KR100447072B1 - 에난티오머적으로순수한아제티딘-2-카르복실산의개선된제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 AzeOH, 광학 활성 타르타르산, 유기산 및 알데히드의 균질 용액으로부터 디아스테레오머적으로 순수한 AzeOH-타르타르산염을 선택적으로 결정화시킨 다음, 유리 아미노산을 유리시키는 것을 포함하는, 에난티오머적으로 순수한 AzeOH의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
L-아제티딘-2-카르복실산 (L-AzeOH)은 특히 고분자량 폴리펩티드의 합성에서 유용하고, 특히 잘 알려져 있는 아미노산인 프롤린의 동족체로서 유용한 것으로 알려져 있다.
라세메이트 (DL-AzeOH)로부터 에난티오머적으로 순수한 AzeOH (즉, D- 및(또는) L-AzeOH)의 이전에 문서화된 제법들은 장시간의 비교적 복잡한 다단계 방법을 포함한다.
DL-AzeOH의 보호, 분할 및 후속의 탈보호를 포함하는 4단계 제법이 문헌 [J. Heterocyclic Chem. (1969),6, 993]에서 알려져 있다. 이 방법에서, N-카르보벤즈옥시-보호된 DL-AzeOH를 분할제로서 L-티로신 히드라지드를 사용하여 분할시킨 다음, 최종 탈보호 단계 전에 단리시킨다. 이 방법은 L-티로신 히드라지드가 고가인 점에서 또한 불리하다.
L-AzeOH의 다른 보고된 제법은 N-토실 보호된 L-메티오닌을 출발 물질로 사용하는 호모세린 락톤을 통한 5단계 제법 (예를 들면, 일본 특허 출원 제14457/74호과 문헌 [Bull. Chem. Soc.Jpn. (1973)46, 669]을 참조하시오) 및 L-2,4-디아미노부티르산을 출발 물질로 사용하는 L-4-아미노-2-클로로부티르산을 통한 5단계 제법(문헌 [Biochem. J. (1956)64, 323]을 참조하시오)을 포함한다.
본 발명은 에난티오머적으로 순수한 아제티딘-2-카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다.
오랫동안 타르타르산은 3가지 입체화학 형태, 즉, L-형태, D-형태 및 메조(meso)-형태로 존재하는 것으로 알려져 있었다. 이들 디아스테레오이성체 중 2가지, 즉, L-타르타르산과 D-타르타르산은 에난티오머이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 AzeOH, 광학 활성 타르타르산, 유기산 및 알데히드의 혼합물로부터 디아스테레오머적으로 순수한 AzeOH-타르타르산염을 선택적으로 결정화시킨 후, 유리 아미노산을 유리시키는 것을 포함하는 효율적인 신규 방법을 통해 AzeOH의 한 에난티오머를 다른 한 에난티오머로 에난티오머적으로 순수한 형태로, 또한 매우 높은 수율로 전환시킬 수 있음을 발견하게 되었다.
특히, 본 발명자들은 유기산과 알데히드의 존재하에 무수 조건하의 D-타르타르산을 사용하는 AzeOH의 선택적 결정화에 의해 매우 높은 수율의 디아스테레오머적으로 순수한 L-AzeOH-D-타르타르산을 결정 형태로 제조하고, 이로부터 광학적으로 순수한 L-AzeOH를 유리시킬 수 있음을 발견하기에 이르렀다. 유사하게, L-타르타르산을 사용하는 결정화에 의해 매우 높은 수율의 디아스테레오머적으로 순수한 D-AzeOH-L-타르타르산을 제조하고, 이로부터 광학적으로 순수한 D-AzeOH를 유리시킬 수 있다.
본 발명에 따라,
(a) AzeOH, 광학 활성 타르타르산, 유기산 및 알데히드의 균질 용액으로부터 디아스테레오머적으로 순수한 AzeOH-타르타르산염을 선택적으로 결정화시킨 다음;
(b) 유리 아미노산을 유리시키는 것을 포함하는, 에난티오머적으로 순수한 AzeOH의 제조 방법 (이후, "본 발명에 따른 방법"으로 칭함)을 제공한다.
용어 "광학 활성" 타르타르산은 D- 또는 L-타르타르산, 또는 그의 혼합물을 의미한다. 그러나, 본 발명에 따른 방법에 사용하는 D- 또는 L-타르타르산은 예를 들면, 95% 보다 큰 광학 순도(에난티오머 과량; e.e.)를 갖는, 에난티오머적으로 순수한 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 이용하여 라세미 AzeOH 또는 에난티오머적으로 풍부한 AzeOH를 포함하는 AzeOH의 혼합물로부터 디아스테레오머적으로 순수한 AzeOH-타르타르산염을 제조할 수 있다.
