CN1071292C - 用于生产对映体纯的氮杂环丁烷-2-羧酸的改进的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生产对映体纯的AzeOH的方法，该方法包括从AzeOH、具有旋光性的酒石酸、有机酸和醛的均一溶液中选择性地结晶非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐，然后释放游离的氨基酸。
Description
本发明的领域
本发明涉及生产对映体纯的氮杂环丁烷-2-羧酸的改进的方法。
先有技术
已知L-氮杂环丁烷-2-羧酸(L-AzeOH)尤其用于合成高分子量多肽，特别是熟知的氨基酸脯氨酸的类似物。
先有的从外消旋体(DL-AzeOH)中制备对映体纯的AzeOH(即D-和/或L-AzeOH)的方法包括长而且相对复杂的多个步骤的方法。
由J.Heterocyclic Chem.((1969)6,993)可知四步骤制备方法包括保护、拆分和随后的DL-AzeOH的去保护。在该方法中，用L-酪氨酸酰肼作为拆分剂使N-苄氧羰基保护的DL-AzeOH拆分，然后在最终的去保护步骤前分离。该方法还有另外一个缺点：L-酪氨酸酰肼比较贵。
其它报道的L-AzeOH制备方法包括用N-对甲苯磺酰基保护的L-蛋氨酸作原料，通过高丝氨酸内酯的五个步骤的制备方法(例如见日本专利申请号14457/74和Bull.Chem.Soc.Jpn.(1973)46,699)和用L-2,4-二氨基丁酸作原料，通过L-4-氨基-2-氯代丁酸的五个步骤的制备方法(见Biochem.J.(1956)64,323)。
本发明说明
多年来已知酒石酸以三种立体化学形式存在：L-形式、D-形式和内消旋形式。这些非对映异构体中的两种，L-和D-酒石酸为对映体。
现在我们吃惊地发现一种AzeOH对映体可以转化为对映体纯形式的另一种，并通过一新的有效的方法可以得到极高的产率，该方法包括从AzeOH、具有旋光性的酒石酸、有机酸和醛的混合物中选择性地结晶非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐，接着释放游离的氨基酸。
特别是，我们发现在无水条件下，在有机酸和醛的存在下，用D-酒石酸选择性结晶AzeOH在结晶形式中产生极高产率的非对映体纯的L-AzeOH-D-酒石酸盐，从中可以释放旋光纯的L-AzeOH。同样，用L-酒石酸结晶产生极高产率的非对映体纯的D-AzeOH-L-酒石酸盐，从中可以释放旋光纯的D-AzeOH。
根据本发明，提供产生对映体纯的AzeOH的方法，该方法包括：
(a)从AzeOH、具有旋光性的酒石酸、有机酸和醛的均一溶液中选择性地结晶非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐；然后
(b)释放游离的氨基酸，此后称为“本发明的方法”。
所谓“具有旋光性的”酒石酸指D-或L-酒石酸或它们的混合物。然而，我们优选在本发明的方法中使用的D-或L-酒石酸为对映体纯的，例如旋光纯度(对映体过量；ee)大于95％。
本发明的方法可以用于从包括外消旋的AzeOH或富集对映体的AzeOH的AzeOH混合物中生产非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐。
所谓“富集”指任何AzeOH异构体的混合物，其中一种异构体存在的比例大于另一种。
此外，本发明的方法可以用于将一种AzeOH的对映体转化为另一种。
根据本发明的第二方面，提供将将一种AzeOH的对映体转化为另一种的方法，该方法包括：
(a)为将D-AzeOH转化为L-AzeOH，从D-AzeOH、D-酒石酸、有机酸和醛的均一溶液中选择性地结晶非对映体纯的L-AzeOH-D-酒石酸盐，然后释放游离的氨基酸；或
(b)为将L-AzeOH转化为D-AzeOH，从L-AzeOH、L-酒石酸、有机酸和醛的均一溶液中选择性地结晶非对映体纯的D-AzeOH-L-酒石酸盐，接着释放游离的氨基酸。
尽管本发明的方法可以用于生产非对映体过量(d.e)大于90％的L-AzeOH-D-酒石酸盐或D-AzeOH-L-酒石酸盐，但是所谓“非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐”指d.e.大于40％的AzeOH-酒石酸盐。
