KR20030046079A - 고순도 염산 델라프릴의 신규한 정제방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 ACE 저해제 계열의 고혈압 치료제인, 하기 식 (Ⅰ)의 염산 델라프릴의 신규한 정제방법에 관한 것이다.
상기 식 중의 *의 2개 탄소는 모두 입체적으로 (S)-배향을 나타낸다.
보다 상세하게는, 본 발명은 염산 델라프릴, 그 입체 이성질체 및 기타 불순물들을 포함하는 혼합물을 메탄올 또는 에탄올, 아세톤 및 이소프로필 에테르를 용매로 하여 추출하는 것을 특징으로 하는 고순도 염산 델라프릴의 정제방법에 관한 것이다.
본 발명의 정제방법으로 염산 델라프릴을 정제시, 종래의 염산 델라프릴의 정제공정에 비해 수율 및 순도가 월등히 뛰어나며, 종래기술로는 쉽게 제거하기 힘들었던 입체 이성질체의 함량을 최소화할 수 있다.
Description
본 발명은 ACE 저해제 계열의 고혈압 치료제인, 하기 식 (Ⅰ)의 염산 델라프릴(Delapril hydrochloride)의 신규한 정제방법에 관한 것이다.
상기 식 중의 *의 2개 탄소는 모두 입체적으로 (S)-배향을 나타낸다.
일반적인 합성공정에 따라 염산 델라프릴을 합성할 경우, 염산 델라프릴이 띄는 고유의 입체배향인 (S,S) 외에, (R,S) 및 (S,R)의 입체적 구조배향을 가진 입체 이성질체를 포함한 하기 화학식의 불순물들이 생성된다(아래 화학식의 불순물들은 표 (1)에 각각 요약되어 있으며, 이하에서는 표에 명시된 이름으로 표기한다).
불순물 (1)
불순물 (Ⅱ) (S,R)-입체이성질체
불순물 (Ⅲ) (R,S)-입체이성질체
불순물 (Ⅳ)
| 명칭 | 성상 | 유기용매에 대한 용해도 | 수용액에 대한 용해도 | HPLC 피크 위치 |
| 불순물Ⅰ | 액체 | - | - | 25 분 |
| 불순물 Ⅱ' | 고체 | 않좋음 | 않좋음 | 8.2 분 |
| 불순물 Ⅲ" | 고체 | 않좋음 | 않좋음 | 8.5 분 |
| 불순물 Ⅳ | 고체 | 않좋음 | 좋음 | 2.8 분 |
| 델라프릴 | 고체 | 않좋음 | 않좋음 | 7.5 분 |
'(S,R)-입체이성질체
"(R,S)-입체이성질체
불순물 (Ⅰ)의 경우, pH 4.0 정도의 약산 조건하에서 염산 델라프릴의 HCl이 떨어져 나감과 동시에 아민과 카르복시산의 축합에 의해 급격히 생성된다. 실제 pH 4.0의 물에서 70℃의 온도로 가열 실험결과, 30분만에 염산 델라프릴이 100% 유연물질로 변화되는 것을 확인하였다. 불순물 (Ⅰ)은 점도가 아주 높은 액체이며 유기용매에 대한 용해도는 좋으나, 높은 점도로 인해 완전 여과가 되지 않을 경우 최종 생성물에 다량 포함된다.
불순물 (Ⅱ)와 (Ⅲ)은 염산 델라프릴의 제조 공정상에서 반드시 생성되는 (R,S), (S,R)의 입체 배향을 가지는 입체 이성질체들이다. 이들은 물리적, 화학적특성이 염산 델라프릴과 유사하기 때문에, 종래의 정제 공정을 사용하여 염산 델라프릴로부터 이들 물질을 제거할 경우 막대한 수율 감소를 감안하여야 한다.
불순물 (Ⅳ)는 염산 델라프릴의 에틸에스테르 구조에서 에틸기가 떨어져 나간 구조이며, 이 또한 일반적 유기용매에 대한 낮은 용해도로 제거가 쉽지 않다.
