの異性体の任意の混合物を意味する。 さらに本発明の方法はAzeOHの一つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに 変換するのに用いることができる。 本発明の第２の局面によると、 (ａ) Ｄ−AzeOHをＬ−AzeOHに変換する場合、Ｄ−AzeOH、Ｄ−酒石酸、有機 酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なＬ−AzeOH− Ｄ−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで遊離アミノ酸を遊離化するか；あるい は (ｂ) Ｌ−AzeOHをＤ−AzeOHに変換する場合、Ｌ−AzeOH、Ｌ−酒石酸、有機 酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なＤ−AzeOH− Ｌ−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで遊離アミノ酸を遊離化する、 ことからなるAzeOHの一つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換するた めの方法が提供される。 本発明の方法はジアステレオマー余剰（d.e.）が90％より大きいＬ−AzeOH− Ｄ−酒石酸塩またはＤ−AzeOH−Ｌ−酒石酸塩のいずれかを生成するのに用いる ことができるが、本発明の場合、「ジアステレオマーとして 純粋なAzeOH−酒石酸塩」とはd.e.が40％より大きいAzeOH−酒石酸塩を意味する 。 本発明の方法は光学純度（エナンチオマー過剰率；e.e.）が90％より高いＬ− AzeOHまたはＤ−AzeOHのいずれかを生成するのに用いることができるが、本発明 の場合、「エナンチオマーとして純粋なAzeOH」とはe.e.が50％より大きいAzeOH エナンチオマーを意味する。 本発明の方法で使用するのに好適な有機酸には、線状または分枝状であってよ く、また別な官能基（例えばヒドロキシ、ハロ、ニトロ基または、フェニル基の ような芳香環）を有していてよいC₁〜C₈の単官能性または二官能性のカルボン酸 が包含される。好適な有機酸の例には蟻酸および酢酸がある。有機酸はAzeOH、 酒石酸およびアルデヒドを溶解する溶媒系として使用することができる。 本発明の方法で使用するのに好適なアルデヒドには、線状または分枝状であっ てよくまた別な官能基（例えばヒドロキシ、ハロ、ニトロ基または、フェニル基 のような芳香環）を含んでいてよいC₃〜C₈の単官能性または二官能性のアルデヒ ドが包含される。好適なアルデヒドの例には酪酸アルデヒドおよびカプロン酸ア ルデヒドがある。 アルデヒドとエナンチオマー富化AzeOHとの好適なモル比は0.01：1.0〜1.0：1 .0、好ましくは0.01：1.0〜0.2：1.0そして特に好ましくは0.05：1.0〜0.1：1.0 の範囲である。 Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸と、使用されてよいAzeOHとの好適なモル比は0.5 ：1.0〜2.0：1.0、好ましくは0.6：1.0〜1.1：1.0そして特に好ましくは0.8：1. 0〜1.0：1.0の範囲である。 AzeOHとＬ−酒石酸またはＤ−酒石酸とを溶媒系に溶解させた後、混合物は必 要なら、適当な方法、例えば高められた温度に加熱（例えば還流加 熱）することにより均質な溶液となるように調整してもよい。 ジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩の結晶化はAzeOHと酒石酸との 溶液を過飽和温度まで冷却することにより達せられる。上述した溶媒系に関する 最終的な結晶化温度は典型的には−10〜30℃、例えば−５〜10℃そして好ましく は０〜５℃の範囲にある。 結晶化はジアステレオマーとして純粋な適当なAzeOH−酒石酸塩の結晶で種付 けするか種付けしないで実施することができる。しかしながら種付けによる結晶 化が好ましい。 結晶性の塩は当業者にとって周知の技法例えばデカント、濾過または遠心分離 を用いて単離することができる。 結晶性塩からのエナンチオマーとして純粋な遊離アミノ酸の遊離化、それに続 く選択的結晶化は、酒石酸と塩を生成することで知られた金属（例えばカルシウ ムまたはカリウム）の炭酸塩、酸化物、水酸化物または塩化物と反応させてAzeO H−酒石酸塩から酒石酸を置換することにより行うことができる。