PT906255E

PT906255E - Processo melhorado para a producao de acido azetidino-2-carboxilico enantiomericamente puro

Info

Publication number: PT906255E
Application number: PT97921046T
Authority: PT
Inventors: Philipp Barth; Armin Pfenninger
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1996-04-26
Filing date: 1997-04-22
Publication date: 2001-10-30
Also published as: CZ339998A3; AU2719497A; AU713519B2; CN1216972A; KR20000065019A; IN186439B; DK0906255T3; PL329685A1; TR199802146T2; NO984681L; ID16840A; BR9708872A; KR100447072B1; EE9800365A; IS4860A; ES2158557T3; IL126717A; WO1997041084A1; CA2253711A1; CN1071292C

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO MELHORADO PARA A PRODUÇÃO DE ÁCIDO AZETIDINO-2-CARBOXÍLICO ENANTIOMERICAMENTE PURO"

Esta invenção relaciona-se com um processo para a produção de ácido azetidino-2-carboxílico enantiomericamente puro.

Estado da Técnica

Sabe-se que o ácido L-azetidino-2-carboxílico (L-AzeOH) é útil na síntese de inter alia polipéptidos de peso molecular elevado e em particular de um análogo do aminoácido bem conhecido prolina.

Preparações anteriormente documentadas de AzeOH enantiomericamente puro (i.e. D- e/ou L-AzeOH) a partir do racemato (DL-AzeOH) envolvem uma metodologia multi-passos longa e relativamente complicada.

Conhece-se de J. Heterocyclic Chem. (1969), 6, 993 uma preparação em quatro passos envolvendo a protecção, resolução e desprotecção subsequente de DL-AzeOH. Neste método, o DL-AzeOH protegido com N-carbobenzoxi é resolvido utilizando L-tirosino hidrazida como o agente de resolução, e depois isolado antes de um passo de desprotecção final. Este processo tem a desvantagem adicional de a L-tirosino hidrazida ser dispendiosa.

Outras preparações descritas de L-AzeOH incluem uma preparação em cinco passos via homoserino lactona, a partir de L-metionina protegida com N-tosilo protegida (ver e.g. Pedido de Patente Japonesa N° 14457/74 e Buli. Chim. Soc. Jpn. (1973) 46, 669) e uma preparação em cinco passos via ácido L-4-amino-2- 1

V

L-Ci. ^^ clorobutírico, partindo de ácido L-2,4-diaminobutírico (ver Biochem. J. (1956) 64, 323) .

Descrição da Invenção

Sabe-se há muitos anos que o ácido tartárico existe em três formas estereoquimicas, a forma L, a forma D e a forma meso. Dois destes diastereoisómeros, o ácido L- e D-tartárico, são enantiómeros.

Surpreendentemente verificou-se agora que um enantiómero de AzeOH pode ser convertido no outro numa forma enantiomericamente pura e com rendimentos extremamente elevados através de um processo novo e eficiente que compreende a cristalização selectiva de um sal tartarato de AzeOH diastereomericamente puro a partir de uma mistura de AzeOH, ácido tartárico opticamente puro, um ácido orgânico e um aldeído, seguida por libertação do aminoácido livre.

Em particular, verificou-se que a cristalização selectiva de AzeOH com ácido D-tartárico, em condições anidras na presença de um ácido orgânico e de um aldeído produz rendimentos extremamente elevados de D-tartarato de L-AzeOH diastereomericamente puro na forma cristalina, a partir do qual pode ser libertado L-AzeOH opticamente puro. Analogamente, a cristalização utilizando ácido L-tartárico produz rendimentos extremamente elevados de L-tartarato de D-AzeOH diastereomericamente puro, a partir do qual pode ser libertado D-AzeOH opticamente puro.

De acordo com a invenção é proporcionado um processo para a produção de AzeOH enantiomericamente puro que compreende: (a) cristalização selectiva de um sal tartarato de AzeOH diastereomericamente puro a partir de uma solução homogénea de AzeOH, ácido tartárico opticamente activo, um ácido orgânico e um aldeído; seguida por 2

(b) libertação do aminoácido livre, daqui em diante designado como "o processo de acordo com a invenção". Ácido tartárico "opticamente activo" significa ácido D- ou L-tartárico ou uma sua mistura. Contudo, é preferido que o ácido D- ou L-tartárico que é utilizado no processo de acordo com a invenção seja enantiomericamente puro, por exemplo com uma pureza óptica (excesso enantiomérico; e.e.) superior a 95%. 0 processo de acordo com a invenção pode ser utilizado para produzir sais tartarato de AzeOH diastereomericamente puro a partir de misturas de AzeOH incluindo AzeOH racémico ou AzeOH enriquecido enantiomericamente. "Enantiomericamente enriquecido" significa qualquer mistura dos isómeros de AzeOH em que um isómero está presente numa proporção maior do que o outro.