일반적으로 고유 입체배향과 다른 입체적 성질을 가진 물질들은 그 약효가 원래물질에 비해 매우 떨어지거나 독성을 띄는 것이 일반적이다. 그러므로 이러한 입체 이성질체의 제거는 단순히 제품의 순도 향상만이 목적이 아닌, 약 자체의 약효를 위해서라도 반드시 필요한 기술이라고 할 수 있다. 이러한 입체 이성질체들의 생성을 억제하는 연구들은 많이 보고되어 왔으나, 실제 이들의 생성을 완전히 억제할 수 있는 방법은 현재까지 알려져 있지 않다. 결과, 이러한 입체 이성질체들을 최종 제품의 정제과정에서 효과적으로 제거할 수 있는 정제기술의 개발이 필요하다.
USP 4474692에는, t-부틸 N-(L-알라닐)-N-(2-인다닐)글라이신 옥살산염과 에틸-2-옥소-4-페닐 부트레이트를 라니-니켈 촉매하의 수소화 축합반응으로 중간체인 t-부틸기로 보호된 N-[N-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로피오닐-L-알라닐]-N-(인단-2-닐)글라이시네이트를 얻는 방법이 기재되어 있다.
상기 반응식에서 R은 저급알킬기, 페닐기 또는 치환된 페닐기를 나타낸다.
그러나, 상기 USP 4474692의 경우 (S,S)의 입체배향을 띄는 염산 델라프릴 외에 (S,R) 배향을 띄는 입체이성질체가 염산 델라프릴과 10:1 정도의 비율로 생성이 된다. 또한, 알라닌(alanine) 자체의 원료순도에서 오는 (R,S)-델라프릴 또한 전체 혼합물중 0.1~0.5% 정도의 양으로 생성이 된다. 이러한 (R,S)-델라프릴 및 (S,R)-델라프릴의 경우, 상기 공정의 수행 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 제거할 수 있으나, 이러한 공정은 실제 상업적 생산공정에 적용이 용이하지 못하다. 또한, 상기 공정에는 컬럼 크로마토그래피 수행 후 최종 염산 델라프릴의 정제법이 공지되어 있으나, 공정의 수행 결과 입체 이성질체가 제거되지 않기 때문에 순도의 향상에 한계가 있으며, 75%, 1N HCl/아세톤을 이용하여 정제시 수율 또한 매우 낮았다.
또한, EPO 281393에는 t-부틸기나 벤질기로 보호된 인다닐 글라이신 유도체와 입체적으로 순수한 N-[(S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로피오닐]-L-알라닌(이하ECPA로 약칭함)을 디페닐 클로로포스페이트와 같이 반응시켜 입체 이성질체의 분리 공정없이 염산 델라프릴을 상업적으로 제조하는 공정이 개시되어 있다.
그러나 상기 공정을 직접 수행한 결과, ECPA와 인다닐 글라이신 유도체의 축합공정 도중 0.5~1.0% 정도의 (S,R)-염산 델라프릴이 생성되며, 최종 염산 델라프릴에 0.3~0.8% 정도의 불순물이 포함됨을 확인하였다. 축합공정 중 생성되는 입체 이성질체의 양은 반응온도와 사용되는 아민의 종류 및 당량 등에 의해 영향을 받는 것으로, 이는 이미 보고된 바 있다(Journal of the American chemical society. 5012. 89;19, 1967).
Chem. Pharm. Bull 34, 1986에서는 디에틸포스포로시아니데이트를 축합제로 하여 아래와 같은 반응을 수행하였다.
상기 반응식에서 R은 저급 알킬기, 페닐기 또는 치환된 페닐기를 나타낸다.
그러나, 이 반응 역시 축합 유도체로서 디에틸포스포로시아니데이트를 사용한다는 점 외에는 EPO 281393의 공정과 똑같은 문제점을 가지고 있다.
본 발명자들은 염산 델라프릴 이성질체를 포함한 불순물 및 염산 델라프릴의 전체적인 용해도가 매우 낮다는 점으로부터 메탄올 또는 에탄올, 아세톤 및 이소프로필 에테르를 용매로 하여 염산 델라프릴을 정제함으로써, 컬럼분리공정을 거치지 않고서도 주요 불순물인 입체 이성질체들을 효과적으로 제거할 수 있을 뿐만 아니라, 수율의 감소없이 99.5% 이상의 고순도 염산 델라프릴을 얻을 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 효율적으로 염산 델라프릴의 입체 이성질체 및 불순물을 제거하여, 수율의 감소없이 고순도의 염산 델라프릴을 얻기 위한 새로운 정제방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 하기 식 (Ⅰ)의 고순도 염산 델라프릴의 신규한 정제방법에 관한 것으로, 상세하게는 염산 델라프릴, 그 입체 이성질체 및 기타 불순물들을 포함하는 혼합물을 메탄올 또는 에탄올, 아세톤 및 이소프로필 에테르를 용매로 하여 추출하는 것을 특징으로 한다.