용어 "에난티오머적으로 풍부한"은 한 이성체를 다른 한 이성체보다 더 큰 비율로 포함하는 AzeOH의 이성체의 임의의 혼합물을 의미한다.
더욱, 본 발명에 따른 방법을 이용하여 AzeOH의 한 에난티오머를 다른 한 에난티오머로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 두 번째 측면에 따라,
(a) D-AzeOH를 L-AzeOH로 전환시키기 위해, D-AzeOH, D-타르타르산, 유기산 및 알데히드의 균질 용액으로부터 디아스테레오머적으로 순수한 L-AzeOH-D-타르타르산염을 선택적으로 결정화시킨 다음, 유리 아미노산을 유리시키거나;
(b) L-AzeOH를 D-AzeOH로 전환시키기 위해, L-AzeOH, L-타르타르산, 유기산 및 알데히드의 균질 용액으로부터 디아스테레오머적으로 순수한 D-AzeOH-L-타르타르산염을 선택적으로 결정화시킨 다음, 유리 아미노산을 유리시키는 것을 포함하는, AzeOH의 한 에난티오머를 다른 한 에난티오머로 전환시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법을 이용하여 90% 보다 큰 디아스테레오머 과량(d.e.)을 갖는 L-AzeOH-D-타르타르산염 또는 D-AzeOH-L-타르타르산염 둘 모두를 제조할 수 있지만, 용어 "디아스테레오머적으로 순수한 AzeOH-타르타르산염"은 40% 보다 큰 d.e.를 갖는 AzeOH-타르타르산염을 의미한다.
본 발명에 따른 방법을 이용하여 90% 보다 큰 광학 순도(에난티오머 과량; e.e.)를 갖는 L-AzeOH 또는 D-AzeOH 둘 모두를 제조할 수 있지만, 용어 "에난티오머적으로 순수한 AzeOH"는 50% 보다 큰 e.e.를 갖는 AzeOH 에난티오머를 의미한다.
본 발명에 따른 방법에 사용하기에 적합한 유기산은 선형 또는 분지형일 수 있고, 추가의 작용기(예를 들면, 히드록시, 할로, 니트로, 또는 페닐과 같은 방향족 고리)를 포함할 수 있는 C1-8일관능성 또는 이관능성 카르복실산을 포함한다. 적합한 유기산의 예는 포름산 및 아세트산을 포함한다. 유기산은 AzeOH, 타르타르산 및 알데히드를 용해시키기 위한 용매계로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용하기에 적합한 알데히드는 선형 또는 분지형일 수 있고, 추가의 작용기(예를 들면, 히드록시, 할로, 니트로, 또는 페닐과 같은 방향족 고리)를 포함할 수 있는 C3-8일관능성 또는 이관능성 알데히드를 포함한다. 적합한 알데히드의 예는 부티르산 알데히드 및 카프로산 알데히드를 포함한다.
알데히드:에난티오머적으로 풍부한 AzeOH의 적합한 몰비는 0.01:1.0 내지 1.0:1.0, 바람직하게는 0.01:1.0 내지 0.2:1.0, 특히 0.05:1.0 내지 0.1:1.0의 범위이다.
이용할 수 있는 L- 또는 D-타르타르산:AzeOH의 적합한 몰비는 0.5:1.0 내지 2.0:1.0, 바람직하게는 0.6:1.0 내지 1.1:1.0, 특히 0.8:1.0 내지 1.0:1.0의 범위이다.
AzeOH와 L- 또는 D-타르타르산을 용매계에 용해시킨 후, 필요한 경우 상기 혼합물을 적절한 수단에 의해 예를 들면, 승온으로(예를 들면, 환류 온도에서) 가열함으로써 균질 용액을 형성하도록 조정할 수 있다.
디아스테레오머적으로 순수한 AzeOH-타르타르산염의 결정화는 AzeOH와 타르타르산의 용액을 과포화 온도로 냉각시킴으로써 이루어진다. 상기 언급한 용매계에 대한 최종 결정화 온도는 전형적으로 -10 내지 30℃, 예를 들면, -5 내지 10℃의 범위, 바람직하게는 0 내지 5℃의 범위이다.
결정화는 적절한 디아스테레오머적으로 순수한 AzeOH-타르타르산염의 결정을 접종하거나 접종하지 않고 수행할 수 있다. 그러나, 접종에 의해 결정화를 수행하는 것이 바람직하다.
