JP4307594B2 - 1−〔n2−((s−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−n6−トリフルオロアセチル〕−l−リシル−l−プロリンの単離方法およびその単離生成物 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、1−〔N2−((S−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル〕−L−リシル−L−プロリン(LPE、化合物I)の単離のための方法に関する。
【0002】
【化3】
【0003】
【従来の技術】
このタイプのN−置換アミノ酸は、血圧調節剤として作用するアンギオテンシン転換酵素(ACE)の抑制剤製造のための価値ある中間製品である。(I)は、1−〔N2−((S)−カルボキシ)−3−フェニルプロピル)〕−L−リシル−L−プロリン(リシノプリルII)の直接の前製品であり、これは血圧抑制の際に優れた治療効果を有する(ゼストリル(R)、コーリック(Coric) (R)、プリニビル(Prinivil)(R))。
【0004】
化合物(I)は、従来の技術によると、2−オキソ−4−フェニル−酪酸エチルエステルのジペプチドLys(Tfa)−Proを用いる還元性アミノ化により得られる。
【0005】
【化4】
【0006】
J.Org.Chem.1988、53、836〜844には、次のような方法が記載されている。これによると、(I)は、収率42%で、反応原系溶液の塩基性抽出、引き続く塩化メチレン中、pH4.6における生成物の抽出、および引き続くメチル−t−ブチルエーテルからシクロヘキサンへの溶剤交換による結晶化により得られる。
【0007】
欧州特許(EP)第0523449号明細書は、(I)の合成に関するものであり、実施例3によると、これが収率60%で得られている。この方法により得られる反応原系溶液の操作には、塩基性および1,1,1−トリクロロエタンを用いる酸性抽出工程の他に、メチル−t−ブチルエーテルからの結晶化が含まれる。
【0008】
基本的に、別の還元性アミノ化に基づかないで、有利性が低い化合物(I)の製造法も公知である〔欧州特許(EP)第0336368A2号明細書〕。この方法では、水性製品相を塩化メチレンを用いて抽出する。しかし、硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させた後、溶剤を結晶化のために再びメチル−t−ブチルエーテルに交換しなければならない。
【0009】
純粋のメチル−t−ブチルエーテルからの結晶化は、濾過が困難な結晶粒およびしばしば不利な収率に導く〔欧州特許(EP)第0645398A1号明細書〕。(I)を高濃度の溶液から結晶化させると、追加の再結晶が必要となる。結晶化の際の収率向上のために、シクロヘキサンの添加も記載されている(J.Org.Chem.1988、53、836〜844)。これでは、生成物の単離を工業的規模で著しく困難とする油状物の分離の危険がある。
【0010】
欧州特許(EP)第0645398A1号明細書には、種々の溶剤または溶剤混合物からの化合物(I)の結晶化の可能性を詳細に試験している。その際、メチル−t−ブチルエーテルまたはメチル−t−ブチルエーテル含有混合物を使用した場合に、結晶化の後の結晶の残留溶剤含有量が著しく高く、あるいは残留溶剤が結晶内に結合していることが認められる。このようにして得られたLPEの粗製品は、乾燥が著しく困難である。製品品質に影響を与えかねない長い乾燥時間(特に高温におけるDKP形成)、ならびに生成物の粘着傾向は、特にコストがかかる乾燥工程が必要となる。
【0011】
WO95/07928明細書から、抽出と引き続く結晶化による操作方法が公知になっている。これによると、pH範囲0〜6.3において、LPE製造の原料を場合によれば数段の液体/液体抽出工程を用いて予備精製し、次いでメチル−t−ブチルエーテルとメチルシクロヘキサンとの混合物から低い温度において結晶化する。この場合にも、抽出と結晶化の間に溶剤交換が存在する。
【0012】
従来技術によるLPEの加工のための方法は、しばしば環境に危険な塩素化溶剤を使用し、かつ操作の間に溶剤を交換しなければならず、これは工業規模において完全な到達が困難であり、そのためにはっきりしない溶剤組成で結晶化に使用できるだけであるという欠点を有する。さらに、このような溶剤交換には、生成物の感受性のために温和な温度でなければならず、これは長い蒸留時間をそれ自体に伴っている。その上、従来技術の方法は、しばしば濾過が困難で、大量の残留溶剤を含む結晶に導く。このような生成物は、長い乾燥手順を要し、これは工業規模では焼きつきや粘着の制御が困難である。
【0013】
【発明が解決しようとする課題】