상기 식 중의 *의 2개 탄소는 모두 입체적으로 (S)-배향을 나타낸다.
상세하게는, 본 발명의 정제방법은
1) 염산 델라프릴, 그 입체 이성질체 및 기타 불순물들을 포함하는 혼합물을 메탄올 또는 에탄올에 용해시키는 단계,
2) 아세톤을 더 가하여 완전히 용해시키는 단계, 및
3) 5℃ 이하의 이소프로필 에테르를 더 첨가한 후 교반하여 염산 델라프릴 결정을 형성시키는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명의 정제방법은 염산 델라프릴 결정 생성 후 염산 수용액을 가하여 저온방치한 다음, 교반 및 여과하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 메탄올 또는 에탄올은, 염산 델라프릴 1g에 대하여 0.5ml 내지 5ml로 사용하는 것이 바람직하다. 메탄올 또는 에탄올을 0.5ml보다 적게 사용할 경우 염산 델라프릴이 완전하게 녹지 않는 문제점이 있으며, 5ml 보다 많은 양을 사용할 경우 최종 생성물의 수율이 하락하게 되는 문제점이 있다.
보다 바람직하게는, 메탄올 또는 에탄올을 염산 델라프릴 1g에 대하여 0.8ml 내지 1.5ml로 사용한다.
아세톤은, 염산 델라프릴 1g에 대하여 3ml 내지 15ml로 사용하는 것이 바람직하다. 아세톤을 3ml 보다 적게 사용할 경우 최종 생성물의 수율이 하락하게 되며, 15ml 보다 많은 양을 사용할 경우 최종 생성물에서 불순물(I)의 양이 증가하여 순도가 낮아지게 된다.
보다 바람직하게는, 아세톤은 염산 델라프릴 1g에 대하여 4ml 내지 7ml로 사용한다.
이소프로필 에테르는, 염산 델라프릴 1g에 대하여, 4ml 내지 15ml로 사용하는 것이 바람직하다. 이소프로필 에테르를 4ml 보다 적게 사용할 경우 최종 생성물의 수율이 하락하게 되며, 15ml 보다 많은 양을 사용할 경우에는 최종 생성물에서 불순물 (I) 및 입체이성질체의 양이 증가하여 순도가 낮아지게 된다.
보다 바람직하게는, 이소프로필 에테르는 염산 델라프릴 1g에 대하여 7ml 내지 10ml로 사용한다.
염산 수용액은 1~5%의 농도인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 3~4%이다. 또한, 사용되는 염산 수용액의 양은 아세톤과 같은 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 즉, 염산 수용액은 염산 델라프릴 1g에 대하여, 3ml 내지 15ml로 사용하는 것이 바람직하다. 염산 수용액을 3ml보다 적게 사용할 경우 최종 생성물의 불순물(IV)의 양이 증가하여 순도가 낮아지게 되며, 15ml보다 많은 양을 사용할 경우에는 최종 생성물의 수율이 하락하게 된다.
보다 바람직하게는, 염산 수용액은 염산 델라프릴 1g에 대하여 4ml 내지 7ml로 사용한다.
상기 반응에서의 반응온도 및 반응시간은 -30 내지 20℃의 범위에서 약 4시간 내지 5시간이 적당하며, 보다 바람직하게는 0 내지 15℃에서 2시간 내지 4시간 수행한다.
또한, 저온 방치과정의 적정 방치온도 및 시간은 -30℃ 내지 20℃의 범위에서 약 1시간 내지 3시간이 적당하며, 보다 바람직하게는 0℃내지 10℃에서 2시간 내지 3시간 수행한다.
본 발명은 염산 델라프릴이 알코올류의 용매를 제외한 거의 모든 유기용매 및 물에 대한 용해도가 거의 없다는 점으로부터 착안하여 메탄올 또는 에탄올, 아세톤 및 이소프로필 에테르를 용매로 하여 결정을 추출하는 방법을 택하였다. 또한, 일반적인 정제방법과는 달리 염산 델라프릴은 용매의 온도가 상승할 경우 급격한 불순물 (Ⅰ)로 변화되는 성질을 가지고 있어 막대한 수율의 감소를 가져온다.이러한 이유로 온도차이를 이용한 정제방법은 도입할 수가 없기 때문에 여러가지 용매를 사용하여 정제하였다.