결정질 염은 당업계의 기술자에게 공지되어 있는 기법, 예를 들면, 기울어따르기, 여과 또는 원심 분리를 이용하여 단리할 수 있다.
선택적 결정화 이후 결정질 염으로부터의 에난티오머적으로 순수한 유리 아미노산의 유리는, 타르타르산과 함께 염을 형성하는 것으로 알려져 있는 금속(예를 들면, 칼슘 또는 칼륨)의 탄산염, 산화물, 수산화물 또는 염화물과 반응시켜 AzeOH-타르타르산염으로부터 타르타르산을 치환 반응시킴으로써 이루어질 수 있다. 특히 바람직한 칼슘염은 염화칼슘을 포함한다. 특히 바람직한 칼륨염은 수산화칼륨을 포함한다. 치환 반응은 AzeOH를 용해시키며 금속-타르타르산염을 거의 용해시키지 않는 적절한 용매(예를 들면, 물)의 존재하에 실온보다 높은 온도(예를 들면, 30 내지 60℃)에서 수행할 수 있다. 광학적으로 순수한 유리 아미노산은 침전된 금속 타르타르산염(또는 수소 타르타르산염)으로부터 종래의 기법(예를 들면, 여과, 원심분리 또는 기울어 따르기)에 의해 분리할 수 있다.
에난티오머적으로 순수한 D- 또는 L-AzeOH는 종래의 기법(예를 들면, 아세톤 또는 물, 또는 이들의 배합물과 같은 적절한 용매로부터의 재결정화)을 이용하여 더욱 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 이용하여 또한 광학적으로 불순한 AzeOH-타르타르산염을 광학적으로 풍부하게 할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 선행 기술에서 에난티오머적으로 순수한 AzeOH의 생산에 사용된 방법들에 비해 에난티오머적으로 순수한 AzeOH를 보다 높은 수율로, 보다 높은 광학 순도를 갖도록, 더 적은 단계를 포함하는 방식으로 (그리고, 보호기를 필요로 하지 않으면서), 더 짧은 시간 내에, 더 간편하고 더 적은 비용으로제조할 수 있는 점에서 유리하다. 더욱, 타르타르산은 본 발명에 따른 방법으로부터 본 방법에 계속 사용하기에 충분히 순수한 형태로 회수할 수 있다 (즉, 타르타르산은 더욱 정제할 필요 없이 재활용할 수 있다).
본 발명은 하기 실시예로 예시하지만, 어떠한 방식으로도 그에 의해 제한되지 않는다. 결정질 생성물은 과염소산을 사용하는 비수성 적정으로 AzeOH 함량에 대해 분석하였다. 광학 순도는 키랄 칼럼 상의 HPLC를 이용하여 측정하였다.
디아스테레오머적으로 순수한 AzeOH-타르타르산염의 제조
실시예 1
L-AzeOH (99% e.e.; 1.01g; 10 밀리몰)를 80℃에서 포름산(4㎖)에 용해시켰다. 부티르산 알데히드 (0.072g; 1.0 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증류시키고(45℃; 4 mbar), 잔류물을 진공 하에 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 76℃에서 에탄올:물(35.6:29.1)의 혼합물에 용해시켰다. L-타르타르산 (1.5g; 10 밀리몰)을 첨가하고, 불용성 화합물을 여과 제거하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 결정질 생성물을 여과하고, 세척하고 진공 하에 건조시켜 75%의 d.e.를 갖는 D-AzeOH-L-타르타르산염 0.45g를 수득하였다.
실시예 2
D-AzeOH (실시예 1에 따라 제조된 D-AzeOH-타르타르산염으로부터 유리 아미노산을 유리함으로써 수득됨) 16g(68% e.e.)를 함유하는 에난티오머적으로 풍부한 AzeOH를 함유하는 모액 50g를 진공 하에 농축시켜 점성 오일을 얻고, 이를 이소프로판올과 함께 공비 증류하여 더욱 탈수시켰다. 농축 잔류물에 아세트산(72㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃로 가열하고, D-타르타르산(25g) 및 카프로산 알데히드(2.8g)를 첨가하였다. 혼합물에 L-AzeOH-D-타르타르산염을 접종하고, 95 내지 100℃에서 3시간 동안 유지한 다음, 점차 0℃로 냉각시켰다. 결정질 생성물을 여과하고, 세척하고 진공 하에 60℃에서 건조시켜 94.6%의 d.e.를 갖는 L-AzeOH-D-타르타르산염 29.3g를 수득하였다. 28g의 디아스테레오머염을 에탄올:물(140㎖; 1.25:1.0)로부터 재결정화시켜 100%의 d.e.를 갖는 L-AzeOH-D-타르타르산염 21.4g를 수득하였다.
