JPH0543717B2 - - Google Patents

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JPH0543717B2
JPH0543717B2 JP63232125A JP23212588A JPH0543717B2 JP H0543717 B2 JPH0543717 B2 JP H0543717B2 JP 63232125 A JP63232125 A JP 63232125A JP 23212588 A JP23212588 A JP 23212588A JP H0543717 B2 JPH0543717 B2 JP H0543717B2
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JP
Japan
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carboxylic acid
tert
propionyl
ethoxycarbonyl
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JP63232125A
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JPH01110696A (ja
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Binsen Misheru
Bariaruda Jan
Marushan Berunaaru
Rumon Joruju
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ADIR SARL
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ADIR SARL
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Publication date
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Publication of JPH0543717B2 publication Critical patent/JPH0543717B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（）： で表わされるペルインドプリル、あるいは（2S，
3aS，7aS）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニ
ル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プロピオニ
ル｝オクタヒドロインドール−２−カルボン酸な
らびにそのtert−ブチルアミン塩の工業的合成法
に関する。
式（）で表わされる化合物およびその付加
塩、更に詳しく言えば、そのtert−ブチルアミン
塩は興味ある薬理学的性質をもつ。これらはある
種の酸素、例えばカルボキシペプチダーゼ、エン
ケフアリナーゼ、またはキニナーゼに対して阻
害活性を及ぼす。とりわけ、これら化合物は転換
酸素に作用することによつてアンギオテンシン
デカペプチドからアンギオテンシンオクタペプ
チド（これらはある場合に動脈性高血圧の原因と
なる）への転換を抑制する。
従つて、これら化合物を治療に使用すると、高
血圧による不調あるいは心不全の原因となるこれ
ら酸素の活性を減退あるいは抑制することさえ可
能となる。
とりわけ式（）の化合物はその効力と作用持
続時間とにより他の転換酸素阻害剤から区別され
る。
式（）の化合物、その製造法、および治療に
おける使用は欧州特許第0049658号明細書に記載
されている。
しかし、ある誘導体、例えば式（）の誘導体
の工業的製造は、あらゆる反応段階、最高収量取
得を可能にする出発原料、反応体および溶媒の選
択についての徹底的な研究を必要とする。
本発明者等は、一組の特に有利な方法とプロセ
スの使用によりこれら諸条件を組合わせた式
（）の誘導体の製造法を見出した。
特に、式（）の化合物の製造に使用できる出
発原料の一つは、欧州特許願第0037231号明細書
記載の２−カルボキシペルヒドロインドール、あ
るいは式（）： （式中、Ｒは水素原子または低級アルキルまた
はベンジル基を表わす）のエステルの一つであ
る。
式（）の化合物は四つのラセミ対： 二つのcisａおよびｂエピマー、 二つのtransｃおよびｄエピマー、 2S，3aS，7aSまたは2R，3aR，7aR 2S，3aR，7aRまたは2R，3aS，7aS 2S，3aS，7aRまたは2R，3aR，7aS 2R，3aS，7aRまたは2S，3aR，7aS の形で存在する。
式（）の化合物の製造は、先行技術（欧州特
許第0037231号、第0084164号、第0115345号、第
0173199号および第0132580号明細書）の公知の方
法を用いて実施できる。
しかし、式（）の化合物の合成に特定的に用
いられる異性体は、その構造のため、式（
aS）： で表わされる（2S，３ Ｓ，7aS）−２−カルボ
キシペルヒドロインドールである。
この（2S，3aS，7aS）−２−カルボキシペルヒ
ドロインドールの製造は先行技術（欧州特許第
0037231号、第0115345号、第0173199号、第
0132580号明細書）に記載の方法に従つて実施で
きる。
これらのうちの若干に使われている出発原料は
２−カルボキシインドールであつて、このものは
入手容易かつ比較的安価（欧州特許第0037231号