이하 본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명될 것이나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
염산 델라프릴의 순도를 확인하기 위해서 HPLC(고해상도 액체 크로마토그래피)를 분석기계로 사용하였으며, 측정을 위한 자세한 분석은 아래에 표기한 바와 같다.
1. HPLC Set (Waters 484 Set)
2. Column: C18 CapcellPak (Shiseido) 25cm
3. UV Detecting wavelength: 272nm
4. 이동상: 0.03M 인산 제이칼륨 수용액 500 ml와 아세토니트릴 500 ml 혼합액
5. 용매: pH 6.8 인산 완충용액 200 ml와 아세토니트릴 300 ml 혼합액
6. 농도: 염산 델라프릴 600 mg 을 용매 10 ml에 녹임(10㎕주입)
본 발명에서 사용되는 유기용매는 정제를 별도로 하지 않았으며 공업적으로 생산되는 용매를 그대로 사용하였으며, 본 발명의 염산 수용액에서의 염산은 공업용 염산을 사용하였으며 물은 증류수를 사용하였다.
-90 % 염산 델라프릴의 정제
정제전 염산 델라프릴의 순도는 아래의 실시예에 포함되어 있으며 입체 이성질체들의 조성은 별도 표기하였다. 별도 표기된 불순물 외의 불순물인 불순물 (Ⅰ)및 (Ⅳ)는 각각 3~5% 정도의 양이 정제전 염산 델라프릴에 포함된다.
또한, 염산 델라프릴의 순도 표기에 있어서, 분석계(HPLC) 피크의 크기로부터의 HPLC%를 간략히 %로 표기하였다.
실시예 1. 염산 N-[N-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로피오닐-L-알라닐]-N-(인단-2-닐)글라이신(염산 델라프릴)의 정제
* 정제전 입체이성질체의 함량: (S,R) 입체이성질체 1.0%, (R,S) 입체이성질체 0.8%
* 그외 불순물의 함량: 불순물Ⅰ(3.0%), 불순물 Ⅳ(2.2%), 기타 불순물들(0.5%)
염산 델라프릴 50 g(순도 92.5%)을 메탄올 50 ml에 용해시켰다. 10분간 교반한 후, 250 ml의 아세톤을 반응액에 가하고 30분간 15℃의 온도에서 더 교반하였다. 반응액이 완전히 용해되었음을 확인한 후, 미리 준비된 5℃의 이소프로필 에테르 500 ml를 10분간 반응액에 서서히 투입하고, 같은 온도를 유지하며 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 서서히 결정이 생성되는 것을 관찰하여 반응액을 교반 정지한 후, 3% 염산수용액 250 ml를 반응액에 더 가하였다. 교반을 정지한 상태로 반응액을 0℃ 이하의 온도에서 3 시간동안 방치하였다. 같은 온도에서 10분간 격렬히 교반한 후 반응액을 여과하였다. 생성된 결정을 100 ml의 이소프로필 에테르로 씻어준 후 결정을 60℃의 온도로 2시간 동안 진공건조하여 고순도 염산델라프릴 48 g을 얻었다.
수율: 90%
HPLC에 의한 순도: 99.8%
- (S,R) 입체이성질체 함량: 0.04%
- (R,S) 입체이성질체 함량: 0.01%
- 불순물 Ⅰ의 함량: 0.00%
- 불순물 Ⅳ의 함량: 0.07%
- 기타 불순물들의 함량: 0.08%
실시예 2. 염산 N-[N-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로피오닐-L-알라닐]-N-(인단-2-닐) 글라이신(염산 델라프릴)의 정제
* 정제전 입체이성질체의 함량: (S,R) 입체이성질체 1.2%, (R,S) 입체이성질체 0.8%
* 그외 불순물의 함량: 불순물 Ⅰ(4.0%), 불순물 Ⅳ (2.9%), 기타 불순물들(0.4%)
염산 델라프릴 50 g(순도 90.7%)을 에탄올 50 ml에 용해시켰다. 10분간 교반한 후, 250 ml의 아세톤을 반응액에 가하고 30분간 15℃의 온도에서 더 교반하였다. 반응액이 완전히 용해되었음을 확인한 후 미리 준비된 5℃의 이소프로필 에테르 500 ml를 10분간 반응액에 서서히 투입하고, 같은 온도를 유지하며 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 서서히 결정이 생성되는 것을 관찰하여 반응액을 교반 정지한 후, 3% 염산수용액 250 ml를 반응액에 더 가하였다. 교반을 정지한 상태로 반응액을 0℃ 이하의 온도에서 3시간동안 방치하였다. 같은 온도에서 10분간 격렬히 교반한 후 반응액을 여과하였다. 생성된 결정을 100 ml의 이소프로필 에테르로 씻어준 후 결정을 60℃의 온도로 2시간동안 진공건조하여 고순도 염산 델라프릴 47 g을 얻었다.
