CZ339998A3 - Způsob přípravy enantiomerně čisté kyseliny azetidin-2-karboxylové - Google Patents
Způsob přípravy enantiomerně čisté kyseliny azetidin-2-karboxylové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ339998A3 CZ339998A3 CZ983399A CZ339998A CZ339998A3 CZ 339998 A3 CZ339998 A3 CZ 339998A3 CZ 983399 A CZ983399 A CZ 983399A CZ 339998 A CZ339998 A CZ 339998A CZ 339998 A3 CZ339998 A3 CZ 339998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azeoh
- náhradní
- acid
- range
- aldehyde
- Prior art date
Links
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 17
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 14
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 9
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 9
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical group CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 4
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 6
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- -1 N-tosyl-protected L-methionine Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- MWIXENPCUPDSOS-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWIXENPCUPDSOS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMTKEFXQMRVCOB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorobutanoic acid Chemical compound NCCC(Cl)C(O)=O GMTKEFXQMRVCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N L-2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCC[C@H](N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229940086065 potassium hydrogentartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob přípravy enantiomerně čisté kyseliny azetidin-2-karboxylové.
Dosavadní stav techniky
L-Azetidin-2-karboxylová kyselina (L-AzeOH) je známá pro použití kromě jiného v syntéze polypeptidů s vysokou molekulovou hmotností a zvláště jako analog dobře známé pyrrolidin-2-aminokarboxylové kyseliny.
Dříve dokumentované přípravy enantiomerně čisté AzeOH (to je D- a/nebo L-AzeOH) z racemátu (DL-AzeOH) vyžadují dlouhý a relativně komplikovaný postup s mnoha kroky.
Postup se čtyřmi kroky zahrnující u DL-AzeOH zavedení ochranných skupin, rozštěpení a následující odstranění ochranných skupin, je známý z J.
Heterocyclic Chem., 6, 993 (1969). Podle tohoto postupu je N-karbobenzoxylem chráněná DL-AzeOH rozštěpena za pomoci L-tyrosinhydrazidu jako činidla pro štěpení a poté je izolována ještě před konečným krokem, který spočívá v odnímání ochranné skupiny. Tento postup je dále nevýhodný v tom, že L-tyrosinhydrazid je drahý.
Další přípravy L-AzeOH z dosavadního stavu techniky zahrnují postup prováděný v pěti krocích přes homoserinlakton. Tento postup vychází z N-tosylem chráněného L-methioninu (viz například japonská patentová přihláška 14457/74 a Bull. Chem. Soc. Jpn., 46, 699 (1973)) a spočívá v přípravě, která probíhá v pěti krocích, přes L-4-amino-2-chlormáselnou kyselinu, kdy se vychází z L-2,4-diaminomáselné kyseliny (viz Biochem. J., 64, 323 (1956)).
Podstata vynálezu
Kyselina vinná byla po mnoho let známá ve třech stereochemických formách, v L-formě, D-formě a iaesoformě. Dva z těchto diastereoomerů, L- a D-vinná kyselina, jsou enantiomery.
Nyní bylo z překvapením zjištěno, že jeden enantiomer AzeOH může být převeden na další enantiomerně čistou formu a v extrémně vysokých výtěžcích cestou nového a výkonného způsobu, který zahrnuje selektivní krystalizaci diastereomerně čistého tartarátu AzeOH, ze směsi AzeOH, opticky aktivní
»· · kyseliny vinné, organické následným uvolněním volné kyseliny a aldehydu, s aminokyseliny.
Zvláště bylo původci tohoto vynálezu nalezeno, že selektivní krystalizace AzeOH s kyselinou D-vinnou za bezvodých podmínek, v přítomnosti organické kyseliny a aldehydu, poskytuje extrémně vysoké výtěžky diastereomerně čistého D tartarátu L-AzeOH v krystalické formě, ze které může být uvolněna opticky čistá L-AzeOH.