明細書）な出発原料であるという利点を有し、そ
してこれをロジウム上で接触還元すると（2S，
3aS，7aS）および（2R，3aR，7aR）の立体配
置をもつ二つのcisエンド異性体の混合物を生ず
る。
しかし、式（）の誘導体の合成に使用できる
（2S，3aS，7aS）異性体を（2R，3aR，7aR）異
性体から分離するには一般にとりわけ使用困難な
方法を用いる必要がある。
従つて、この（2S，3aS，7aS）と（2R，
3aR，7aR）（cis、エンドラセミ）異性体の分離
を行なうために、欧州特許第0037231号明細書は
Ｎ−ベンゾイル誘導体の合成、Ｓ−α−フエニル
エチルアミンとジアステレオ異性体により生成す
る塩の分別結晶化、二つのＮ−ベンゾイル化SSS
とRRR誘導体の遊離、次にベンゾイル基除去お
よびそれに続くイオン交換カラムへの通過および
再結晶を必要とする多数の段階を用いている。
この同じ分離を行なうために、欧州特許願第
0115345号明細書はベンジルアルコールによるカ
ルボン酸基のエステル化、このアミノエステルを
（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフエニルア
ラニンとの塩に変換、分別結晶化によるＳ，Ｓ，
Ｓ異性体の分離、およびアミノ基の遊離と任意に
これらの工程に続けてカルボン酸基の遊離を必要
とする数段階を使用している。
式（）の誘導体を工業的規模で合成するた
め、本発明者等は（2S，3aS，7aS）−２−カルボ
キシペルヒドロインドールの独創的合成法を使用
する。本発明方法は出発原料として２−カルボキ
シインドールを使用するという利点をもち、二つ
の（2S，3aS，7aS）および（2R，3aR，7aR）
異性体の面倒な分離という欠点を有しない。それ
は最初の段階で２−カルボキシインドールを２−
カルボキシインドリンに還元すると、分別結晶化
により一段階で容易に分 できる2Rおよび2Sカ
ルボキシインドリンの混合物が得られるからであ
る。次にこの2S異性体を接触水素化に付して立
体選択的に（2S，3aS，7aS）−２−カルボキシペ
ルヒドロインドールに導くことができる。
更に詳しく言えば、（2S，3aS，7aS）−２−カ
ルボキシペルヒドロインドール（本発明者等が式
（）の誘導体の工業的合成に用いる化合物）の
工業的合成に用いる出発原料は式（）： （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
表わす）を有する２−カルボキシインドールまた
はそのエステルの一つであり、これをなるべくは
低級脂肪族アルコール媒質中、なるべくは室温
で、例えばスズ／塩酸の組合わせを使用する方法
により還元して式（）： （式中、Ｒは式（）中のそれと同じ意味をも
つ）で表わされる（Ｒ，Ｓ）−２−カルボキシイ
ンドリンまたはそのエステルの一つとし、このも
のを、ＲがＨの外の基であれば、アルカリ加水分
解により式（）： で表わされる２−カルボキシインドリンに変換
し、事実このものはカルボキシル基の付いている
炭素が Ｒ配置（Ｒ異性体）であるか、 Ｓ配置（Ｓ異性体）であるか によつて二つの異性体の混合物からなり、前記混
合物を低級脂肪族アルコール中（＋）−α−メチ
ルベンジルアミンの溶液に加えて（Ｓ）−２−カ
ルボキシインドリンとα−メチルベンジルアミン
とにより生成する塩の沈殿を得、この沈殿を濾過
後、水に溶解し、次に得られた溶液を酸性にして
（Ｓ）−２−カルボキシインドリンを遊離させるこ
とにより前記混合物からＳ異性体を単離し、この
ものを濾過および洗浄後、10から150バール、な
るべくは20から60バールから選ばれる水素圧下
で、30から100℃、なるべくは40から80℃の温度
に加熱しつつ接触水素化に付し、この触媒は、例
えば炭末といつた担体と混合したロジウム、パラ
ジウム、白金またはニツケルから選ぶことによつ
て（2S，3aS，7aS）−２−カルボキシペルヒドロ
インドールが最高の割合で得られるようにし、そ
して後者を低級脂肪族アルコール、アセトニトリ
ル、酢酸エチルおよびジオキサンから厳密に選ば
れた極性溶媒（そのもの自身か、または混合した
ときに単一相を形成する限り、水と混合するか、
これら相互とまた水と混合したもの）から一回の
結晶化によつて、低割合で生成した（2S，3aR，
7aR）異性体から分離する。
本発明方法により式（）の化合物の合成に用
いられる第二の出発原料は式（）： で表わされる誘導体である。
式（）の化合物は４種の立体異性体の形で存
在し、これらは２個のいわゆる不斉炭素の立体配
置に従つて（Ｒ，Ｒ），（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）また
は（Ｓ，Ｓ）で表わされる。
式（）の最も活性な化合物は、側鎖の２個の
炭素が両方ともＳ立体配置をもつ場合である。
本発明に係る式（）の誘導体の工業的合成法
が、何故２個の不斉炭素の両方ともＳ配置をもつ
式（）の化合物の工業的合成にもつぱら関係し
ているかの理由はこれである。
式（）の誘導体の特別な工業的合成法は未だ
記述されたことがない。欧州特許願第0117488号
明細書は非常に一般的であり、α−カルボキシル
化トリフルオロメタンスルホネートを使用するこ
とが知られている。しかし、二つの出発原料の立
体化学を、式（）の生成物の望むジアステレオ
異性体を得るために厳密に選ばねばならない。
非常に一般的な通則として、出発原料の立体化
学があらかじめ固定されていない合成経路で得ら
れるジアステレオ異性体の分離を行なうために
は、分別結晶化またはシリカゲルカラム上でのク