尽管本发明的方法可用于生产旋光纯度(对映体过量；e.e.)大于90％的L-AzeOH或D-AzeOH，但是所谓“对映体纯的AzeOH”指e.e.大于50％的AzeOH对映体。
用于本发明方法中的适当的有机酸包括C1-8单或双官能羧酸，所述酸可以为直链或支链，并可以包括另外的官能团(例如羟基、卤素、硝基或芳香环如苯基)。适当的有机酸的实例包括甲酸和乙酸。所述有机酸可以用作溶剂体系以溶解AzeOH、酒石酸和醛。
用于本发明方法中的适当的醛包括C3-8单或双官能醛，所述醛可以为直链或支链，并可以包括另外的官能团(例如羟基、卤素、硝基或芳香环如苯基)。适当的醛的实例包括丁醛和己醛。
醛与富集对映体的AzeOH的适当的摩尔比范围为0.01∶1.0-1.0∶1.0，优选0.01∶1.0-0.2∶1.0，特别优选0.05∶1.0-0.1∶1.0。
可以使用的L-或D-酒石酸与AzeOH的适当的摩尔比范围为0.5∶1.0-2.0∶1.0，优选0.6∶1.0-1.1∶1.0，特别优选0.8∶1.0-1.0∶1.0。
AzeOH和L-或D-酒石酸溶解在溶剂体系中后，如果需要，可以通过适当的方法如加热至高温(如回流)将所述混合物调至形成均一的溶液。
通过将AzeOH和酒石酸的溶液冷至过饱和温度而使非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐结晶。用于上述溶剂体系的最终结晶温度一般为-10℃至30℃，例如-5℃至10℃，优选0至5℃。
可以用或不用适当的非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐的晶体作为晶种进行结晶。然而，我们优选通过放入晶种进行结晶。
用本领域技术人员熟知的技术，例如倾析、过滤或离心可以分离结晶的盐。
在选择性结晶后，从结晶盐中释放对映体纯的游离氨基酸可以通过下列方式进行：通过与已知与酒石酸形成盐的金属(如钙或钾)的碳酸盐、氧化物、氢氧化物或氯化物置换AzeOH-酒石酸盐中的酒石酸。特别优选的钙盐包括氯化钙。特别优选的钾盐包括氢氧化钾。置换反应可以在室温以上的温度(如30至60℃)，在AzeOH可在其中溶解而酒石酸金属盐在其中难溶的适当溶剂(例如水)中进行。用常规的技术(如过滤、离心或倾析)从沉淀的金属酒石酸盐(或酒石酸氢盐)中分离游离的旋光纯的氨基酸。
用常规技术(如从适当的溶剂像丙酮或水或它们的混合物中重结晶)可以进一步纯化对映体纯的D-或L-AzeOH。
本发明的方法也可以用于旋光性富集旋光不纯的AzeOH-酒石酸盐。
本发明的方法具有下列优点：可以制备具有高的旋光纯度的高产率的对映体纯的AzeOH，与以前使用的生产对映体纯的AzeOH方法相比，该方法包括的步骤较少(并且不需要保护基团)，省时，更方便，成本更低。而且，经本发明方法，可以回收以纯度足以在所述方法中进一步使用(即酒石酸可以再循环而不需要另外纯化)形式的酒石酸。
用下列实施例说明本发明，而绝不限制本发明。用高氯酸非水滴定分析结晶产物中AzeOH的含量。用手性柱的HPLC测定旋光纯度。
实施例
非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐的制备
实施例1
于80℃，将L-AzeOH(99％e.e.,1.01g,10mmol)溶于甲酸(4ml)中。加入丁醛(0.072g,1.0mmol)，于90℃将所述混合物加热3小时。随后蒸馏溶剂(45℃,4mbar)，于真空下干燥残留物。接着于76℃将残留物溶于乙醇∶水(35.6∶29.1)的混合物中。加入L-酒石酸(1.5g,10mmol)，滤除不溶性化合物，将所述溶液冷至0℃。过滤结晶产物，洗涤并于真空下干燥得到d.e.为75％的D-AzeOH-L-酒石酸盐0.45g。
实施例2