Podobně krystalizace využívající kyselinu L-vinnou poskytuje extrémně vysoké výtěžky diastereomerně čistého L tartarátu D-AzeOH, ze kterého může být uvolněna opticky čistá D-AzeOH.
Tento vynález poskytuje způsob přípravy enantiomerně čisté AzeOH, který zahrnuje následující kroky:
a) selektivní krystalizaci diastereomerně čistého tartarátu AzeOH z homogenního roztoku AzeOH, opticky aktivní kyseliny vinné, organické kyseliny a aldehydu, a poté
b) uvolnění volné aminokyseliny, • · dále uváděné jako způsob podle vynálezu”.
Termín opticky čistá kyselina vinná znamená kyselinu D- nebo L-vinnou, nebo jejich směs. Avšak původci tohoto vynálezu dávají přednost tomu, aby kyselina D-'nebo L-vinná, která je používána ve způsobu podle tohoto vynálezu, byla enantiomerně čistá, například s optickou čistotou (enantiomerní přebytek, e.e.) vyšší než 95 %.
Způsob podle tohoto vynálezu může být použit pro přípravu diastereomerně čistých tartarátů AzeOH ze směsi AzeOH, zahrnující racemickou AzeOH nebo enantiomerně obohacenou AzeOH.
Termín enantiomerně obohacený znamená libovolnou směs izomerů AzeOH, ve které je jeden izomer přítomen ve větším množství než druhý izomer.
Způsob podle tohoto vynálezu může být také použít na převedení jednoho enantiomerů AzeOH na jiný enantiomer.
9
9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 « ······
9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 99 9 · 9 9
Druhým aspektem tohoto vynálezu je poskytnutí způsobu převedení jednoho enantiomeru AzeOH na jiný enantíomer. Tento způsob zahrnuje následující kroky:
a) pro převedení D-AzeOH na L-AzeOH se používá selektivní krystalizace diastereomerně čistého Dtartarátu L-AzeOH z homogenního roztoku D-AzeOH, kyseliny D-vinné, organické kyseliny a aldehydu, s následným uvolněním volné aminikyseliny; nebo
b) pro převedení L-AzeOH na D-AzeOH se používá selektivní krystalizace diastereomerině čistého Ltartarátu D-AzeOH z homogenního roztoku L-AzeOH, kyseliny L-vinné, organické kyseliny a aldehydu, s následným uvolněním volné aminokyseliny.
Ačkoli způsob podle tohoto vynálezu může být použit pro přípravu buď D-tartarátu L-AzeOH nebo také L-tartarátu D-AzeOH s diastereomerním přebytkem (d.e.) větším než 90 %, původci výrazem diastereomerně čistý tartarát AzeOH označují tartarát AzeOH s diastereomerním přebytkem větším než 40 %.
Ačkoli·způsob podle tohoto vynálezu může být použit pro přípravu buď L-AzeOH nebo D-AzeOH s optickou čistotou (enantiomerní přebytek; e.e.) větší než 90 %, • ·
výrazem enantiomerně čistá AzeOH původci označují enantiomer AzeOH s enantiomerním přebytkem větším než 50 %.
Vhodnými organickými kyselinami pro použití při způsobu podle tohoto vynálezu jsou: jednosytné nebo dvojsytné karboxylové kyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku, které mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a mohou dále zahrnovat funkční skupiny (například hydroxyskupinu, halogen, nitroskupinu nebo aromatický kruh, jako je fenyl). Příklady vhodných organických kyselin, jsou kyselina mravenčí a kyselina octová. Organické kyseliny mohou být použity jako rozpouštědlový systém pro rozpouštění AzeOH, kyseliny vinné a aldehydu.
Vhodnými aldehydy pro použití při způsobu podle tohoto vynálezu jsou mono- nebo difunkční aldehydy, které mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a mohou zahrnovat další funkční skupiny (například hydroxyskupinu, halogen, nitroskupinu nebo aromatický kruh, jako je fenyl). Příklady vhodných aldehydů jsou butyraldehyd a kapronaldehyd.