ロマトグラフイーといつた伝統的技術に訴えるこ
とも当業者にとつて更に公知である。
式（）の誘導体の工業的合成の場合に、本発
明者等は式（）の誘導体の工業的合成法を用い
ているが、これは一方においては特に実施が簡単
であり、また他方においては、用いる反応体（触
媒および溶媒）の賢明な選択により（Ｓ，Ｓ）ジ
アステレオ異性体を工業的規模で高度に有利な収
量で直接得ることを可能にするので非常に興味が
もたれる。
更にまた、本発明に係る合成法は出発原料とし
て安価な誘導体を使用するという利点を有し、そ
してこのことは工業的規模でみれば重要なことで
ある。
更に詳しく言えば、式（）の誘導体の工業的
合成に本発明者等が用いた方法で使用する出発原
料は式（）： （式中、不斉炭素はＳ配置をもつ）の天然アミ
ノ酸の誘導体である。それは天然アミノ酸におけ
るカルボキシルの付いた炭素がＳ配置（システイ
ンを除いて）を有することが当業者にとつてよく
知られているからである。このアミノ酸誘導体を
酸性エステル化触媒の存在下、なるべくは塩化チ
オニルの存在下にエタノール（このものは工業的
に低価格で入手できる）で処理して式（）： で表わされるエステルを得、このものを接触水素
化条件下で、10から150バール、なるべくは20か
ら60バールから選ばれた水素圧下で、なるべくは
室温において天然の安価な工業的に入手可能な生
成物であるピルビン酸CH3−CO−COOHと縮合
させる。この触媒は例えば、炭末といつた担体と
混合したロジウム、パラジウム、白金またはニツ
ケルから選び、そして触媒は反応の選択性を高め
て（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体を最高の割合で
得ることができるように慎重に選ぶ。これにより
低級脂肪族アルコール、アセトニトリル、酢酸エ
チルおよびジオキサン（溶媒それ自身、または得
られる混合物が単一相を形成する限り、水との混
合物、または溶媒相互の混合物または水との混合
物）から慎重に選ばれる溶媒から一回の結晶化、
冷却および濾過の後に、直接式（）の誘導体の
（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体のみに導くことが
できる。
本発明に係る式（）の誘導体の工業的合成法
の最終段階は、カルボン酸基を酸性エステル化触
媒存在下にアルコールEOH（式中、Ｅはなるべく
は直鎖または分枝低級アルキルまたはベンジル基
を表わすのがよい）でエステル化することにより
前以て保護した式（aS）の誘導体、即ち式
（）： の（2S，3aS，7aS）−２−カルボキシペルヒドロ
インドールのエステルの縮合からなる。上記エス
テルはペプチド合成用触媒の存在下、アルカリ性
媒質中で式（）の誘導体と直接縮合させて式
（）： （式中、Ｅは式（）中のそれと同じ意味をも
つ）の誘導体に導く。この誘導体の複素環のカル
ボキシル基の脱保護を行なつて式の塩基形誘導
体に導き、これを低級脂肪族アルコール、アセト
ニトリル、酢酸エチル、ジオキサン（溶媒それ自
身、あるいはこれら相互の混合物）から選ばれる
溶媒に溶かした後tert−ブチルアミンを添加し、
次に反応混合物を加熱し、熱時濾過し、冷却し、
最後に濾別することによつて生ずる塩を結晶化さ
せる。
下記の例は本発明を説明するものであるが、如
何なる場合にも本発明を制限するものではない。
例 （2S，3aS，7aS）−１−２−〔１−（エトキシカ
ルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プロピ
オニル〕−オクタヒドロインドール−２−カルボ
ン酸のtert−ブチルアミン塩の工業的合成 段階１：（2S，3aS，7aS）−２−カルボキシオク
タヒドロインドール 段階1A：２−エトキシカルボニルインドール 硫酸存在下でエタノール中に２−カルボキシイ
ンドール５Kgを懸濁し、８時間加熱沸騰させ次に
蒸発させた。
酢酸エチルを蒸発させ、結晶塊をヘキサンで処
理した。濾過、乾燥の後、5.3Kgの結晶を得た。
融点：123〜125℃ 微量分析： 計算値：Ｃ％69.83、Ｈ％5.86、Ｎ％7.40 実測値：Ｃ％69.56、Ｈ％5.74、Ｎ％7.30 赤外分析： 2150cm-1（NH） 1680cm-1（カルボン酸） 段階1B：（Ｒ，Ｓ）−２−エトキシカルボニルイ
ンドリン 前に得た２−エトキシカルボニルインドール10
Kgを反応器中で110の塩酸エタノールに懸濁さ
せた。次に粒状スズ20Kgを加えた。かきまぜを約
２日間室温で続けた。
エタノールを蒸発し去り、残留物を水で処理
し、トルエン110を加えた。約20分間かきまぜ、
アンモニア水でアルカリ性にした。水相を分離
し、再び150のトルエンで抽出した。
トルエン相を合わせ、水洗した。トルエン相を
分離し、濾過した。水−トルエン共沸混合物を蒸
留することにより水を除去した。冷却し、無水
HClガス流を通じた。
冷却し、蒸発させ、純トルエンで洗浄した。
収量：10−11Kg 収率：84％ 薄層クロマトグラフイー： 溶媒：トルエン10 酢酸エチル５ 支持体：Merckシリカ60F 254 検出：UV Rf：0.55 段階1C：（Ｒ，Ｓ）−２−カルボキシインドリン （Ｒ，Ｓ）−２−エトキシカルボニルインドリ
ン2.15Kgをエタノールに溶解し、Ｎ水酸化ナトリ
ウム12.5とかきまぜながら24時間けん化した。
このアルカリ性溶液を洗浄し、濃塩酸で中和し
た。濾別し、洗浄し、乾燥した後、予想生成物の
白色結晶1.57Kgを得た。
収率：86％ 融点：188〜189℃ 赤外分析： NH2 +：2500〜2000cm-1 COO-：1620cm-1 段階1D：（Ｓ）−２−カルボキシインドリン （Ｒ，Ｓ）−２−カルボキシインドリン6.05Kg