上記に記載して考察した従来技術を考慮して、簡単かつ経済的な方法により、LPE製造プロセスから得られる粗原料を水性生成物相からより良く単離でき、これは有利な沈殿物質の有利な結晶特性により、通常長く、LPEにストレスを与える乾燥時間の短縮に役立つような、LPE(I)の単離ための新規の方法の発見が本発明の目的であった。
【0014】
さらに本発明の課題は、この新規で簡単な単離方法を用いて、同程度の乾燥時間において、残留溶剤含有量が従来技術より殊に良好なLPE最終製品を生成させることでもある。
【0015】
本発明の課題は、改善されたLPE(I)でもある。
【0016】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、プロセス工学的に請求項1記載の特徴項部分により解決された。本発明の有利な方法変更は、請求項1に関する従属請求項の対象でもある。生成物に関しては、請求項12が解決方法を示す。
【0017】
従来の技術で製造されたLPE製造プロセスの製品水溶液から、溶剤または溶剤混合物を用いてLPE(I)を抽出し、引き続きこの溶剤または溶剤混合物を溶剤または溶剤混合物の主要溶剤として使用し、これからLPE(I)を結晶化させることにより、この方法および多数の経済的な方法を用いて、LPEから結晶化に達し、これは有利な結晶特性を特徴とする。このようにして生成したLPEは、結晶化の後に僅かな混入溶剤を有するだけであり、かつその完全に構成された結晶構造により、優れた濾過性を有する。混入した残留溶剤の低い含有量は、そのために同じ乾燥原料に対して従来の長い乾燥時間が著しく短縮できる原因となる。その際、このようにして製造されたLPEは、従来の技術と同程度に低い副生成物含有量を有するだけである。そのため、意外にも、LPEの簡単な抽出および結晶化の方法にもかかわらず、従来技術に対して有利に製品を製造でき、これはコスト的に有利なLPE製造法の提供の原因である。
【0018】
一般式(III):
【0019】
【化5】
【0020】
のエステルおよび/またはケトンから成る溶剤または溶剤混合物を用いるLPE(I)の抽出および結晶化のためのこの新規の方法を実施すると殊に有利であり、その際、場合によればこの溶剤または溶剤混合物は、開鎖状脂肪族または脂環式炭化水素を溶剤として追加して混合する。
【0021】
ここで、基R1およびR2は、有利には(C1〜C6)−アルキル基の群を表す。その際、これらの基は、線状でも分枝状でもよい。殊には、基は下記を含んでいてもよい。メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル。基R2には、基R1の基の群ならびに(C1〜C6)−アルコキシ基の群が含まれる。これらは線状でも分枝状でもよい。殊にはR2には下記が許容される。メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、イソ−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ。その際、溶剤または溶剤混合物と炭化水素との混合は、抽出の前でも後でも行ってよい。開鎖状脂肪族炭化水素として、炭素原子5〜9個を有するものが該当する。これらは線状でも任意に分枝状であってもよい。脂環式炭化水素では、環は5〜7員環を意味し、これは分枝状であってもよい(C1〜C4)−アルキル基により置換されていてもよい。特に有利な溶剤ならびに溶剤混合物としては、下記が知られている。
【0022】
エステル−酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸n−ブチル、プロピオン酸エチル、
ケトン−メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、
脂肪族−n−ペンタン、n−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン。
【0023】
同様に、上記の溶剤の高級同族体も好適であり、その際、沸点の上昇およびこれによる湿った結晶体の乾燥特性の悪化に基づく当然の限界は存在する。殊に有利な溶剤混合物は、上記の殊に有利な溶剤のいかなる混合物であってもよい。
【0024】
これらの溶剤および/または溶剤混合物は、有利には同様に水性生成物相の予備精製のためにpH0〜3.5で使用される。この予備精製は、有機相へのLPE(I)の本来の抽出の前に行う。これにより、水性の生成物相に副生成物が少なくなる。抽出にも結晶化にも使用できる同じ溶剤および/または溶剤混合物を使用できることにより、有利なことには、溶剤および/または溶剤混合物が異なる場合の溶剤および/または溶剤混合物のための追加の貯蔵能力を準備する必要性が低くなる。同様に、これにより溶剤の再利用の可能性も著しく向上する。工業的プロセスにおいて、できるだけ少ない種類の溶剤を使用することは殊に有利である。