Vhodné molární poměry aldehydu k enantiomerně obohacené AzeOH jsou v rozmezí 0,01:1,0 až 1,0:1,0,
výhodně 0,01:1,0 až 0,2:1,0 a zvláště od 0,05:1,0 do 0,1:1,0.
Vhodné molární poměry kyseliny L- nebo D-vinné k AzeOH, které mohou být použity, jsou v rozmezí od 0,5:1,0 do 2,0:1,0, výhodně 0,6:1,0 do 1,1:1,0 a zvláště od 0,8:1,0 do 1,0:1,0.
Po rozpuštění AzeOH a kyseliny L- nebo D-vinné v rozpouštědlovém systému, jestliže to je to nezbytné, může být směs upravena do formy homogenního roztoku pomocí vhodného prostředku, například zahříváním za zvýšené teploty (například pod refluxem).
Krystalizace diastereomerně čistého tartarátů AzeOH je dosažena zchlazením roztoku AzeOH a kyseliny vinné na teplotu přesycení. Konečné krystalizační teploty pro výše zmíněné rozpouštědlové systémy jsou typicky v rozmezí od -10 do 30 °C, například od -5 do 10 °C a výhodné od 0 do 5 °C.
Krystalizace může být účinnější s nebo bez naočkování krystaly vhodného diastereomerně čistého tartarátů AzeOH. Nicméně, výhodná krystalizace se provádí za pomoci očkování.
• ·
0 0
0 0 0
0 0 ·
000 000 0 0
0 0 0
Krystalická sůl může být izolována za použití postupů, které jsou dobře známé z dosavadního stavu techniky, například dekantací, filtrací nebo odstřeďováním.
Uvolnění enantiomerně čisté volné aminokyseliny z krystalické soli s následnou selektivní krystalizaci může být dosaženo vytěsňováním kyseliny vinné tartarátu AzeOH za pomoci reakce s uhličitanem, oxidem, hydroxidem nebo chloridem kovu, který je znám tvorbou solí s kyselinou vinnou (například vápník nebo draslík). Zvláště výhodnou solí vápníku je chlorid vápenatý. Obzvláště výhodnou solí draslíku je hydroxid draselný.
Vytěsňovací reakce může být provedena při teplotě místnosti (například mezi 30 a 60 °C) v přítomnosti vhodného rozpouštědla, ve kterém je AzeOH rozpustná a kovová sůl kyseliny vinné je špatně rozpustná (například ve vodě). Volná, opticky čistá aminokyselina může být oddělena vysrážením kovové soli kyseliny vinné (nebo hydrogentartarátu) za pomoci obecných postupů (například filtrace, odstřeďování nebo dekantace).
Enantiomerně čistá D- nebo L-AzeOH může být dále čištěna za použití obecných postupů (například • · · · · · · · ♦ ·· · ··· · · · • «··· · · · · · • · 9 · · · ··· ··· ·· ··· ·· 99 rekrystalizace z vhodného rozpouštědla, jako je aceton nebo voda nebo jejich kombinace).
Způsob podle tohoto vynálezu může být také použit pro opticky obohacené, avšak opticky znečištěné soli kyseliny vinné s AzeOH.
Způsob podle tohoto vynálezu má tu výhodu, že enantiomerně čistá AzeOH může být připravena ve vyšších výtěžcích, s vyšší optickou čistotou, způsobem, který umožňuje menší počet kroků (a bez potřeby zavádění ochranných skupin), vyžaduje méně času a probíhá bez větších obtíží a s nižší cenou než při přípravách dříve používaných pro přípravu enantiomerně čisté AzeOH.
Kromě toho může být kyselina vinná znovu získána způsobem podle tohoto vynálezu v dostatečně čisté formě pro další použití při tomto způsobu (tzn. kyselina vinná může být recyklována bez potřeby dalšího čištění).
Vynález je doložen následujícími příklady provedení, na které však žádným způsobem není omezen. Krystalické produkty byly analyzovány pro obsah AzeOH pomocí nevodné titrace s kyselinou chloristou. Optická čistota byla určena pomocí HPLC na chirální koloně.
