CZ339998A3 - Způsob přípravy enantiomerně čisté kyseliny azetidin-2-karboxylové - Google Patents

Description

Vynález popisuje způsob přípravy enantiomerně čisté kyseliny azetidin-2-karboxylové.

Dosavadní stav techniky

L-Azetidin-2-karboxylová kyselina (L-AzeOH) je známá pro použití kromě jiného v syntéze polypeptidů s vysokou molekulovou hmotností a zvláště jako analog dobře známé pyrrolidin-2-aminokarboxylové kyseliny.

Dříve dokumentované přípravy enantiomerně čisté AzeOH (to je D- a/nebo L-AzeOH) z racemátu (DL-AzeOH) vyžadují dlouhý a relativně komplikovaný postup s mnoha kroky.

Postup se čtyřmi kroky zahrnující u DL-AzeOH zavedení ochranných skupin, rozštěpení a následující odstranění ochranných skupin, je známý z J.

Heterocyclic Chem., 6, 993 (1969). Podle tohoto postupu je N-karbobenzoxylem chráněná DL-AzeOH rozštěpena za pomoci L-tyrosinhydrazidu jako činidla pro štěpení a poté je izolována ještě před konečným krokem, který spočívá v odnímání ochranné skupiny. Tento postup je dále nevýhodný v tom, že L-tyrosinhydrazid je drahý.

Další přípravy L-AzeOH z dosavadního stavu techniky zahrnují postup prováděný v pěti krocích přes homoserinlakton. Tento postup vychází z N-tosylem chráněného L-methioninu (viz například japonská patentová přihláška 14457/74 a Bull. Chem. Soc. Jpn., 46, 699 (1973)) a spočívá v přípravě, která probíhá v pěti krocích, přes L-4-amino-2-chlormáselnou kyselinu, kdy se vychází z L-2,4-diaminomáselné kyseliny (viz Biochem. J., 64, 323 (1956)).

Podstata vynálezu

Kyselina vinná byla po mnoho let známá ve třech stereochemických formách, v L-formě, D-formě a iaesoformě. Dva z těchto diastereoomerů, L- a D-vinná kyselina, jsou enantiomery.

Nyní bylo z překvapením zjištěno, že jeden enantiomer AzeOH může být převeden na další enantiomerně čistou formu a v extrémně vysokých výtěžcích cestou nového a výkonného způsobu, který zahrnuje selektivní krystalizaci diastereomerně čistého tartarátu AzeOH, ze směsi AzeOH, opticky aktivní

»· · kyseliny vinné, organické následným uvolněním volné kyseliny a aldehydu, s aminokyseliny.

Zvláště bylo původci tohoto vynálezu nalezeno, že selektivní krystalizace AzeOH s kyselinou D-vinnou za bezvodých podmínek, v přítomnosti organické kyseliny a aldehydu, poskytuje extrémně vysoké výtěžky diastereomerně čistého D tartarátu L-AzeOH v krystalické formě, ze které může být uvolněna opticky čistá L-AzeOH.

Podobně krystalizace využívající kyselinu L-vinnou poskytuje extrémně vysoké výtěžky diastereomerně čistého L tartarátu D-AzeOH, ze kterého může být uvolněna opticky čistá D-AzeOH.

Tento vynález poskytuje způsob přípravy enantiomerně čisté AzeOH, který zahrnuje následující kroky:

a) selektivní krystalizaci diastereomerně čistého tartarátu AzeOH z homogenního roztoku AzeOH, opticky aktivní kyseliny vinné, organické kyseliny a aldehydu, a poté

b) uvolnění volné aminokyseliny, • · dále uváděné jako způsob podle vynálezu”.

Termín opticky čistá kyselina vinná znamená kyselinu D- nebo L-vinnou, nebo jejich směs. Avšak původci tohoto vynálezu dávají přednost tomu, aby kyselina D-'nebo L-vinná, která je používána ve způsobu podle tohoto vynálezu, byla enantiomerně čistá, například s optickou čistotou (enantiomerní přebytek, e.e.) vyšší než 95 %.

Způsob podle tohoto vynálezu může být použit pro přípravu diastereomerně čistých tartarátů AzeOH ze směsi AzeOH, zahrnující racemickou AzeOH nebo enantiomerně obohacenou AzeOH.

Termín enantiomerně obohacený znamená libovolnou směs izomerů AzeOH, ve které je jeden izomer přítomen ve větším množství než druhý izomer.

Způsob podle tohoto vynálezu může být také použít na převedení jednoho enantiomerů AzeOH na jiný enantiomer.