수율: 90%
HPLC에 의한 순도: 99.8%
- (S,R) 입체이성질체 함량: 0.03%
- (R,S) 입체이성질체 함량: 0.03%
- 불순물 Ⅰ의 함량: 0.00%
- 불순물 Ⅳ의 함량: 0.10%
- 기타 불순물들의 함량: 0.04%
-80% 염산 델라프릴의 정제
본 공정을 수행하기 위하여 (S,R), (R,S) 염산 델라프릴을 합성한 후 인위적으로 90% 순도의 염산 델라프릴에 각각의 입체이성질체를 적정량 혼합하여 순도를80% 정도로 조정하였다.
실시예 3. 염산 N-[N-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로피오닐-L-알라닐]-N-(인단-2-닐)글라이신(염산 델라프릴)의 정제
* 정제전 입체이성질체의 함량: (S,R) 입체이성질체 4.5%, (R,S) 입체이성질체 3.8%
* 그외 불순물의 함량: 불순물 Ⅰ(4.0%), 불순물 Ⅳ(4.8%), 기타 불순물들(0.5%)
염산 델라프릴 50 g(순도 82.4%)을 메탄올 70 ml에 용해시켰다. 10분간 교반한 후, 290 ml의 아세톤을 반응액에 가하고 30분간 15℃의 온도에서 더 교반하였다. 반응액이 완전히 용해되었음을 확인한 후 미리 준비된 5℃의 이소프로필 에테르 700 ml를 10분간 반응액에 서서히 투입하고, 같은 온도를 유지하면서 1 시간동안 격렬히 교반하였다. 서서히 결정이 생성되는 것을 관찰하여 반응액을 교반 정지한 후, 3% 염산 수용액 300 ml를 반응액에 더 가하였다. 교반을 정지한 상태로 반응액을 0℃이하의 온도에서 3시간동안 방치하였다. 같은 온도에서 10분간 격렬히 교반한 후 반응액을 여과하였다. 생성된 결정을 100 ml의 이소프로필 에테르로 씻어준 후, 결정을 60℃의 온도로 2시간동안 진공건조하여 고순도 염산 델라프릴 41 g을 얻었다.
수율: 81%
HPLC에 의한 순도: 99.4%
- (S,R) 입체이성질체 함량: 0.2%
- (R,S) 입체이성질체 함량: 0.3%
- 불순물 Ⅰ의 함량: 0.00%
- 불순물 Ⅳ의 함량: 0.07%
- 기타 불순물들의 함량: 0.03%
그 외 여러가지 순도의 염산 델라프릴을 본 발명의 정제공정에 도입한 결과는 다음과 같다. 또한 실시예 6과 7은 파일럿 테스트를 위하여 사용량만을 달리하고는 같은 순도의 염산 델라프릴을 사용하였다(S,R-형 4.5%, R,S-형 3.8%).
| 실시예 | 사용량 | 정제전 순도 | 정제 수율 | 정제후 순도 | (S,R)-형(%) | (R,S)-형(%) |
| 4 | 50g | 93% | 90% | 99.7% | 0.04% | 0.01% |
| 5 | 20kg | 94% | 91% | 99.8% | - | 0.03% |
| 6 | 20g | 82% | 79% | 99.5% | 0.25% | 0.18% |
| 7 | 10kg | 82% | 78% | 99.4% | 0.26% | 0.30% |
90%의 순도를 가지는 염산 델라프릴을 이용하여 본 공정을 수행한 결과, 정제 후 염산 델라프릴의 평균적인 순도는 99.7% 이상이었으며, 수율은 88~92% 정도의 수율을 나타내었다. 또한 입체 이성질체를 포함한 전체 불순물의 함량은 평균 0.3% 이하의 함량을 가지는 결과를 얻을 수 있다.