【0025】
さらに、上記の溶剤処理の後、かつLPE(I)の本来の抽出の前に、有機溶剤または溶剤混合物中に活性炭精製を0〜3.5の同じpH範囲で実施することも本方法の一つの有利な実施態様である。これによりLPE(I)の抽出があらためて著しく改善される。
【0026】
上記の水性の生成物相からのLPE(I)の抽出は、引き続き3.5〜6.3の間のpH範囲、殊に有利には3.9〜4.8で実施する。特に有利には、このようにして得られたLPE(I)の有機溶液を結晶化の前に水を用いてpH値4.8〜6.3、殊に有利には5.7〜6.0の範囲内で十分に洗浄し、次いで水相を有機相から分離する。
【0027】
本発明によると、LPE抽出溶液は、引き続く結晶化の前に、場合によれば蒸留により共沸脱水してもよい。上記の溶剤ならびに溶剤混合物は、この際に水同伴媒体として作用する。
【0028】
上記の抽出工程は、有利には温度0〜60℃、有利には20〜50℃、殊に有利には35〜45℃で実施する。その際、溶剤混合物使用の場合には、エステルおよび/またはケトンと使用する脂肪族/脂環式炭化水素の体積比は、1:0.01〜1:100、殊に有利には1:0.5〜1:2の間の比を使用する。引き続く結晶化は、本発明によると温度−40℃〜+50℃の間で行う。結晶化の後に、有利には再度脂肪族ならびに脂環式炭化水素、例えば上記にすでに詳しく記載したものを母液の濃縮の後に、これに加えてもよい。これにより、再度の結晶化となり、その際、LPE(I)75%以上とすでに高い収率をさらに約10%上昇させることができる。
【0029】
本発明は、新規かつ有利な結晶変性を特徴とする新規のLPE(I)も含む。従来の技術で製造されたLPE(I)は、本発明で得られたものとは全く異なるX線回折性を示す。STOE社/ダルムシュタットの透過回折計によるX線回折における重要で新しく異なる回折角を表1に示す。
【0030】
【表1】
【0031】
回折計:透過式
モノクロメーター:わん曲Ge(III)
波長:1.540598 Cu
検出器:わん曲PSD
スキャンモード:透過/固定PSD/固定オメガ2シータスキャン
表1に記載した回折角は、ここで21.2663における主回折角に対していずれも比強度30%以上を有している。2シータ値の許容限度は最大±10%である。有利には偏り±5%であり、殊に有利には不正確度±1%である。通常、良く調整され、かつ良く校正された装置では、±0.02%単位以下の誤差が現れる。
【0032】
図1および2には、2種のLPE試料のX線図を対比している。図1は、従来の技術で製造〔欧州特許(EP)第0719279号明細書、比較例1、完全に乾燥した生成物〕したLPE(I)の回折角を示している。図2は、本発明の実施例8により得られた試料である。当然のことながら、実施例2〜10のすべての試料のX線図は同じ回折分布および同じ相対強度を示す。
【0033】
この新規の結晶変性は、LPE(I)に殊に良好な濾過性を与える。
【0034】
本発明により、このようにして得られたLPE(I)の乾燥時間は、従来技術のものより著しく短い。従って、新規の結晶変性の発見は、LPE製造法を経済的に有利に実施できる可能性の原因となることができる。
【0035】
以下の実施例は、本発明を明確にするが、これを制限するものではない。
【0036】
【実施例】
比較例1:
1−〔N2−((S−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6 −トリフルオロアセチル〕−L−リシル−L−プロリン(化合物I)
操作:
代表的な副生成物類の他に、合計して希望するLPE−(SSS)−ジアステレオマー(I)150ミリモルが存在するように、操作のための使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度45℃において十分に蒸発濃縮した。残留物を水1400ml中に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエン120mlおよび酢酸エチル30mlを加えた後、濃塩酸を用いてpH値を1に調整した。さらに10分間撹拌し、引き続き相を分離した。5℃において、水相をpH値4に調整し、これを酢酸エチル400mlを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水110mlと混合させ、カセイソーダ(50%)を用いてpH値5.8に調整した。相分離の後、有機相を真空中で最高33℃のボトム温度で十分に濃縮した。ボトムをトルエン125mlと混合させ、さらに120gとなるまで濃縮した。その後、メチル−t−ブチルエーテル240mlを加え、+4℃まで冷却した。その際、結晶性沈殿が生成する。この結晶懸濁液にメチルシクロヘキサン50mlを4℃において3時間以内に滴下する。1時間さらに撹拌、濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真空中、4時間、室温で乾燥させた。