を無水エタノール中（＋）−α−メチルベンジル
アミン4.49Kgの溶液に加えた。白色沈殿生成物が
得られ、これを濾別後、還流しているイソプロパ
ノール中で消化した。冷却後、固体を濾別し、少
量のイソプロパノールで洗浄した。得られる白色
結晶を乾燥した。3.68Kg。
旋光能：〔α〕D 21＝−5.3（ｃ＝１％ エタノール） 上記塩１Kgを水５に溶かし、塩酸水溶液で中
和することにより（Ｓ）−２−カルボキシインド
リンを定量的収量で得た。この沈殿を濾別し、水
洗し、乾燥した。
段階1E；（2S，3aS，7aS）−２−カルボキシオク
タヒドロインドール 前に得た（Ｓ）−２−カルボキシインドリン25
Kgを容器内でメタノール110に加えた。かきま
ぜを続け、ロジウム（乾燥時５％）触媒をミキサ
ーに入れた。
水素化装置のかきまぜを開始し、（Ｓ）−２−カ
ルボキシインドリンのメタノール懸濁液をミキサ
ーを通して加え、組立てを水ですすいだ。60℃に
加熱し、水素で加圧した（30バール）。
シングループレート濾過器で触媒を濾別し、水
性アルコール液を反応器に集め、メタノールを真
空蒸発させた。
濃縮後、約300Kgのジオキサンを加えた。加熱
沸騰させ、溶液が得られるまで水を加えた。放冷
し、濾別し、乾燥した。
結晶22.3Kgが得られた。
収率 86.1％。
段階２： Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−
アラニン 段階2A： Ｌ−ノルバリンエチルエステル塩酸塩 Ｌ−ノルバリン35Kgを反応器内で約300Kgの変
性エタノールに加えた。約60Kgの塩化チオニルを
ゆつくり、少しづつ導入した。
15分かきまぜた後、３時間還流加熱し、次に真
空下でエタノールを蒸発させた。
残留物を300のシクロヘキサンにとり、加熱
沸騰させた。放冷し、濾過し、シクロヘキサンで
洗浄し、乾燥した。Ｌ−ノルバリンエチル塩酸塩
52.9Kgが得られ、収率97.6％であつた。
このようにして得られた生成物を次の段階にそ
のまま用いた。
段階2B： Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−
アラニン 前の段階で得たＮ−ノルバリンエチルエステル
塩酸塩45Kgおよび水約110をかきまぜ機付き容
器に入れた。
アルカリ性にし、次に得られた溶液中にピルビ
ル酸23Kgを非常に徐々に注入し、反応混合物を30
分かきまぜた。
パラジウム５％を含む炭末の水性懸濁液および
前に得たＬ−ノルバリンエチルエステルのアルカ
リ性溶液を水素化装置に入れた。
30バール圧下に室温で約１日間水素化した。
真空下に濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、濾
別し、乾燥させた。得られた残留物をエタノール
で処理し、塩化ナトリウムからなる不溶物を濾別
し、これをエタノールですすいだ。エタノール溶
液を合わせ、減圧下でエタノールを蒸発させ、こ
の残留物をアセトニトリルから結晶化させた。
Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−
アラニン34.3Kgが得られ、収率は63.9％であつ
た。
段階３： （2S，3aS，7aS）−１−｛２−〔１−エトキシカ
ルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プロピ
オニル｝−オクタヒドロインドール−２−カルボ
ン酸のtert−ブチルアミン塩 段階3A： （2S，3aS，7aS）−２−カルボキシオクタヒド
ロインドールベンジルエステルのパラ−トルエン
スルホン酸塩 30反応器で、（2S，3aS，7aS）−２−カルボ
キシペルヒドロインドール12.5Kg、パラ−トルエ
ンスルホン酸50Kg、およびベンジルアルコール
14.2Kgおよびトルエン38.4Kgを、連続分離器を用
いて生成する水を除去しながら還流させた。それ
以上水が分離しなくなつたとき、冷却し、生じた
沈殿を濾別し、乾燥した。
収率：91.3％ 段階3B： （2S，3aS，7aS）−１−｛２−〔１−（エトキシ
カルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プロ
ピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カルボ
ン酸ベンジルエステル 酢酸エチル約60Kg中（2S，3aS，7aS）−２−カ
ルボキシオクタヒドロインドールのベンジルエス
テルのパラ−トルエンスルホン酸塩約５Kgの懸濁
液にトリエチルアミン約3.5Kg、続いて１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール約６Kg、段階２で得た
Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−ア
ラニン約7.5Kg、およびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド約7.0Kgを加えた。
約３時間幾分か冷却しつつかきまぜ、次に生じ
たジシクロヘキシル尿素を濾別し、有機相を水洗
した。乾燥した有機相を蒸発乾固した。
収率：92.3％ 段階3C： （2S，3aS，7aS）−１−｛２−〔１−（エトキシ
カルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プロ
ピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カルボ