9

9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 « ······

9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 99 9 · 9 9

Druhým aspektem tohoto vynálezu je poskytnutí způsobu převedení jednoho enantiomeru AzeOH na jiný enantíomer. Tento způsob zahrnuje následující kroky:

a) pro převedení D-AzeOH na L-AzeOH se používá selektivní krystalizace diastereomerně čistého Dtartarátu L-AzeOH z homogenního roztoku D-AzeOH, kyseliny D-vinné, organické kyseliny a aldehydu, s následným uvolněním volné aminikyseliny; nebo

b) pro převedení L-AzeOH na D-AzeOH se používá selektivní krystalizace diastereomerině čistého Ltartarátu D-AzeOH z homogenního roztoku L-AzeOH, kyseliny L-vinné, organické kyseliny a aldehydu, s následným uvolněním volné aminokyseliny.

Ačkoli způsob podle tohoto vynálezu může být použit pro přípravu buď D-tartarátu L-AzeOH nebo také L-tartarátu D-AzeOH s diastereomerním přebytkem (d.e.) větším než 90 %, původci výrazem diastereomerně čistý tartarát AzeOH označují tartarát AzeOH s diastereomerním přebytkem větším než 40 %.

Ačkoli·způsob podle tohoto vynálezu může být použit pro přípravu buď L-AzeOH nebo D-AzeOH s optickou čistotou (enantiomerní přebytek; e.e.) větší než 90 %, • ·

výrazem enantiomerně čistá AzeOH původci označují enantiomer AzeOH s enantiomerním přebytkem větším než 50 %.

Vhodnými organickými kyselinami pro použití při způsobu podle tohoto vynálezu jsou: jednosytné nebo dvojsytné karboxylové kyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku, které mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a mohou dále zahrnovat funkční skupiny (například hydroxyskupinu, halogen, nitroskupinu nebo aromatický kruh, jako je fenyl). Příklady vhodných organických kyselin, jsou kyselina mravenčí a kyselina octová. Organické kyseliny mohou být použity jako rozpouštědlový systém pro rozpouštění AzeOH, kyseliny vinné a aldehydu.

Vhodnými aldehydy pro použití při způsobu podle tohoto vynálezu jsou mono- nebo difunkční aldehydy, které mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a mohou zahrnovat další funkční skupiny (například hydroxyskupinu, halogen, nitroskupinu nebo aromatický kruh, jako je fenyl). Příklady vhodných aldehydů jsou butyraldehyd a kapronaldehyd.

Vhodné molární poměry aldehydu k enantiomerně obohacené AzeOH jsou v rozmezí 0,01:1,0 až 1,0:1,0,

výhodně 0,01:1,0 až 0,2:1,0 a zvláště od 0,05:1,0 do 0,1:1,0.

Vhodné molární poměry kyseliny L- nebo D-vinné k AzeOH, které mohou být použity, jsou v rozmezí od 0,5:1,0 do 2,0:1,0, výhodně 0,6:1,0 do 1,1:1,0 a zvláště od 0,8:1,0 do 1,0:1,0.

Po rozpuštění AzeOH a kyseliny L- nebo D-vinné v rozpouštědlovém systému, jestliže to je to nezbytné, může být směs upravena do formy homogenního roztoku pomocí vhodného prostředku, například zahříváním za zvýšené teploty (například pod refluxem).

Krystalizace diastereomerně čistého tartarátů AzeOH je dosažena zchlazením roztoku AzeOH a kyseliny vinné na teplotu přesycení. Konečné krystalizační teploty pro výše zmíněné rozpouštědlové systémy jsou typicky v rozmezí od -10 do 30 °C, například od -5 do 10 °C a výhodné od 0 do 5 °C.

Krystalizace může být účinnější s nebo bez naočkování krystaly vhodného diastereomerně čistého tartarátů AzeOH. Nicméně, výhodná krystalizace se provádí za pomoci očkování.

• ·

0 0

0 0 0

0 0 ·

000 000 0 0

0 0 0

Krystalická sůl může být izolována za použití postupů, které jsou dobře známé z dosavadního stavu techniky, například dekantací, filtrací nebo odstřeďováním.

Uvolnění enantiomerně čisté volné aminokyseliny z krystalické soli s následnou selektivní krystalizaci může být dosaženo vytěsňováním kyseliny vinné tartarátu AzeOH za pomoci reakce s uhličitanem, oxidem, hydroxidem nebo chloridem kovu, který je znám tvorbou solí s kyselinou vinnou (například vápník nebo draslík). Zvláště výhodnou solí vápníku je chlorid vápenatý. Obzvláště výhodnou solí draslíku je hydroxid draselný.