Příklady provedení vynálezu
Příprava diastereomerně čistých solí kyseliny vinné s
AzeOH
Příklad 1
L-AzeOH (99 % e.e.; 1,01 g; 10 mmol) byl rozpuštěn v kyselině mravenčí (4 ml) při 80 °C. Dále byl přidán butyraldehyd (0,072 g; 1,0 mmol) a směs byla zahřívána po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C. Rozpouštědlo bylo následně oddestilováno (45 °C, 0,4 kPa = 4 mbar) a zbytek byl sušen ve vakuu. Poté byl zbytek rozpuštěn ve směsi ethanol : voda (35,6:29,1) při 76 °C. Byla přidána kyselina L-vinná (1.5 g; 10 mmol), nerozpustné sloučeniny byly odfiltrovány a roztok byl ochlazen na 0 °C.
Krystalický produkt byl zfiltrován, promyt a sušen ve vakuu. Výtěžek byl 0,45 g L tartarátu D-AzeOH s d.e.
%.
Příklad 2 g matečného louhu, který obsahoval enantiomerně obohacenou AzeOH, obsahující 16 g (68 % e.e) D-AzeOH (připraven podle příkladu 1) bylo odpařeno za vakua a takto byl získán viskozní olej, který byl dále zbaven • * · vody pomocí azeotropické destilace s izopropanolem.
Dále byla ke koncentrovanému zbytku přidána kyselina octová (72 ml). Směs byla zahřáta na 95 °C, a byla přidána kyselina D-vinná (25 g) a kapronaldehyd (2,8 g) . Směs byla naočkována D-tartarátem L-AzeOH, držena při 95 až 100 °C po dobu 3 hodin a poté postupně ochlazena na 0 °C. Krystalický produkt byl filtrován, promyt a sušen při 60 °C ve vakuu. Výtěžek činil 29,3 g D-tartarátu L-AzeOH s d.e. 94,6 %. Rekrystalizací 28 g diastereomerní soli ze systému ethanol:voda (140 ml; 1,25:1,0) bylo získáno 21,4 g D-tartarátu L-AzeOH s
d.e. 100 %.
Příklad 3
DL-AzeOH (6,14 g; 60,8 mmol) byla rozpuštěna v kyselině octové (36,5 ml) při 85 °C. Dále byl přidán butyraldehyd (0,49 g; 6,8 mmol) a kyselina D-vinná (9,12 g; 60,8 mmol) a směs byla držena při 85 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs byla poté postupně ochlazena na teplotu 0 °C. Krystalický produkt byl odfiltrován, promyt kyselinou octovou a sušen. Výtěžek činil 13,78 g (90 %) D-tartarátu L-AzeOH s d.e. 89 %. Rekrystalizací 13,78 g diastereomerní soli z rozpouštědla kyselina octová:voda (9:1; 124 ml) bylo získáno 11,08 g Dtartarátu L-AzeOH s d.e. 99,8 %.
·*· ···
Příklad 4
Způsob popsaný v příkladu 3 může být použit pro přípravu L-tartarátu D-AzeOH za použití kyseliny Lvinné místo kyseliny D-vinné.
Příprava L-azetidin-2-karboxylové kyseliny (L-AzeOH)
Příklad 5
D-tartarát A-AzeOH (7,2 g; 28 mmol; d.e. 99 %) byl rozpuštěn v horké vodě (16 ml). Po 15 minutách byl přidán vodný hydroxid draselný (6 ml; 6 M; 24 mmol) při teplotě okolo 45 °C. Roztok byl ochlazen na 5 °C a při této teplotě se utvořil hydrogentartarát draselný, který byl odfiltrován a promyt studenou vodou (3 ml). Spojený filtrát byl odpařen ve vakuu. Utvořil se surový produkt, který byl míchán po dobu jedné hodiny při 60 °C s vodou (1 ml) a s acetonem (30 ml). Produkt byl zfiltrován a sušen. Výtěžek byl 2,5 g (89 %) L-AzeOH s
e.e. 99 %.