ン酸 前段階で得た（2S，3aS，7aS）−１−｛２−〔１
−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕
−（Ｓ）−プロピオニル｝オクタヒドロインドール
−２−カルボン酸のベンジルエステル14Kgを水素
化装置でシクロヘキサンに溶かした。
５％パラジウムを含む炭末と約50の水を加え
た。常温、常圧で理論体積の水素が吸収され終る
まで水素化した。濾過し、不溶物質をシクロヘキ
サンで洗浄し、有機相を分離し、水相を再びシク
ロヘキサンで洗浄した。生成物を水相から凍結乾
燥により単離した。
段階3D： （2S，3aS，7aS）−１−｛２−〔１−（エトキシ
カルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プロ
ピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カルボ
ン酸のtert−ブチルアミン塩 反応器に約140の酢酸エチルと10Kgの前に得
られた（2S，3aS，7aS）−１−｛２−〔１−（エト
キシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−
プロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カ
ルボン酸とを入れた。約2.20Kgのtert−ブチルア
ミンを徐々に加え、全部が溶けるまで加熱して還
流させ、冷却し、濾別し、乾燥した。
収率：95％

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： で表わされる（2S，3aS，7aS）−１−｛２−〔１−
    （エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−
    （Ｓ）−プロピオニル｝オクタヒドロインドール−
    ２−カルボン酸のtert−ブチルアミン塩の工業的
    製造法において、 先ず第一に、 一方においては、式（）： （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
    表わす）の２−カルボキシインドールまたはその
    エステルの一つを、スズ／塩酸の組合わせを使用
    して還元し（）： （式中、Ｒは式（）中のそれと同じ意味をも
    つ）で表わされる（Ｒ，Ｓ）−２−カルボキシイ
    ンドリンまたはそのエステルの一つとし、式
    （）においてＲ＝Ｈのときはこれは２−カルボ
    キシインドリンとなり、ＲがＨより外の基である
    場合には、それをアルカリ加水分解により式
    （）： で表わされる２−カルボキシインドリンに変換
    し、そしてこのものは、事実、カルボキシル基の
    付いている炭素が Ｒ配置（Ｒ異性体）であるか、 Ｓ配置（Ｓ異性体）であるか によつて二つの異性体の混合物からなり、前記混
    合物を低級脂肪族アルコール中（＋）−α−メチ
    ルベンジルアミンの溶液に加えて（Ｓ）−２−カ
    ルボキシインドリンとα−メチルベンジルアミン
    とにより生成する塩の沈殿を得、この沈殿を濾過
    後水に溶解し、次に得られた溶液を酸性にして
    （Ｓ）−２−カルボキシインドリンを遊離させるこ
    とにより前記混合物からＳ異性体を単離し、これ
    を濾過および洗浄後、10から150バール、から選
    ばれる水素圧下で、30から100℃、の温度に加熱
    しながら接触水素化に付し、この触媒は担体と混
    合したロジウム、パラジウム、白金またはニツケ
    ルから選ぶことによつて式（aS）： で表わされる（2S，3aS，7aS）−２−カルボキシ
    ペルヒドロインドールが最高の割合で得られるよ
    うにし、そして後者を低級脂肪族アルコール、ア
    セトニトリル、酢酸エチル、およびジオキサンか
    ら厳密に選ばれる極性溶媒（その溶媒自身か、水
    との混合物か、これら相互のまた水との混合物で
    あるが、ただし得られる混合物が単一相を形成す
    る限りにおいてである）から一回の結晶化によつ
    て、低割合で生じた（2S，3aR，7aR）異性体か
    ら分離し、次に式（aS）の誘導体のカルボン
    酸基を酸性エステル化触媒の存在下にアルコール
    EOH（式中、Ｅは直鎖または分枝低級アルキル基
    またはベンジル基を表わす）でエステル化するこ
    とにより保護して式（）： で表わされる（2S，3aS，7aS）−２−カルボキシ
    ペルヒドロインドールのエステルを得、他方で
    は、式（）： （式中、不斉炭素はＳ配置をもつ）のＬ−ノル
    バリンを酸性触媒の存在下にエタノールでエステ
    ル化して式（）： のエステルを得、このものを接触水素化条件下
    で、10から150バールの水素圧で、担体と混合し
    たロジウム、パラジウム、白金、またはニツケル
    から選ばれる触媒を用いてピルビン酸CH3−CO
    −COOHと縮合させ、そしてこの触媒は低級脂
    肪族アルコール、アセトニトリル、酢酸エチルお
    よびジオキサン（溶媒それ自身、あるいは生ずる
    混合物が単一相を形成する限り、水と混合あるい
    は溶媒相互を混合また水と混合する）から慎重に
    選ばれた溶媒から一回の結晶化、冷却、および濾
    過の後で直接式（）： で表わされるＮ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチ
    ル〕−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ
    異性体にのみ導くように反応の選択性を高めるべ
    く慎重に選ぶようにし、 第二には、式（）の誘導体を、アルカリ性媒
    質中ペプチド合成用触媒、の存在下、１−ヒドロ
    キシベンゾトリアゾールの存在下に式（）の誘
    導体と縮合させて式（）： （式中、Ｅは式（）中のそれと同じ意味をも
    つ）で表わされる誘導体に導き、この化合物を複
    素環のカルボン酸基の脱保護処理に付して塩基形
    の式（）の誘導体へと導き、これを低級脂肪族
    アルコール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジオ
    キサン（溶媒それ自身かまたは相互の混合物）か
    ら選ばれる溶媒に溶かした後tert−ブチルアミン
    を添加し、反応混合物を加熱し、熱時濾過し、冷
    却し、最後に濾別することによりこのようにして
    得られる塩を結晶化させることからなる上記方
    法。 ２ （2S，3aS，7aS）−１−｛２−〔１−（エトキ
    シカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プ
    ロピオニル｝オクタヒドロ−インドール−２−カ
    ルボン酸のtert−ブチルアミン塩の合成に使われ
    る（2S，3aS，7aS）−２−カルボキシペルヒドロ
    インドールの工業的合成法において、式（）： （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
    表わす）を有する２−カルボキシインドールまた
    はそのエステルの一つを、スズ／塩酸の組合わせ
    を用いて還元して式（）： （式中、Ｒは式（）中のそれと同じ意味をも
    つ）で表わされる（Ｒ，Ｓ）−２−カルボキシイ
    ンドリンまたはそのエステルの一つとし、これを
    Ｒ＝Ｈである場合にはそのまま次の段階で使用
    し、ＲがＨより外の基である場合にはこれをアル
    カリ加水分解により式（）： の２−カルボキシインドリンに変換し、事実、こ
    のものはカルボキシル基の付いている炭素が Ｒ配置（Ｒ異性体）であるか、 Ｓ配置（Ｓ異性体）であるか によつて二つの異性体の混合物からなり、前記混
    合物を低級脂肪族アルコール中（＋）−α−メチ
    ルベンジルアミンの溶液に加えて（Ｓ）−２−カ
    ルボキシインドリンとα−メチルベンジルアミン
    とから生成する塩の沈殿を得、この沈殿を濾過
    後、水に溶解し、次に得られた溶液を酸性にして
    （Ｓ）−２−カルボキシインドリンを遊離させるこ
    とにより前記混合物からＳ異性体を単離し、この
    ものを濾過および洗浄後、10から150バールから
    選ばれる水素圧下で、30から100℃の温度に加熱
    しつつ接触水素化に付し、この触媒は、担体と混
    合したロジウム、パラジウム、白金またはニツケ
    ルから選ぶことによつて式（aS）を有する
    （2S，3aS，7aS）−２−カルボキシペルヒドロイ
    ンドールが最高の割合で得られるようにし、そし
    て後者を低級脂肪族アルコール、アセトニトリ
    ル、酢酸エチルおよびジオキサンから厳密に選ば
    れた極性溶媒（溶媒それ自身か、または生ずる混
    合物が単一相を形成する限り、水との混合物、ま
    たは溶媒相互のそして水との混合物）からの一回
    の結晶化により、低割合で生成した（2S，3aR，
    7aR）異性体から分離することからなる上記方
    法。 ３ （2S，3aS，7aS）−１−｛２−〔１（エトキシ
    カルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プロ
    ピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カルボ
    ン酸のtert−ブチルアミン塩の合成に使用できる
    式（）： （式中、２個の不斉炭素はＳ配置をもつ）で表
    わされるＮ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−
    （Ｓ）−アラニンの工業的合成法において、式
    （）： （式中、不斉炭素はＳ配置をもつ）のＬ−ノル
    バリン酸性触媒の存在下エタノールでエステル化
    して式（）： で表わされるエステルを得、このものを接触水素
    化条件下で、10から150バールの水素圧下に、担
    体と混合したロジウム、パラジウム、白金または
    ニツケルから選ばれる触媒を用いて、ピルビン酸
    CH3−CO−COOHと縮合させ、そしてこの触媒
    は低級脂肪族アルコール、アセトニトリル、酢酸
    エチルおよびジオキサン（溶媒それ自身、あるい
    は混合したとき単一相を形成する限り、水との混
    合物、または溶媒相互のまた水との混合物）から
    慎重に選ばれた溶媒からの一回の結晶化、冷却、
    および濾過の後で、直接式（）で表わされる誘
    導体の（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体にのみ導く
    ように反応の選択性を高めるべく慎重に選ぶこと
    からなる上記方法。 ４ 特許請求の範囲第１項記載の（2S，3aS，