将含有16g(68％e.e)的D-AzeOH(根据实施例1制备)的富集对映体AzeOH的50g母液于真空下浓缩得到粘稠的油状物，通过与异丙醇共沸蒸馏将其进一步脱水。向浓缩的残留物中加入乙酸(72ml)。将该混合物加热至95℃，加入D-酒石酸(25g)和己醛(2.8g)。用L-AzeOH-D-酒石酸盐作为该混合物的晶种，保持于95-100℃3小时，任何逐渐冷至0℃。过滤结晶产物，洗涤并于60℃真空下干燥得到d.e为94.6％的L-AzeOH-D-酒石酸盐29.3g。使28g非对映体盐从乙醇∶水(140ml,1.25∶1.0)中重结晶得到d.e为100％的L-AzeOH-D-酒石酸盐21.4g。
实施例3
于85℃，将DL-AzeOH(6.14g,60.8mmol)溶于乙酸(36.5ml)中。加入丁醛(0.49g,6.8mmol)和D-酒石酸(9.12g,60.8mmol)，将所述混合物保持于85℃6小时。然后将所述反应混合物逐渐冷至0℃。过滤出结晶产物，用乙酸洗涤并干燥得到d.e为89％的L-AzeOH-D-酒石酸盐13.78g(90％)。将13.78g非对映体盐从乙酸∶水(9∶1,124ml)中重结晶得到d.e为99.8％的L-AzeOH-D-酒石酸盐11.08g。
实施例4
可以使用实施例3所述方法，用L-酒石酸代替D-酒石酸制备D-AzeOH-L-酒石酸盐。
L-氮杂环丁烷-2-羧酸(L-AzeOH)的制备
实施例5
将L-AzeOH-D-酒石酸盐(7.2g,28mmol,d.e.为99％)溶于热水(16ml)中。在约45℃，用15分钟加入氢氧化钾水溶液(6ml,6M,24mmol)。将该溶液冷至5℃，此时形成酒石酸氢钾，将其过滤并用冷水(3ml)洗涤。于真空下浓缩合并的滤液得到粗品产物，于60℃将其与水(1ml)和丙酮(30ml)搅拌1小时。过滤出该产物并干燥得到e.e为99％的L-AzeOH2.5g(89％)。
Claims (18)
1．生产对映体纯的氮杂环丁烷-2-羧酸的方法，该方法包括：
(a)从氮杂环丁烷-2-羧酸、具有旋光性的酒石酸、有机酸和醛的均一溶液中选择性地结晶非对映体纯的氮杂环丁烷-2-羧酸-酒石酸盐；然后
(b)置换释放出游离的氮杂环丁烷-2-羧酸。
2．将一种氮杂环丁烷-2-羧酸对映体转化为另一种的方法，该方法包括：
(a)为将D-氮杂环丁烷-2-羧酸转化为L-氮杂环丁烷-2-羧酸，从D-氮杂环丁烷-2-羧酸、D-酒石酸、有机酸和醛的均一溶液中选择性地结晶非对映体纯的L-氮杂环丁烷-2-羧酸-D-酒石酸盐，接着置换释放出游离的氮杂环丁烷-2-羧酸；或
(b)为将L-氮杂环丁烷-2-羧酸转化为D-氮杂环丁烷-2-羧酸，从L-氮杂环丁烷-2-羧酸、L-酒石酸、有机酸和醛的均一溶液中选择性地结晶非对映体纯的D-氮杂环丁烷-2-羧酸-L-酒石酸盐，接着置换释放出游离的氮杂环丁烷-2-羧酸。
3．权利要求1或2的方法，其特征为所述有机酸用作溶剂。
4．权利要求1或2的方法，其特征为所述有机酸为C1-8单或双官能羧酸。
5．权利要求4的方法，其特征为所述有机酸为甲酸或乙酸。
6．权利要求1或2的方法，其特征为所述醛为C3-8单或双官能醛。
7．权利要求6的方法，其特征为所述醛为丁醛或己醛。
8．权利要求1或2的方法，其特征为醛与富集对映体的氮杂环丁烷-2-羧酸的摩尔比范围为0.01∶1.0-1.0∶1.0。
9．权利要求8的方法，其特征为所述摩尔比范围为0.01∶1.0-0.2∶1.0。
10．权利要求9的方法，其特征为所述摩尔比范围为0.05∶1.0-0.1∶1.0。
11．权利要求1或2的方法，其特征为L-或D-酒石酸与氮杂环丁烷-2-羧酸的摩尔比范围为0.5∶1.0-2.0∶1.0。
12．权利要求11的方法，其特征为所述摩尔比范围为0.6∶1.0-1.1∶1.0。
13．权利要求12的方法，其特征为所述摩尔比范围为0.8∶1.0-1.0∶1.0。
14．权利要求1或2的方法，其特征为所述选择性结晶通过将温度冷至-10℃至30℃范围内进行。
15．权利要求14的方法，其特征为所述温度为-5℃至10℃。
16．权利要求15的方法，其特征为所述温度为0℃至5℃。
17．权利要求1或2的方法，其特征为通过用氯化钙置换酒石酸释放所述游离的氮杂环丁烷-2-羧酸。
18．权利要求1或2的方法，其特征为通过用氢氧化钾置换酒石酸释放所述游离的氮杂环丁烷-2-羧酸。
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