特に好ましい カルシウム塩には塩化カルシウムがある。特に好ましいカリウム塩には水酸化カ リウムがある。置換反応は、AzeOHが可溶性であり、金属−酒石酸塩が微溶性で ある適当な溶媒（例えば水）の存在下で室温より高い温度（例えば30〜60℃）で 実施することができる。光学的に純粋な遊離のアミノ酸は沈殿した金属酒石酸塩 （または水素酒石酸塩）から慣用の技術（例えば濾過、遠心分離またはデカント ）によって分離することができる。 エナンチオマーとして純粋なＤ−AzeOHまたはＬ−AzeOHは慣用の技術（例えば 、アセトンもしくは水またはこれらの組み合わせのような適当な溶媒からの再結 晶）を用いてさらに精製することができる。 本発明の方法は光学的に純粋でないAzeOH−酒石酸塩を光学的に富化す るために用いるとができる。 本発明の方法は、エナンチオマーとして純粋なAzeOHがこれを製造するのに従 来から用いられている方法に比べて、より高い収率、より高い光学純度で、より 少ない段階を有する方法で（そして保護基を必要とせずに）、より短い時間で、 一層簡便にまた比較的安価に製造されうるという利点を有する。そのうえ、酒石 酸は本方法でさらに使用する（すなわち、追加的な精製をする必要なく酒石酸が 再循環されうる）のに十分な純度を有する形態で本発明の方法から回収すること ができる。 本発明を以下の実施例で説明するが、これらによって決して限定されるもので はない。結晶性生成物については、過塩素酸での非水性滴定によってAzeOH含量 を分析した。光学純度はキラルカラム上のHPLCを用いて測定した。 実施例 ジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩の製造 実施例 １ Ｌ−AzeOH(e.e.：99％；1.01ｇ；10ミリモル)を80℃の蟻酸(４ml)中に溶解し た。酪酸アルデヒド（0.072ｇ；1.0ミリモル）を添加しそして混合物を90℃で３ 時間加熱した。引続いて溶媒を蒸留し(45℃；４ミリバール)そして残留物を真空 下に乾燥した。次いで残留物を76℃のエタノール：水(35.6：29.1)の混合物に溶 解した。Ｌ−酒石酸(1.5ｇ；10ミリモル)を添加し、不溶性化合物を濾去しそし て溶液を０℃に冷却した。結晶性生成物を濾過し、洗浄しそして真空乾燥してd. e.が75％であるＤ−AzeOH−Ｌ−酒石酸塩0.45ｇを得た。 実施例 ２ 16ｇのＤ−AzeOH（実施例１によって得たもの）（e.e.：68％）を含む、 エナンチオマー富化AzeOHを含有する50ｇの母液を真空下に濃縮して粘稠な油状 物を得、これをイソプロパノールによる共沸蒸留によってさらに脱水した。酢酸 （72ml）を濃縮した残留物に添加した。混合物を95℃に加熱しそしてＤ−酒石酸 (25ｇ)とカプロン酸アルデヒド（2.8ｇ）とを添加した。混合物をＬ−AzeOH−Ｄ −酒石酸塩で種付けし、95〜100℃で３時間維持し、次いで０℃に徐々に冷却し た。結晶性生成物を濾過し、洗浄しそして60℃で真空下に乾燥し、d.e.が94.6% であるＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸を29.3ｇ得た。エタノール：水（140ml；1.25：1. 0）から28ｇのジアステレオマー塩を再結晶し、d.e.が100％であるＬ−AzeOH− Ｄ−酒石酸塩21.4ｇ得た。 実施例 ３ DL−AzeOH(6.14g；60.8ミリモル)を85℃の酢酸（36.5ml）に溶解した。酪酸ア ルデヒド(0.49ｇ；6.8ミリモル)とＤ−酒石酸（9.12ｇ；60.8ミリモル）とを添 加しそして混合物を85℃に６時間保った。次に反応混合物を徐々に０℃に冷却し た。結晶性生成物を濾去し、酢酸で洗浄しそして乾燥して、d.e.が89％であるＬ −AzeOH−Ｄ−酒石酸塩13.78ｇ(90％)を得た。溶解された酢酸：水(９：１；124 ml)からジアステレオマー塩を13.78ｇ再結晶して、d.e.が99.8％であるＬ−AzeO H−Ｄ−酒石酸塩11.08ｇを得た。 実施例 ４ Ｄ−酒石酸の代りにＬ−酒石酸を使用してＤ−AzeOH−Ｌ−酒石酸塩を製造す るのに実施例３に記載の方法を用いることができる。 Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（Ｌ−AzeOH）の製造 実施例 ５ Ｌ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩(7.2ｇ；28ミリモル；d.e.