    7aS）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−
    （Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プロピオニル｝オ
    クタヒドロインドール−２−カルボン酸のtert−
    ブチルアミン塩の工業的合成法において、２−カ
    ルボキシインドールまたはそのエステルの一つか
    ら２−カルボキシインドリンまたはそのエステル
    の一つへの還元を室温でスズ／塩酸の組合わせを
    用いて行なう、上記方法。 ５ 特許請求の範囲第１項および第４項いずれか
    に記載の（2S，3aS，7aS）−１−｛２−〔１−（エ
    トキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）
    −プロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−
    カルボン酸のtert−ブチルアミン塩の工業的合成
    法において、（2S）−２−カルボキシインドリン
    の還元を触媒として５％ロジウム化炭素を用いて
    行なう、上記方法。 ６ 特許請求の範囲第１項、第４項または第５項
    のいずれか１項に記載の（2S，3aS，7aS）−１−
    ｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチル
    アミノ〕−（Ｓ）−プロピオニル｝オクタヒドロイ
    ンドール−２−カルボン酸のtert−ブチルアミン
    塩の工業的合成法において、（Ｓ）−２−カルボキ
    シインドリンの接触還元時に得られる反応混合物
    から（2S，3aS，7aS）−２−カルボキシペルヒド
    ロインドールを単離する目的の再結晶を、溶媒と
    してジオキサン−水混合物を用いて行なう、上記
    方法。 ７ 特許請求の範囲第１項、第４項、第５項また
    は第６項のいずれか１項に記載の（2S，3aS，
    7aS）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−
    （Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プロピオニル｝オ
    クタヒドロインドール−２−カルボン酸のtert−
    ブチルアミン塩の工業的合成法において、（Ｒ，
    Ｓ）−２−カルボキシインドリンの二つの異性体
    の混合物からの（2S）−２−カルボキシインドリ
    ンの分離を、低級脂肪族アルコール中（＋）−α
    −メチルベンジルアミンの溶液へ前記混合物を添
    加して（Ｓ）−２−カルボキシインドリンと（＋）
    −α−メチルベンジルアミンとから生成する塩の
    沈殿を得ることにより行なう、上記方法。 ８ 特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、第
    ６項または第７項のいずれか１項に記載された
    （2S，3aS，7aS）−１−｛２−〔１−（エトキシカル
    ボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プロピオ
    ニル｝オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
    のtert−ブチルアミン塩の工業的合成法におい
    て、（Ｓ）−２−カルボキシインドリンと（＋）−
    α−メチルベンジルアミンとにより生成する塩の
    結晶化をイソプロパノール中で行なう、上記方
    法。 ９ 特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、第
    ６項、第７項または第８項のいずれか１項に記載
    の（2S，3aS，7aS）−１−｛２−〔１−（エトキシ
    カルボニル）−（Ｓ）−ブリルアミノ〕−（Ｓ）−プロ
    ピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カルボ
    ン酸のtert−ブチルアミン塩の工業的合成法にお
    いて、２−カルボキシインドールまたはそのエス
    テルの一つから２−カルボキシインドリンまたは
    そのエステルの一つへの還元を、低級脂肪族アル
    コール媒質中スズ／塩酸の組合わせを用いて行な
    う、上記方法。 １０ 特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、
    第６項、第７項、第８項または第９項のいずれか
    １項に記載された（2S，3aS，7aS）−１−｛２−
    〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミ
    ノ〕−（Ｓ）−プロピオニル｝オクタヒドロインド
    ール−２−カルボン酸のtert−ブチルアミン塩の
    工業的合成法において、水素化条件下でのピルビ
    ン酸とＬ−ノルバリンエチルエステルとの縮合を
    20から60バールの水素圧で行なう、上記方法。 １１ 特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、
    第６項、第７項、第８項、第９項または第１０項
    のいずれか１項に記載された（2S，3aS，7aS）−