【0037】
収量:67.7g(理論量の85.2%)
分析値
【0038】
【表2】
【0039】
実施例2:
1−〔N2−((S−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル〕−L−リシル−L−プロリン(化合物I)
欧州特許出願(EP)第0523449号明細書の10頁、実施例3による還元性アミノ化を実施した。
【0040】
操作:
代表的な副生成物類の他に、合計して希望するLPE−(SSS)−ジアステレオマー(I)150ミリモルが存在するように、操作のための使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度45℃において十分に蒸発濃縮した。残留物を水1400ml中に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエン120mlおよび酢酸エチル30mlを加えた後、濃塩酸を用いてpH値を1に調整した。さらに10分間撹拌し、引き続き相を分離した。40℃において、水相をpH値4に調整し、これを酢酸エチル450mlを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水110mlと混合させ、カセイソーダ(50%)を用いてpH値5.8に調整した。相分離の後、有機相にメチルシクロヘキサン235mlを加え、真空中で最高40℃のボトム温度で290gとなるまで濃縮した。ボトムを−5℃に冷却した。その際生成した結晶性沈殿を濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真空中、4時間、室温で乾燥させた。
【0041】
収量:48.0%(理論量の60.5%)
分析値
【0042】
【表3】
【0043】
実施例3:
1−〔N2−((S−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル〕−L−リシル−L−プロリン(化合物I)
欧州特許出願(EP)第0523449号明細書の10頁、実施例3による還元性アミノ化を実施した。
【0044】
操作:
代表的な副生成物類の他に、合計して希望するLPE−(SSS)−ジアステレオマー(I)150ミリモルが存在するように、操作のための使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度45℃において十分に蒸発濃縮した。残留物を水1400ml中に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエン120mlおよび酢酸エチル30mlを加えた後、濃塩酸を用いてpH値を1に調整した。さらに10分間撹拌し、引き続き相を分離した。40℃において、水相をpH値4に調整し、これをプロピオン酸エチル450mlを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水110mlと混合させ、カセイソーダ(50%)を用いてpH値5.8に調整した。相分離の後、有機相にメチルシクロヘキサン225mlを加え、真空中で最高40℃のボトム温度で270gとなるまで濃縮した。ボトムをメチルシクロヘキサン250mlと混合し、+5℃に冷却した。その際生成した結晶性沈殿を濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真空中、4時間、室温で乾燥させた。
【0045】
収量:59.9%(理論量の75.4%)
分析値
【0046】
【表4】
【0047】
実施例4:
1−〔N2−((S−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル〕−L−リシル−L−プロリン(化合物I)
欧州特許出願(EP)第0523449号明細書の10頁、実施例3による還元性アミノ化を実施した。
【0048】
操作:
代表的な副生成物類の他に、合計して希望するLPE−(SSS)−ジアステレオマー(I)150ミリモルが存在するように、操作のための使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度45℃において十分に蒸発濃縮した。残留物を水1400ml中に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエン120mlおよび酢酸エチル30mlを加えた後、濃塩酸を用いてpH値を1に調整した。さらに10分間撹拌し、引き続き相を分離した。40℃において、水相をpH値4に調整し、これを酢酸n−プロピル450mlを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水110mlと混合させ、カセイソーダ(50%)を用いてpH値5.8に調整した。相分離の後、有機相にn−ヘキサン300mlを加え、真空中で最高40℃のボトム温度で240gとなるまで濃縮した。ボトムにn−ヘキサン206mlを加え、+5℃まで冷却した。その際、結晶性沈殿が生成し、濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真空中、4時間、室温で乾燥させた。
【0049】
収量:54.8%(理論量の69.0%)
分析値
【0050】
【表5】
【0051】
実施例5:
1−〔N2−((S−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル〕−L−リシル−L−プロリン(化合物I)
欧州特許出願(EP)第0523449号明細書の10頁、実施例3による還元性アミノ化を実施した。
【0052】
操作:
代表的な副生成物類の他に、合計して希望するLPE−(SSS)−ジアステレオマー(I)150ミリモルが存在するように、操作のための使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度45℃において十分に蒸発濃縮した。残留物を水1400ml中に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエン120mlおよび酢酸エチル30mlを加えた後、濃塩酸を用いてpH値を1に調整した。さらに10分間撹拌し、引き続き相を分離した。40℃において、水相をpH値4に調整し、これをプロピオン酸エチル450mlを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水110mlと混合させ、カセイソーダ(50%)を用いてpH値5.8に調整した。相分離の後、有機相を真空中で最高40℃のボトム温度で230gとなるまで濃縮した。ボトムにシクロヘキサン275mlを加え、+5℃まで冷却した。その際、結晶性沈殿が生成し、濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真空中、4時間、室温で乾燥させた。
【0053】
収量:60.0%(理論量の75.6%)
分析値
【0054】
【表6】
【0055】
実施例6:
1−〔N2−((S−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル〕−L−リシル−L−プロリン(化合物I)
欧州特許出願(EP)第0523449号明細書の10頁、実施例3による還元性アミノ化を実施した。
【0056】
操作:
代表的な副生成物類の他に、合計して希望するLPE−(SSS)−ジアステレオマー(I)150ミリモルが存在するように、操作のための使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度45℃において十分に蒸発濃縮した。残留物を水1400ml中に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエン120mlおよび酢酸エチル30mlを加えた後、濃塩酸を用いてpH値を1に調整した。さらに10分間撹拌し、引き続き相を分離した。40℃において、水相をpH値4に調整し、これを酢酸n−プロピル450mlを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水110mlと混合させ、カセイソーダ(50%)を用いてpH値5.8に調整した。相分離の後、有機相を真空中で最高40℃のボトム温度で200gとなるまで濃縮した。ボトムにシクロヘキサン270mlを加え、+5℃まで冷却した。その際、結晶性沈殿が生成し、濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真空中、4時間、室温で乾燥させた。
【0057】
収量:56.5%(理論量の71.2%)
分析値
【0058】
【表7】
【0059】
実施例7:
1−〔N2−((S−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル〕−L−リシル−L−プロリン(化合物I)
欧州特許出願(EP)第0523449号明細書の10頁、実施例3による還元性アミノ化を実施した。
【0060】
操作:
代表的な副生成物類の他に、合計して希望するLPE−(SSS)−ジアステレオマー(I)150ミリモルが存在するように、操作のための使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度45℃において十分に蒸発濃縮した。残留物を水1400ml中に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエン120mlおよび酢酸エチル30mlを加えた後、濃塩酸を用いてpH値を1に調整した。さらに10分間撹拌し、引き続き相を分離した。40℃において、水相をpH値4に調整し、これをメチルイソブチルケトン450mlを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水110mlと混合させ、カセイソーダ(50%)を用いてpH値5.8に調整した。相分離の後、有機相を真空中で最高40℃のボトム温度で230gとなるまで濃縮した。ボトムにメチルシクロヘキサン185mlを加え、+5℃まで冷却した。その際、結晶性沈殿が生成し、濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真空中、4時間、室温で乾燥させた。
【0061】
収量:56.1%(理論量の70.6%)
分析値
【0062】
【表8】
【0063】
実施例8:
1−〔N2−((S−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル〕−L−リシル−L−プロリン(化合物I)
欧州特許出願(EP)第0523449号明細書の10頁、実施例3による還元性アミノ化を実施した。
【0064】
操作:
代表的な副生成物類の他に、合計して希望するLPE−(SSS)−ジアステレオマー(I)150ミリモルが存在するように、操作のための使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度45℃において十分に蒸発濃縮した。残留物を水1400ml中に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエン120mlおよび酢酸エチル30mlを加えた後、濃塩酸を用いてpH値を1に調整した。さらに10分間撹拌し、引き続き相を分離した。40℃において、水相をpH値4に調整し、これをメチルイソブチルケトン450mlを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水110mlと混合させ、カセイソーダ(50%)を用いてpH値5.8に調整した。相分離の後、有機相を真空中で最高40℃のボトム温度で185gとなるまで濃縮した。ボトムにシクロヘキサン235mlを加え、+5℃まで冷却した。その際、結晶性沈殿が生成し、濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真空中、4時間、室温で乾燥させた。
【0065】
収量:60.5%(理論量の76.2%)
分析値
【0066】
【表9】
【0067】
実施例9:
1−〔N2−((S−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル〕−L−リシル−L−プロリン(化合物I)
欧州特許出願(EP)第0523449号明細書の10頁、実施例3による還元性アミノ化を実施した。
【0068】
操作:
代表的な副生成物類の他に、合計して希望するLPE−(SSS)−ジアステレオマー(I)150ミリモルが存在するように、操作のための使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度45℃において十分に蒸発濃縮した。残留物を水1400ml中に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。メチルイソブチルケトン45mlおよびシクロヘキサン45mlを加えた後、濃塩酸を用いてpH値を1に調整した。さらに10分間撹拌し、引き続き相を分離した。40℃において、水相をpH値4に調整し、これをメチルイソブチルケトン450mlを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水110mlと混合させ、カセイソーダ(50%)を用いてpH値5.8に調整した。相分離の後、有機相を真空中で最高40℃のボトム温度で185gとなるまで濃縮した。ボトムにシクロヘキサン235mlを混合させ、+5℃まで冷却した。その際、結晶性沈殿が生成し、濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真空中、4時間、室温で乾燥させた。
【0069】
収量:61%(理論量の76.8%)
分析値
【0070】
【表10】
【0071】
実施例10:
1−〔N2−((S−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル〕−L−リシル−L−プロリン(化合物I)