실시예 3
DL-AzeOH (6.14g; 60.8 밀리몰)를 85℃에서 아세트산(36.5㎖)에 용해시켰다. 부티르산 알데히드 (0.49g; 6.8 밀리몰) 및 D-타르타르산 (9.12g; 60.8 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 점차 0℃로 냉각시켰다. 결정질 생성물을 여과 제거하고, 아세트산으로 세척하고 건조시켜 89%의 d.e.를 갖는 L-AzeOH-D-타르타르산염 13.78g(90%)를 수득하였다. 13.78g의 디아스테레오머염을 용해된 아세트산:물(9:1; 124㎖)로부터 재결정화시켜 99.8%의 d.e.를 갖는 L-AzeOH-D-타르타르산염 11.08g를 수득하였다.
실시예 4
실시예 3에 기재한 방법을 이용하여 D-타르타르산 대신 L-타르타르산을 사용하여 D-AzeOH-L-타르타르산염을 제조할 수 있다.
L-아제티딘-2-카르복실산 (L-AzeOH)의 제조
실시예 5
L-AzeOH-D-타르타르산염 (7.2g; 28 밀리몰; 99%의 d.e.)을 열수(16㎖)에 용해시켰다. 약 45℃에서 수성 수산화칼륨 (6㎖; 6M; 24 밀리몰)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 5℃로 냉각시켰고, 이 온도에서 타르타르산수소칼륨이 형성되었고, 이를 여과하고 냉수(3㎖)로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 조생성물을 얻고, 이를 물(1㎖) 및 아세톤(30㎖)과 함께 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과 제거하고 건조시켜 99%의 e.e.를 갖는 L-AzeOH 2.5g(89%)를 수득하였다.
Claims (18)
- (a) 아제티딘-2-카르복실산, 광학 활성 타르타르산, 유기산 및 알데히드의 균질 용액으로부터 디아스테레오머적으로 순수한 아제티딘-2-카르복실산-타르타르산염을 선택적으로 결정화시킨 다음;(b) 유리 아미노산을 유리시키는 것을 포함하는 에난티오머적으로 순수한 아제티딘-2-카르복실산의 제조 방법.
- (a) D-아제티딘-2-카르복실산을 L-아제티딘-2-카르복실산으로 전환시키기 위해, D-아제티딘-2-카르복실산, D-타르타르산, 유기산 및 알데히드의 균질 용액으로부터 디아스테레오머적으로 순수한 L-아제티딘-2-카르복실산-D-타르타르산염을 선택적으로 결정화시킨 다음, 유리 아미노산을 유리시키거나;(b) L-아제티딘-2-카르복실산을 D-아제티딘-2-카르복실산으로 전환시키기 위해, L-아제티딘-2-카르복실산, L-타르타르산, 유기산 및 알데히드의 균질 용액으로부터 디아스테레오머적으로 순수한 D-아제티딘-2-카르복실산-L-타르타르산염을 선택적으로 결정화시킨 다음, 유리 아미노산을 유리시키는 것을 포함하는, 아제티딘-2-카르복실산의 한 에난티오머를 다른 한 에난티오머로 전환시키는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 유기산을 용매로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 유기산이 C1-8일관능성 또는 이관능성 카르복실산인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 상기 유기산이 포름산 또는 아세트산인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 알데히드가 C3-8일관능성 또는 이관능성 알데히드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 알데히드가 부탄알 또는 헥산알인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 알데히드:아제티딘-2-카르복실산의 몰비가 0.01:1.0 내지 1.0:1.0인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 상기 몰비가 0.01:1.0 내지 0.2:1.0인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항에 있어서, 상기 몰비가 0.05:1.0 내지 0.1:1.0인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 타르타르산:아제티딘-2-카르복실산의 몰비가 0.5:1.0 내지 2.0:1.0인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 몰비가 0.6:1.0 내지 1.1:1.0인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 몰비가 0.8:1.0 내지 1.0:1.0인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 선택적 결정화가 -10 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각시킴으로써 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 상기 온도가 -5 내지 10℃ 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 상기 온도가 0 내지 5℃ 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 유리 아미노산이 염화칼슘을 이용하여 타르타르산을 치환 반응시킴으로써 유리되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 유리 아미노산이 수산화칼륨을 이용하여 타르타르산을 치환 반응시킴으로써 유리되는 것을 특징으로 하는 방법.
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