    １−｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブ
    チルアミノ〕−（Ｓ）−プロピオニル｝オクタヒド
    ロインドール−２−カルボン酸のtert−ブチルア
    ミン塩の工業的製造法において、水素化条件下で
    のピルビン酸とＬ−ノルバリンエチルエステルと
    の縮合を常温で行なう、上記方法。 １２ 特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、
    第６項、第７項、第８項、第９項、第１０項また
    は第１１項のいずれか１項に記載された（2S，
    3aS，7aS）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニ
    ル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プロピオニ
    ル｝オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の
    tert−ブチルアミン塩の工業的合成法において、
    水素化条件下でのピルビン酸とＬ−ノルバリンエ
    チルエステルとの縮合を水の中で行なう、上記方
    法。 １３ 特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、
    第６項、第７項、第８項、第９項、第１０項、第
    １１項、または第１２項のいずれか１項に記載さ
    れた（2S，3aS，7aS）−１−｛２−〔１−（エトキ
    シカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プ
    ロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カル
    ボン酸のtert−ブチルアミン塩の工業的合成法に
    おいて、（2S，3aS，7aS）−２−カルボキシペル
    ヒドロインドールと式（）のＮ−〔（Ｓ）−１−
    カウベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンとの縮合
    に先立ち前者のカルボン酸基の保護をベンジルア
    ルコールを用いて行なう、上記方法。 １４ 特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、
    第６項、第７項、第８項、第９項、第１０項、第
    １１項、第１２項または第１３項のいずれか１項
    に記載された（2S，3aS，7aS）−１−｛２−〔１−
    （エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−
    （Ｓ）−プロピオニル｝オクタヒドロインドール−
    ２−カルボン酸のtert−ブチルアミン塩の工業的
    合成法において（2S，3aS，7aS）−２−カルボキ
    シペルヒドロインドールと式（）のＮ−〔（Ｓ）
    −１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンと
    の縮合に先立ち前者のカルボン酸基の保護を触媒
    としてパラ−トルエンスルホン酸を用いてベンジ
    ルアルコールにより行なう、上記方法。 １５ 特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、
    第６項、第７項、第８項、第９項、第１０項、第
    １１項、第１２項、第１３項、または第１４項の
    いずれか１項に記載された（2S，3aS，7aS）−１
    −｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチ
    ルアミノ〕−（Ｓ）−プロピオニル｝オクタヒドロ
    インドール−２−カルボン酸のtert−ブチルアミ
    ン塩の工業的合成法において、（2S，3aS，7aS）
    −２−カルボキシペルヒドロインドールと式
    （）のＮ〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−
    （Ｓ）−アラニンとの縮合後の前者のカルボン酸基
    の脱保護を接触水素化により行なう、上記方法。 １６ 特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、
    第６項、第７項、第８項、第９項、第１０項、第
    １１項、第１２項、第１３項、第１４項、または
    第１５項のいずれか１項に記載された（2S，
    3aS，7aS）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニ
    ル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−プロピオニ
    ル｝オクタヒドロインドール−２−カルボン酸の
    tert−ブチルアミン塩の工業的合成法において、
    （2S，3aS，7aS）−２−カルボキシペルヒドロイ
    ンドールと式（）のＮ−〔（Ｓ）−１−カルベト
    キシブチル〕−（Ｓ）−アラニンとの縮合後の前者
    のカルボン酸基の脱保護を、パラジウム化炭素の
    存在下、常温常圧で接触水素化により行なう、上
    記方法。
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