또한, 80~85% 정도의 순도를 가지는 염산 델라프릴을 이용하여 본 발명의 공정에 적용시킨 결과, 최종 염산 델라프릴의 평균적인 순도는 99.4% 정도였으며 수율은 79~81% 정도를 나타내었다. 역시 입체이성질체를 포함한 전체 불순물의 함량은 평균 0.6% 이하의 함량을 가지는 결과를 얻을 수 있었다. 단, 불순물의 함량 증가로 본 공정의 수행시 사용된 용매의 양은 90% 순도의 염산 델라프릴에 사용된 양의 1.2~1.5 배를 사용하였다.
또한, 표 2의 실험결과를 상업 생산기술에 적용키 위하여 파일럿 테스트를 수차례 수행해 본 결과, 스케일 증대에 따른 문제점도 전혀 없는 것으로 나타났다.
- 비교시험공정: 90% 및 80% 염산 델라프릴의 정제
비교예 1. 염산 N-[N-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로피오닐-L-알라닐]-N-(인단-2-닐)글라이신(염산 델라프릴)의 정제 (USP 4474692공지)
* 정제전 입체이성질체의 함량: (S,R) 입체이성질체 4.5%, (R,S) 입체이성질체 3.8%
* 그외 불순물의 함량: 불순물 Ⅰ(4.1%), 불순물 Ⅳ(3.5%), 기타 불순물들(2.1%)
염산 델라프릴 50 g(순도 82%)을 아세톤 150 ml를 넣고 반응액을 저어주었다. 100 ml의 10% 염산 수용액을 10분간 서서히 넣어주었다. 이후 반응액이 완전히 투명해질 때까지 교반하였다. 완전히 녹음을 확인한 후 다시 1000 ml의 10% 염산을 넣고 0℃ 이하에서 3시간동안 교반한 후, 반응액을 여과하였다. 생성된 결정을 100 ml의 이소프로필 에테르로 씻어준 후, 결정을 60℃의 온도로 2시간동안 진공건조하여 염산 델라프릴 35 g을 얻었다.
수율: 70%
HPLC에 의한 순도: 90.4%
- (S,R) 입체이성질체 함량: 3.7%
- (R,S) 입체이성질체 함량: 3.3%
- 불순물 Ⅰ의 함량: 0.00%
- 불순물 Ⅳ의 함량: 1.4%
- 기타 불순물들의 함량: 1.2%
비교예 2. 염산 N-[N-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로피오닐-L-알라닐]-N-(인단-2-닐)글라이신 (염산 델라프릴)의 정제.
* 정제전 입체이성질체의 함량: (S,R) 입체이성질체 1.0%, (R,S) 입체이성질체 0.8%
* 그외 불순물의 함량: 불순물 Ⅰ(3.0%), 불순물 Ⅳ(2.2%), 기타 불순물들(2.0%)
염산 델라프릴 50 g(순도 91%)을 아세톤 150 ml를 넣고 반응액을 저어주었다. 100 ml의 10% 염산 수용액을 10분간 서서히 넣어주었다. 이때 반응액이 완전히 투명해질 때까지 교반하였다. 완전히 녹음을 확인한 후, 다시 1000 ml의 10% 염산을 넣고 0℃이하에서 3시간 동안 교반한 후 반응액을 여과하였다. 생성된 결정을100 ml의 이소프로필 에테르로 씻어준 후, 결정을 60℃의 온도로 2시간동안 진공건조하여 염산 델라프릴 38 g을 얻었다.
수율: 73%
HPLC에 의한 순도: 95%
- (S,R) 입체이성질체 함량: 1.00%
- (R,S) 입체이성질체 함량: 0.70%
- 불순물 Ⅰ의 함량: 0.02%
- 불순물 Ⅳ의 함량: 1.81%
- 기타 불순물들의 함량: 1.47%
그 외 비교예의 용매 당량조건을 변경하여 여러가지 순도의 염산 델라프릴을 비교정제공정에 도입한 결과는 다음과 같다.