Além disso, o processo de acordo com a invenção pode ser utilizado para converter um enantiómero de AzeOH no outro.

De acordo com um segundo aspecto da invenção é proporcionado um processo para a conversão de um enantiómero de

AzeOH no outro que compreende: (a) para a conversão de D-AzeOH em L-AzeOH, cristalização selectiva de um sal D-tartarato de L-AzeOH diastereomericamente puro a partir de uma solução homogénea de D-AzeOH, ácido D-tartárico, um ácido orgânico e um aldeído, seguida pela libertação do aminoácido livre; ou (b) para a conversão de L-AzeOH em D-AzeOH, cristalização selectiva de um sal L-tartarato de D-AzeOH diastereomericamente puro a partir de uma solução homogénea de L-AzeOH, ácido L-tartárico, um ácido orgânico e um aldeído, seguida pela libertação do aminoácido livre. 3 Γ L-^

Embora o processo de acordo com a invenção possa ser utilizado para produzir tartarato de L-AzeOH ou tartarato de D-AzeOH com um excesso diastereomérico (d.e.) superior a 90%, "sal tartarato de AzeOH diastereomericamente puro" significa sal tartarato de AzeOH com um d.e. superior a 40%.

Embora o processo de acordo com a invenção possa ser utilizado para produzir L-AzeOH ou D-AzeOH com purezas ópticas (excesso enantiomérico; e.e) superior a 90%, "AzeOH enantiomericamente puro" significa um enantiómero de AzeOH com um e.e. superior a 50%. Ácidos orgânicos adequados para utilização no processo de acordo com a invenção incluem ácidos Ci-8 carboxilicos mono- ou difuncionais que podem ser lineares ou ramificados e podem incluir grupos funcionais adicionais (e.g. hidroxilo, halogéneo, nitro, ou um anel aromático, tal como fenilo). Exemplos de ácidos orgânicos adequados incluem ácido fórmico e ácido acético. O ácido orgânico pode ser utilizado como um sistema solvente para dissolução do AzeOH, ácido tartárico e aldeído.

Aldeídos adequados para utilização no processo de acordo com a invenção incluem aldeídos em C3-8 mono- ou difuncionais que podem ser lineares ou ramificados e podem incluir grupos funcionais adicionais (e.g. hidroxilo, halogéneo, nitro, ou um anel aromático, tal como fenilo). Exemplos de aldeídos adequados incluem aldeído butírico e aldeído capróico.

Proporções molares adequadas de aldeído para AzeOH situam-se na gama de 0,01:1,0 até 1,0:1,0, preferencialmente 0,01:1,0 até 0,2:1,0 e particularmente 0,05:1,0 até 0,1:1,0.

Proporções molares adequadas de ácido tartárico para AzeOH que podem ser utilizadas situam-se na gama de 0,5:1,0 até 2,0:1,0, preferencialmente 0,6:1,0 até 1,1:1,0 e particularmente 0,8:1,0 até 1,0:1,0. 4 j- Li ^