Vytěsňovací reakce může být provedena při teplotě místnosti (například mezi 30 a 60 °C) v přítomnosti vhodného rozpouštědla, ve kterém je AzeOH rozpustná a kovová sůl kyseliny vinné je špatně rozpustná (například ve vodě). Volná, opticky čistá aminokyselina může být oddělena vysrážením kovové soli kyseliny vinné (nebo hydrogentartarátu) za pomoci obecných postupů (například filtrace, odstřeďování nebo dekantace).

Enantiomerně čistá D- nebo L-AzeOH může být dále čištěna za použití obecných postupů (například • · · · · · · · ♦ ·· · ··· · · · • «··· · · · · · • · 9 · · · ··· ··· ·· ··· ·· 99 rekrystalizace z vhodného rozpouštědla, jako je aceton nebo voda nebo jejich kombinace).

Způsob podle tohoto vynálezu může být také použit pro opticky obohacené, avšak opticky znečištěné soli kyseliny vinné s AzeOH.

Způsob podle tohoto vynálezu má tu výhodu, že enantiomerně čistá AzeOH může být připravena ve vyšších výtěžcích, s vyšší optickou čistotou, způsobem, který umožňuje menší počet kroků (a bez potřeby zavádění ochranných skupin), vyžaduje méně času a probíhá bez větších obtíží a s nižší cenou než při přípravách dříve používaných pro přípravu enantiomerně čisté AzeOH.

Kromě toho může být kyselina vinná znovu získána způsobem podle tohoto vynálezu v dostatečně čisté formě pro další použití při tomto způsobu (tzn. kyselina vinná může být recyklována bez potřeby dalšího čištění).

Vynález je doložen následujícími příklady provedení, na které však žádným způsobem není omezen. Krystalické produkty byly analyzovány pro obsah AzeOH pomocí nevodné titrace s kyselinou chloristou. Optická čistota byla určena pomocí HPLC na chirální koloně.

Příklady provedení vynálezu

Příprava diastereomerně čistých solí kyseliny vinné s

AzeOH

Příklad 1

L-AzeOH (99 % e.e.; 1,01 g; 10 mmol) byl rozpuštěn v kyselině mravenčí (4 ml) při 80 °C. Dále byl přidán butyraldehyd (0,072 g; 1,0 mmol) a směs byla zahřívána po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C. Rozpouštědlo bylo následně oddestilováno (45 °C, 0,4 kPa = 4 mbar) a zbytek byl sušen ve vakuu. Poté byl zbytek rozpuštěn ve směsi ethanol : voda (35,6:29,1) při 76 °C. Byla přidána kyselina L-vinná (1.5 g; 10 mmol), nerozpustné sloučeniny byly odfiltrovány a roztok byl ochlazen na 0 °C.

Krystalický produkt byl zfiltrován, promyt a sušen ve vakuu. Výtěžek byl 0,45 g L tartarátu D-AzeOH s d.e.

%.

Příklad 2 g matečného louhu, který obsahoval enantiomerně obohacenou AzeOH, obsahující 16 g (68 % e.e) D-AzeOH (připraven podle příkladu 1) bylo odpařeno za vakua a takto byl získán viskozní olej, který byl dále zbaven • * · vody pomocí azeotropické destilace s izopropanolem.

Dále byla ke koncentrovanému zbytku přidána kyselina octová (72 ml). Směs byla zahřáta na 95 °C, a byla přidána kyselina D-vinná (25 g) a kapronaldehyd (2,8 g) . Směs byla naočkována D-tartarátem L-AzeOH, držena při 95 až 100 °C po dobu 3 hodin a poté postupně ochlazena na 0 °C. Krystalický produkt byl filtrován, promyt a sušen při 60 °C ve vakuu. Výtěžek činil 29,3 g D-tartarátu L-AzeOH s d.e. 94,6 %. Rekrystalizací 28 g diastereomerní soli ze systému ethanol:voda (140 ml; 1,25:1,0) bylo získáno 21,4 g D-tartarátu L-AzeOH s

d.e. 100 %.