：99％)を熱水(16ml)に溶 解した。約45℃で水性の水酸化カリウム(６ml；６Ｍ；24ミリモ ル）を15分かけて添加した。溶液を５℃に冷却し、この温度でカリウム水素酒石 酸塩を生成させ、これを濾過しそして冷水（３ml）で洗浄した。合した濾液を真 空下に濃縮して粗生成物を得、これを水（１ml）およびアセトン（30ml）ととも に60℃で１時間撹拌した。生成物を濾去しそして乾燥してe.e.が99％であるＬ− AzeOH 2.5ｇ（89％）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．(ａ) AzeOH、光学活性を有する酒石酸、有機酸およびアルデヒドの均質溶 液からジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次 いで (ｂ) 遊離アミノ酸を遊離化する ことからなる、エナンチオマーとして純粋なAzeOHの製造方法。 ２．(ａ) Ｄ−AzeOHをＬ−AzeOHに変換する場合、Ｄ−AzeOH、Ｄ−酒石酸、有 機酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なＬ−AzeOH −Ｄ−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで遊離アミノ酸を遊離化するか、ある いは (ｂ) Ｌ−AzeOHをＤ−AzeOHに変換する場合、Ｌ−AzeOH、Ｌ−酒石酸、有 機酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なＤ−AzeOH −Ｌ−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで遊離アミノ酸を遊離化する ことからなる、AzeOHの一つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換す る方法。 ３．溶媒として有機酸を使用することを特徴とする請求項１または２に記載の方 法。 ４．有機酸がC_{1 〜8}の単官能性または二官能性のカルボン酸であることを特徴と する請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。 ５．有機酸が蟻酸または酢酸であることを特徴とする請求項４記載の方法。 ６．アルデヒドがC₃〜C₈の単官能性または二官能性のアルデヒドであることを特 徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。 ７．アルデヒドが酪酸アルデヒドまたはカプロン酸アルデヒドであること を特徴とする請求項６記載の方法。 ８．アルデヒドとエナンチオマー富化AzeOHとのモル比が0.01：1.0〜1.0：1.0の 範囲であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。 ９．モル比が0.01：1.0〜0.2：1.0の範囲であることを特徴とする請求項８記載 の方法。 10．モル比が0.05：1.0〜0.1：1.0の範囲であることを特徴とする請求項９記載 の方法。 11．Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸とアゼチジン−２−カルボン酸とのモル比が0. 5：1.0〜2.0：1.0の範囲であることを特徴とする請求項１〜10のいずれか１項に 記載の方法。 12．モル比が0.6：1.0〜1.1：1.0の範囲であることを特徴とする請求項11記載の 方法。 13．モル比が0.8：1.0〜1.0：1.0の範囲であることを特徴とする請求項12記載の 方法。 14．−10〜30℃の温度範囲に冷却することにより選択的結晶化を行うことを特徴 とする請求項１〜13のいずれか１項に記載の方法。 15．温度が−５〜10℃の範囲である請求項14に記載の方法。 16．温度が０〜５℃の範囲である請求項15に記載の方法。 17．塩化カルシウムを使用して酒石酸を置換することによって遊離アミノ酸を遊 離化することを特徴とする請求項１〜16のいずれか1項に記載の方法。 18．水酸化カリウムを使用して酒石酸を置換することによって遊離アミノ酸を遊 離化することを特徴とする、請求項１〜16のいずれか１項に記載の方法。