| 비교예 | 델라프릴 | 순도 | 사용용매 및 방법 | 수득량 | 순도 |
| 3 | 5.0g | 95.8% | Ac 15ml+ 1N HCl 10ml/1N HCl 50ml 후첨 | 68% | 98.5% |
| 4 | 5.0g | 93.3% | Ac 25ml+ 1N HCl 10ml/1N HCl 60ml 후첨 | 74% | 97.0% |
| 5 | 5.0g | 95.8% | Ac 30ml+ 1N HCl 7.5ml/1N HCl 70ml 후첨 | 78% | 98.0% |
| 6 | 5.0g | 82% | Ac 20ml+ 1N HCl 7ml/1N HCl 60ml 후첨 | 70% | 90.4% |
| 7 | 2.15g | 91.8% | Ac 8.6ml+ 1N HCl 2.6ml/1N HCl 23ml 후첨 | 77% | 95.2% |
본 발명의 정제방법과 종래의 정제방법의 비교결과.
| 정제전 순도 | 정제 수율 | 정제후 순도 | (S,R)-형(%) | (R,S)-형(%) | |
| 실시예 1 | 92.5% | 90% | 99.8% | 0.04% | 0.01% |
| 실시예 2 | 90.7% | 90% | 99.8% | 0.03% | 0.03% |
| 실시예 3 | 82.4% | 81% | 99.4% | 0.2% | 0.3% |
| 비교예 1 | 82% | 70% | 90.4% | 3.7% | 3.3% |
| 비교예 2 | 91% | 73% | 95% | 1.0% | 0.7% |
상기의 표 4에서와 같이 본 발명의 정제방법 및 종래 정제방법을 비교한 결과, 본 발명의 정제방법으로 종래 제거의 어려움을 가지고 있던 염산 델라프릴 입체 이성질체를 포함한 전체 불순물들의 함량을 평균 0.4% 미만으로 줄일 수 있었다.
본 발명의 정제방법은
1. 입체 이성질체의 함량을 최소화할 수 있는 정제방법이며,
2. 온도차를 이용한 일반적인 정제방법의 경우 공정의 부피가 늘어날수록 순도 및 수율의 오차가 크지만, 본 방법의 적용결과 실험실 규모의 공정과 파이럿 규모의 공정에 큰 차이가 없으며,
3. 수율 및 순도가 월등히 높은 정제공정이며,
4. 순도 80%의 염산 델라프릴도 큰 수율의 감소없이 고순도로 정제가능한 유용한 방법으로, 정제전 염산 델라프릴의 순도에 큰 영향없이 공정을 수행할 수 있다.
Claims (8)
- 염산 델라프릴, 그 입체 이성질체 및 기타 불순물들을 포함하는 혼합물을 메탄올 또는 에탄올, 아세톤 및 이소프로필 에테르를 용매로 하여 추출하는 것을 특징으로 하는 고순도 염산 델라프릴의 정제방법.
- 제 1항에 있어서,1) 염산 델라프릴, 그 입체 이성질체 및 기타 불순물들을 포함하는 혼합물을 메탄올 또는 에탄올에 용해시키는 단계,2) 아세톤을 더 가하여 완전히 용해시키는 단계, 및3) 5℃ 이하의 이소프로필 에테르를 더 첨가한 후 교반하여 염산델라프릴 결정을 형성시키는 단계를 포함하는 고순도의 염산 델라프릴의 정제방법.
- 제 2항에 있어서, 염산 델라프릴 결정 형성 후 염산 수용액을 가한 다음, 교반 및 여과하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정제방법.
- 제 2항 또는 3항에 있어서, 메탄올 또는 에탄올이 염산 델라프릴 1g에 대하여 0.5ml 내지 5 ml로 사용되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
- 제 2항 또는 3항에 있어서, 아세톤이 염산 델라프릴 1g에 대하여 3ml 내지15 ml로 사용되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
- 제 2항 또는 3항에 있어서, 이소프로필 에테르가 염산 델라프릴 1g에 대하여 4ml 내지 15ml로 사용되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
- 제 3항에 있어서, 염산 수용액이 1~5 %의 농도인 것을 특징으로 하는 정제방법.
- 제 3항에 있어서, 염산 수용액이 염산 델라프릴 1g에 대하여 3ml 내지 15ml로 사용되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474692A (en) * | 1980-10-31 | 1984-10-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | L-Alanyl-N-(indan-2-yl)glycine, its esters and salts thereof |
| EP0281393A2 (en) * | 1987-03-04 | 1988-09-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing indan derivatives |
-
2001
- 2001-12-05 KR KR1020010076467A patent/KR20030046079A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
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| US4474692A (en) * | 1980-10-31 | 1984-10-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | L-Alanyl-N-(indan-2-yl)glycine, its esters and salts thereof |
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