Příklad 3

DL-AzeOH (6,14 g; 60,8 mmol) byla rozpuštěna v kyselině octové (36,5 ml) při 85 °C. Dále byl přidán butyraldehyd (0,49 g; 6,8 mmol) a kyselina D-vinná (9,12 g; 60,8 mmol) a směs byla držena při 85 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs byla poté postupně ochlazena na teplotu 0 °C. Krystalický produkt byl odfiltrován, promyt kyselinou octovou a sušen. Výtěžek činil 13,78 g (90 %) D-tartarátu L-AzeOH s d.e. 89 %. Rekrystalizací 13,78 g diastereomerní soli z rozpouštědla kyselina octová:voda (9:1; 124 ml) bylo získáno 11,08 g Dtartarátu L-AzeOH s d.e. 99,8 %.

·*· ···

Příklad 4

Způsob popsaný v příkladu 3 může být použit pro přípravu L-tartarátu D-AzeOH za použití kyseliny Lvinné místo kyseliny D-vinné.

Příprava L-azetidin-2-karboxylové kyseliny (L-AzeOH)

Příklad 5

D-tartarát A-AzeOH (7,2 g; 28 mmol; d.e. 99 %) byl rozpuštěn v horké vodě (16 ml). Po 15 minutách byl přidán vodný hydroxid draselný (6 ml; 6 M; 24 mmol) při teplotě okolo 45 °C. Roztok byl ochlazen na 5 °C a při této teplotě se utvořil hydrogentartarát draselný, který byl odfiltrován a promyt studenou vodou (3 ml). Spojený filtrát byl odpařen ve vakuu. Utvořil se surový produkt, který byl míchán po dobu jedné hodiny při 60 °C s vodou (1 ml) a s acetonem (30 ml). Produkt byl zfiltrován a sušen. Výtěžek byl 2,5 g (89 %) L-AzeOH s

e.e. 99 %.

Claims (18)

1. Způsob přípravy enantiomerně čisté AzeOH, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) selektivní krystalizaci diastereomerně čistého tartarátu AzeOH z homogenního roztoku AzeOH, opticky aktivní kyseliny vinné, organické kyseliny a aldehydu, a poté

b) uvolnění volné aminokyseliny.

2. Způsob převedení enantiomeru AzeOH na jiný enantiomer, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) pro převedení D-AzeOH na L-AzeOH selektivní krystalizaci diastereomerně čistého D-tartarátu L-AzeOH z homogenního roztoku D-AzeOH, kyseliny D-vinné, organické kyseliny a aldehydu, s následným uvolněním volné aminokyseliny, nebo • · · * • · · * • · · · · · • 9 • 9 « · (náhradní strana)

b) pro převedení L-AzeOH na D-AzeOH selektivní krystalizaci diastereomerně čistého L-tartarátu D-AzeOH z homogenního roztoku L-AzeOH, kyseliny L-vinné, organické kyseliny a aldehydu, s následným uvolněním volné aminokyseliny.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že organická kyselina je použita jako rozpouštědlo.

4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že organickou kyselinou je jednosytná nebo dvojsystná karboxylové kyselina s 1 až 8 atomy uhlíku.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že organickou kyselinou je kyselina mravenčí nebo kyselina octová.

6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že aldehydem je mono- nebo difunkční aldehyd se 3 až 8 atomy uhlíku.

7. Způsob podle nároku 6, -vyznačující se tím, že aldehydem je butyraldehyd nebo kapronaldehyd.

» « ·«·· ···· • · · · ···· • · · « ·»··· Φ·· • · · · · Φ • 999 ·· ··· ·· <* (náhradní strana)

8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že molární poměr aldehydu k AzeOH je v rozmezí od 0,01:1,0 do 1,0:1,0.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že molární poměr je v rozmezí od 0,01:1,0 do 0,2:1,0.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že molární poměr je v rozmezí od 0,05:1,0 do 0,1:1,0.

11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že molární poměr kyseliny vinné k AzeOH je v rozmezí od 0,5:1,0 do 2,0:1,0.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že molární poměr je v rozmezí od 0,6:1,0 do 1,1:1,0.

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že molární poměr je v rozmezí od 0,8:1,0 do 1,0:1,0.

14. Způsob podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že selektivní krystalizace se dosahuje ochlazením na teplotu v rozmezí od -10 do 30 °C.

«· · ··« * 1 •« ·♦ (náhradní strana)

15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že teplota je v rozmezí od -5 do 10 °C.

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že teplota je v rozmezí od 0 do 5 °C.

17. Způsob podle některého z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že volná aminokyselina se uvolňuje vytěsněním kyseliny vinné za použití chloridu vápenatého.

18. Způsob podle některého z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že volná aminokyselina se uvolňuje vytěsněním kyseliny vinné za použití hydroxidu draselného.