Após a dissolução do AzeOH e do ácido L- ou D-tartárico no sistema solvente, a mistura pode, se necessário, ser ajustada para formar uma solução homogénea por meios apropriados, por exemplo por aquecimento a um temperatura elevada (e.g. a refluxo). A cristalização do sal tartarato de AzeOH diastereomericamente puro é realizada por arrefecimento da solução de AzeOH e ácido tartárico até à temperatura de supersaturação. As temperaturas de cristalização finais para os sistemas solventes acima referidos situam-se tipicamente na gama de -10 até 30°C, por exemplo -5 até 10°C e preferencialmente 0 até 5°C. A cristalização pode ser realizada com ou sem nucleação com cristais do sal tartarato de AzeOH diastereomericamente puro apropriado. Contudo, é preferido que a cristalização seja realizada por nucleação. O sal cristalino pode ser isolado utilizando técnicas que são bem conhecidas pelos especialistas na matéria, por exemplo decantação, filtração ou centrifugação. A libertação do aminoácido livre enantiomericamente puro do sal cristalino após a cristalização selectiva pode ser realizada por deslocamento do ácido tartárico do sal tartarato de AzeOH por reacção com um carbonato, um óxido, um hidróxido ou um cloreto de um metal que se sabe que forma sais com o ácido tartárico (e.g. cálcio ou potássio). Sais de cálcio particularmente preferidos incluem cloreto de cálcio. Sais de potássio particularmente preferidos incluem hidróxido de potássio. A reacção de deslocamento pode ser realizada acima da temperatura ambiente (e.g. entre 30 e 60°C) na presença de um solvente apropriado em que o AzeOH é solúvel e o sal tartarato de metal é fracamente solúvel (e.g. água). O aminoácido livre opticamente puro pode ser separado do tartarato de metal 5 p U, ^ precipitado (ou hidrogeno tartarato) por técnicas convencionais (e.g. filtração, centrifugação ou decantação). 0 D- ou L-AzeOH enantiomericamente puro pode ser adicionalmente purificado utilizando técnicas convencionais (e.g. recristalização de um solvente apropriado, tal como acetona ou água, ou suas combinações). 0 processo de acordo com a invenção também pode ser utilizado para enriquecer opticamente sais tartarato de AzeOH opticamente impuro. 0 processo de acordo com a invenção tem a vantagem de se poder preparar AzeOH enantiomericamente puro com rendimentos mais elevados, com maior pureza óptica, de uma forma que envolve menos passos (e sem a necessidade de grupos protectores), em menos tempo, mais convenientemente e com menores custos do que os processos anteriormente utilizados para a produção de AzeOH enantiomericamente puro. Além disso, o ácido tartárico pode ser recuperado do processo de acordo com a invenção numa forma que é suficientemente pura para utilização adicional no processo (i.e. o ácido tartárico pode ser reciclado sem necessidade de purificação adicional). A invenção é ilustrada, mas não limitada de qualquer forma, pelos exemplos seguintes. Os produtos cristalinos foram analisados quanto ao teor de AzeOH por titulação não-aquosa com ácido perclórico. A pureza óptica foi determinada utilizando HPLC numa coluna quiral.

Exemplos

Preparação de Sais Tartarato de AzeOH Diastereomericamente Puro

Exemplo 1 6 t L-Cj t

Dissolveu-se L-AzeOH (99% e.e.; 1,01 g; 10 mmol) em ácido fórmico (4 mL) a 80°C. Adicionou-se aldeído butírico (0,072 g; 1,0 mmol) e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 3 horas. O solvente foi subsequentemente destilado (45°C; 4 mbar) e o resíduo seco sob vácuo. O resíduo foi subsequentemente dissolvido numa mistura de etanolrágua (35,6:29,1) a 76°C. Adicionou-se ácido L-tartárico (1,5 g; 10 mmol), os compostos insolúveis foram separados por filtração e a solução foi arrefecida a 0°C. O produto cristalino foi filtrado, lavado e seco sob vácuo para dar 0,45 g de L-tartarato de D-AzeOH com um d.e. de 75%.

Exemplo 2 50 g de águas-mães contendo AzeOH enriquecido

enantiomericamente contendo 16 g (68% e.e.) de D-AzeOH (preparado de acordo com o Exemplo 1) foram concentrados sob vácuo para dar um óleo viscoso, do qual foi adicionalmente removida água por destilação azeotrópica com isopropanol. Adicionou-se ácido acético (72 mL) ao resíduo concentrado. A mistura foi aquecida a 95°C e adicionou-se ácido D-tartárico (25 g) e aldeído capróico (2,8 g) . A mistura foi nucleada com D-tartarato de L-AzeOH, mantida a 95-100°C durante 3 horas e depois gradualmente arrefecida até 0°C. O produto cristalino foi filtrado, lavado e seco a 60°C sob vácuo para dar 29,3 g de D-tartarato de L-AzeOH com um d.e. de 94,6%. A recristalização de 28 g do sal diastereomérico de etanol:água (140 mL; 1,25:1,0) deu 21,4 g de D-tartarato de L-AzeOH com um d.e. de 100%.