欧州特許出願(EP)第0523449号明細書の10頁、実施例3による還元性アミノ化を実施した。
【0072】
操作:
代表的な副生成物類の他に、合計して希望するLPE−(SSS)−ジアステレオマー(I)150ミリモルが存在するように、操作のための使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度45℃において十分に蒸発濃縮した。残留物を水1400ml中に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。メチルイソブチルケトン45mlおよびシクロヘキサン45mlを加えた後、濃塩酸を用いてpH値を1に調整した。さらに10分間撹拌し、引き続き相を分離した。40℃において、水相をpH値4に調整し、これをメチルイソブチルケトン450mlを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水110mlと混合させ、カセイソーダ(50%)を用いてpH値5.8に調整した。相分離の後、有機相を真空中で最高40℃のボトム温度で160gとなるまで濃縮した。ボトムにシクロヘキサン175mlを混合させ、+5℃まで冷却した。その際、結晶性沈殿が生成した。その際、結晶性沈殿が生成した。この結晶懸濁液にシクロヘキサン103mlを5℃において、1.5時間以内に滴下した。1時間さらに攪拌し、濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真空中、4時間、室温で乾燥させた。
【0073】
収量:66.0%(理論量の83.1%)
分析値
【0074】
【表11】
【図面の簡単な説明】
【図1】従来の技術で製造したLPE(I)の回折角を表す図
【図2】本発明の実施例8で製造したLPE(I)の回折角を表す図
Claims (12)
- LPE(1−[N2−((S)−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル]−L−リシル−L−プロリン)製造プロセスの水溶液から、抽出および引き続く結晶化により式I:
R2=(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ〕
のエステルおよび/またはケトンから成る溶剤または溶剤混合物を、溶剤としての開鎖状脂肪族または脂環式炭化水素と一緒に混合し、その際、前記開鎖状脂肪族または脂環式炭化水素を抽出の前または後に溶剤または溶剤混合物に加えることを特徴とする、LPE製造プロセスの水溶液から、抽出および引き続く結晶化による式IのLPEの単離方法。 - 抽出の前に、水性の生成物相を0から3.5までのpHにおいて一種の溶剤または溶剤混合物を用いて処理し、引き続き水性の生成物相を分離する、請求項1に記載の方法。
- 有機相中へのLPE(I)の抽出の前に、かつ一種の溶剤または溶剤混合物を用いる水性の生成物相の処理の後に、0から3.5のpH範囲において活性炭精製を行う、請求項1または2に記載の方法。
- 水溶液からのLPE(I)の抽出を3.9から4.8までのpH値において行う、請求項1から3までのいずれか1項に記載の方法。
- 有機LPE抽出溶液を結晶化の前に水を用いて4.8から6.3のpHにおいて十分に洗浄し、水相を分離する、請求項1から4までのいずれか1項に記載の方法。
- LPE抽出溶液を結晶化の前に共沸蒸留により脱水する、請求項1から5までのいずれか1項に記載の方法。
- 抽出工程を0℃から60℃の間の温度において行う、請求項4または5に記載の方法。
- 溶剤混合物中における使用したエステルおよび/またはケトンと使用した開鎖状脂肪族または脂環式炭化水素の間の体積比率が、1:0.01と1:100の間にある、請求項1から7までのいずれか1項に記載の方法。
- 結晶化の際の温度が−40℃と+50℃の間にある、請求項1に記載の方法。
- 結晶化の後に、あらためて母液に対して開鎖状脂肪族または脂環式炭化水素を結晶化の完結のために加える、請求項7に記載の方法。
- 結晶化の完結のために炭化水素添加の前に母液を濃縮する、請求項10に記載の方法。
- 透過回折計により測定して
6.7241
9.4851
11.9034
16.3074
17.8722 (2シータ)
における回折角を有するLPE(1−[N2−((S)−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオロアセチル]−L−リシル−L−プロリン)結晶体、その際、主回折角は21.2663であり、回折角は主回折角に対して30%以上の比強度を有し、かつ2シータ値の許容限度は最大±10%である。
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