Claims (18)
1. Způsob přípravy enantiomerně čisté AzeOH, vyznačující se tím, že zahrnuje
a) selektivní krystalizaci diastereomerně čistého tartarátu AzeOH z homogenního roztoku AzeOH, opticky aktivní kyseliny vinné, organické kyseliny a aldehydu, a poté
b) uvolnění volné aminokyseliny.
2. Způsob převedení enantiomeru AzeOH na jiný enantiomer, vyznačující se tím, že zahrnuje
a) pro převedení D-AzeOH na L-AzeOH selektivní krystalizaci diastereomerně čistého D-tartarátu L-AzeOH z homogenního roztoku D-AzeOH, kyseliny D-vinné, organické kyseliny a aldehydu, s následným uvolněním volné aminokyseliny, nebo • · · * • · · * • · · · · · • 9 • 9 « · (náhradní strana)
b) pro převedení L-AzeOH na D-AzeOH selektivní krystalizaci diastereomerně čistého L-tartarátu D-AzeOH z homogenního roztoku L-AzeOH, kyseliny L-vinné, organické kyseliny a aldehydu, s následným uvolněním volné aminokyseliny.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že organická kyselina je použita jako rozpouštědlo.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že organickou kyselinou je jednosytná nebo dvojsystná karboxylové kyselina s 1 až 8 atomy uhlíku.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že organickou kyselinou je kyselina mravenčí nebo kyselina octová.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že aldehydem je mono- nebo difunkční aldehyd se 3 až 8 atomy uhlíku.
7. Způsob podle nároku 6, -vyznačující se tím, že aldehydem je butyraldehyd nebo kapronaldehyd.
» « ·«·· ···· • · · · ···· • · · « ·»··· Φ·· • · · · · Φ • 999 ·· ··· ·· <* (náhradní strana)
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že molární poměr aldehydu k AzeOH je v rozmezí od 0,01:1,0 do 1,0:1,0.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že molární poměr je v rozmezí od 0,01:1,0 do 0,2:1,0.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že molární poměr je v rozmezí od 0,05:1,0 do 0,1:1,0.
11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že molární poměr kyseliny vinné k AzeOH je v rozmezí od 0,5:1,0 do 2,0:1,0.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že molární poměr je v rozmezí od 0,6:1,0 do 1,1:1,0.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že molární poměr je v rozmezí od 0,8:1,0 do 1,0:1,0.
14. Způsob podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že selektivní krystalizace se dosahuje ochlazením na teplotu v rozmezí od -10 do 30 °C.
«· · ··« * 1 •« ·♦ (náhradní strana)
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že teplota je v rozmezí od -5 do 10 °C.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že teplota je v rozmezí od 0 do 5 °C.
17. Způsob podle některého z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že volná aminokyselina se uvolňuje vytěsněním kyseliny vinné za použití chloridu vápenatého.