Exemplo 3

Dissolveu-se DL-AzeOH (6,14 g; 60,8 mmol) em ácido acético (36,5 mL) a 85°C. Adicionou-se aldeído butírico (0,49 g; 6,8 mmol) e ácido D-tartárico (9,12 g; 60,8 mmol) e a mistura foi mantida a 85°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi então gradualmente arrefecida até 0°C. O produto cristalino foi separado por filtração, lavado com ácido acético e seco para 7 dar 13,78 g (90%) de D-tartarato de L-AzeOH com um d.e. de 89%. A recristalização de 13,78 g do sal diastereomérico dissolvido em ácido acético:água (9:1; 124 mL) deu 11,08 g de D-tartarato de L-AzeOH com um d.e. de 99,8%.

Exemplo 4

Utilizou-se o método descrito no Exemplo 3 para preparar L-tartarato de D-AzeOH utilizando ácido L-tartárico em vez de ácido D-tartárico.

Preparação de Ácido L-azetidino-2-carboxilico (L-AzeOH)

Dissolveu-se D-tartarato de L-AzeOH (7,2 g; 28 mmol; d.e. de 99%) em água quente (16 mL) . A cerca de 45°C, adicionou-se hidróxido de potássio aquoso (6 mL; 6 M; 24 mmol) ao longo de 15 minutos. A solução foi arrefecida a 5°C, temperatura à qual se formou hidrogeno tartarato de potássio, que foi filtrado e lavado com água fria (3 mL) . 0 filtrado combinado foi concentrado sob vácuo para dar um produto em bruto que foi agitado durante 1 hora a 60°C com água (1 mL) e acetona (30 mL). O produto foi separado por filtração e seco para dar 2,5 g (89%) de L-AzeOH com um e.e. de 99%.

Lisboa, 16 de Julho de 2001

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

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? REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de AzeOH (ácido azetidino-2-carboxílico) enantiomericamente puro que compreende: (a) cristalização selectiva de um sal tartarato de AzeOH diastereomericamente puro a partir de uma solução homogénea de AzeOH, ácido tartárico opticamente activo, um ácido orgânico e um aldeído; seguida por (b) libertação do aminoácido livre.
2. Processo para a conversão de um enantiómero de AzeOH no outro que compreende: (a) para a conversão de D-AzeOH em L-AzeOH, cristalização selectiva de um sal D-tartarato de L-AzeOH diastereomericamente puro a partir de uma solução homogénea de D-AzeOH, ácido D-tartárico, um ácido orgânico e um aldeído, seguida pela libertação do aminoácido livre; ou (b) para a conversão de L-AzeOH em D-AzeOH, cristalização selectiva de um sal L-tartarato de D-AzeOH diastereomericamente puro a partir de uma solução homogénea de L-AzeOH, ácido L-tartárico, um ácido orgânico e um aldeído, seguida pela libertação do aminoácido livre.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado por o ácido orgânico ser utilizado como solvente.
4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o ácido orgânico ser um ácido Ci-8 carboxílico mono- ou difuncional.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o ácido orgânico ser ácido fórmico ou ácido acético. 1

6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o aldeído ser um aldeído em C3-8 mono- ou difuncional. 1: Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o aldeído ser aldeído butírico ou aldeído capróico.
8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a proporção molar de aldeído para AzeOH estar na gama de 0,01:1,0 até 1,0:1,0.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a proporção molar estar na gama de 0,01:1,0 até 0,2:1,0.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a proporção molar estar na gama de 0,05:1,0 até 0,1:1,0.
11. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado por a proporção molar de ácido tartárico para AzeOH estar na gama de 0,5:1,0 até 2,0:1,0.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a proporção molar estar na gama de 0,6:1,0 até 1,1:1,0.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a proporção molar estar na gama de 0,8:1,0 até 1,0 para 1,0.
14. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizado por a cristalização selectiva ser realizada por arrefecimento a uma temperatura na gama de -10 até 30°C.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a temperatura estar na gama de -5 até 10°C.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a temperatura estar na gama de 0 até 5°C. 2
17. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16, caracterizado por o aminoácido livre ser libertado por deslocamento do ácido tartárico utilizando cloreto de cálcio.
18. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16, caracterizado por o aminoácido livre ser libertado por deslocamento do ácido tartárico utilizando hidróxido de potássio. Lisboa, 16 de Julho de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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