18. Způsob podle některého z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že volná aminokyselina se uvolňuje vytěsněním kyseliny vinné za použití hydroxidu draselného.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9601600A SE9601600D0 (sv) | 1996-04-26 | 1996-04-26 | Improved process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ339998A3 true CZ339998A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=20402360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983399A CZ339998A3 (cs) | 1996-04-26 | 1997-04-22 | Způsob přípravy enantiomerně čisté kyseliny azetidin-2-karboxylové |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143903A (cs) |
| EP (1) | EP0906255B1 (cs) |
| JP (2) | JP2000509068A (cs) |
| KR (1) | KR100447072B1 (cs) |
| CN (1) | CN1071292C (cs) |
| AR (1) | AR006639A1 (cs) |
| AT (1) | ATE200889T1 (cs) |
| AU (1) | AU713519B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708872A (cs) |
| CA (1) | CA2253711C (cs) |
| CZ (1) | CZ339998A3 (cs) |
| DE (1) | DE69704708T2 (cs) |
| DK (1) | DK0906255T3 (cs) |
| EE (1) | EE9800365A (cs) |
| EG (1) | EG20975A (cs) |
| ES (1) | ES2158557T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036303T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901665A3 (cs) |
| ID (1) | ID16840A (cs) |
| IL (1) | IL126717A (cs) |
| IN (1) | IN186439B (cs) |
| IS (1) | IS4860A (cs) |
| MY (1) | MY132450A (cs) |
| NO (1) | NO310404B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332155A (cs) |
| PL (1) | PL329685A1 (cs) |
| PT (1) | PT906255E (cs) |
| SE (1) | SE9601600D0 (cs) |
| SK (1) | SK140898A3 (cs) |
| TR (1) | TR199802146T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997041084A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA973156B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1308519B1 (en) * | 1997-01-24 | 2006-04-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for improving optical purity of azetidine-2-carboxylic acid |
| SE9802939D0 (sv) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | New process |
| SE9901712D0 (sv) * | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Astra Ab | New process |
| WO2005103005A1 (ja) * | 2004-04-26 | 2005-11-03 | Astellas Pharma Inc. | β－ピリジルアラニンの光学活性体の選択的製造方法 |
| EP2334620B1 (en) * | 2008-09-05 | 2018-09-05 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Process for enantioseparation of chiral systems with compound formation using two subsequent crystallization steps |
| JP2013241339A (ja) * | 2010-09-09 | 2013-12-05 | Mitsubishi Gas Chemical Co Inc | 光学活性アミノ酸の製造方法 |
| JP2013241338A (ja) * | 2010-09-09 | 2013-12-05 | Mitsubishi Gas Chemical Co Inc | 光学活性２−アミノ酪酸の製造方法 |
| CN103204783B (zh) * | 2013-04-18 | 2015-09-02 | 张家港市华昌药业有限公司 | 一种d-赖氨酸盐酸盐的制备方法 |
| JPWO2016021711A1 (ja) * | 2014-08-07 | 2017-06-01 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | アミノ酸誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE795874A (fr) * | 1972-02-25 | 1973-08-23 | Glaxo Lab Ltd | Procede de preparation d'esters optiquement actifs d'alpha-amino-acides |
| JPS5139219B2 (cs) * | 1972-06-08 | 1976-10-26 | ||
| US4072698A (en) * | 1976-12-02 | 1978-02-07 | The Upjohn Company | Resolution of aminonitriles |
| JPS56104866A (en) * | 1980-01-24 | 1981-08-20 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Production of (2r,4r)-4-alkyl-2-piperidinecarboxylic acid or its l-tartarate salt |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| US4923983A (en) * | 1989-07-31 | 1990-05-08 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-[2-(2-furyl)eth-1-yl]-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one |
| EP0499376A1 (en) * | 1991-01-31 | 1992-08-19 | Hoechst Celanese Corporation | Precipitation-induced asymmetric transformation of chiral alpha-amino acids and salts thereof |
| GB9420246D0 (en) * | 1994-10-07 | 1994-11-23 | Chiroscience Ltd | Asymmetric crystallisation |
| IN187238B (cs) * | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab | |
| DE69722538T2 (de) * | 1996-09-06 | 2004-04-29 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver Azetidin-2-Carbonsäure |
-
1996
- 1996-04-26 SE SE9601600A patent/SE9601600D0/xx unknown
-
1997
- 1997-04-14 AR ARP970101487A patent/AR006639A1/es unknown
- 1997-04-14 ZA ZA9703156A patent/ZA973156B/xx unknown
- 1997-04-22 CA CA002253711A patent/CA2253711C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 JP JP9538797A patent/JP2000509068A/ja active Pending
- 1997-04-22 KR KR10-1998-0708557A patent/KR100447072B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 HU HU9901665A patent/HUP9901665A3/hu unknown
- 1997-04-22 WO PCT/SE1997/000675 patent/WO1997041084A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-22 US US08/913,016 patent/US6143903A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 IL IL12671797A patent/IL126717A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 PL PL97329685A patent/PL329685A1/xx unknown
- 1997-04-22 CZ CZ983399A patent/CZ339998A3/cs unknown
- 1997-04-22 DE DE69704708T patent/DE69704708T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 BR BR9708872A patent/BR9708872A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-22 PT PT97921046T patent/PT906255E/pt unknown
- 1997-04-22 CN CN97194111A patent/CN1071292C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 AU AU27194/97A patent/AU713519B2/en not_active Ceased
- 1997-04-22 NZ NZ332155A patent/NZ332155A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 AT AT97921046T patent/ATE200889T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 TR TR1998/02146T patent/TR199802146T2/xx unknown
- 1997-04-22 ES ES97921046T patent/ES2158557T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 EP EP97921046A patent/EP0906255B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 DK DK97921046T patent/DK0906255T3/da active
- 1997-04-22 SK SK1408-98A patent/SK140898A3/sk unknown
- 1997-04-22 EE EE9800365A patent/EE9800365A/xx unknown
- 1997-04-23 EG EG32897A patent/EG20975A/xx active
- 1997-04-23 MY MYPI97001747A patent/MY132450A/en unknown
- 1997-04-24 IN IN1060DE1997 patent/IN186439B/en unknown
- 1997-04-25 ID IDP971396A patent/ID16840A/id unknown
-
1998
- 1998-10-06 IS IS4860A patent/IS4860A/is unknown
- 1998-10-07 NO NO19984681A patent/NO310404B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-31 GR GR20010401153T patent/GR3036303T3/el unknown
-
2008
- 2008-11-13 JP JP2008290436A patent/JP2009120611A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009120611A (ja) | エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の改良された製造方法 | |
| KR100459745B1 (ko) | 에난티오머적으로순수한이미다졸릴화합물의제조방법 | |
| EP0828702B1 (en) | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols | |
| JP2008247922A (ja) | エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| EP0173921B1 (en) | Process for the racemization of an alpha-amino acid | |
| JPH11228512A (ja) | Ｄ−アロイソロイシンの製造方法および製造の中間体 | |
| US5668280A (en) | Chemical synthesis of a chiral oxazinone | |
| EP0906906B1 (en) | Process for preparing optically active 2-piperazinecarboxylic acid derivatives | |
| HU191708B (en) | Process for preparing sorbinyl by means of the resolution of 6-fluoro-4-ureido-chromane-4-carboxylic acid | |
| US7078533B2 (en) | Method for the racemization of etodolic acid | |
| MXPA98008788A (en) | Improved process for the production of azetidin-2- carboxylic acid enantiomerically p | |
| JP5147347B2 (ja) | Ｄ−アミノアシラーゼによるｄ−アミノ酸の製造方法 | |
| JP3284605B2 (ja) | 光学活性１−（１−ナフチル）エチルアミンの製造法 | |
| JPH06107604A (ja) | 光学活性１−（４−ハロゲノフェニル）エチルアミンの製造法 | |
| JPH0623149B2 (ja) | 高純度ｎ−アセチル−ｄｌ−アミノ酸の製造方法 | |
| JPH10101629A (ja) | 光学活性酪酸誘導体の製造方法 | |
| EP1029846A1 (en) | Resolution of alpha-arylpropionic acids | |
| HU195660B (en) | Process for preparing sorbinyl | |
| JPS6213936B2 (cs) | ||
| GB2328208A (en) | Resolution of alpha-propionic acids | |
| HU177583B (en) | Process for resolving alkali salts and lactone of raceme cys-2-hydroxy-cyclopent-4-ene-1-yl-acetic acid with optically active alpha-phenyl-ethylamine | |
| MXPA97010269A (es) | Proceso para la produccion de acido azetidin-2-carboxilico enantiomericamente puro | |
| HU196160B (en) | Process for separating optical izomers of raceme 1-/4-chlor-phenil/-2-methil-buteryc acid by /+/-2-benzil-amin-butanole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |