PT88527B

PT88527B - Processo para a sintese industrial do perindopril e de seus principais intermedios de sintese

Info

Publication number: PT88527B
Application number: PT88527A
Authority: PT
Inventors: Michel Vincent; Georges Remond; Jean Baliarda; Bernard Marchand
Original assignee: Adir
Priority date: 1987-09-17
Filing date: 1988-09-16
Publication date: 1993-03-31
Also published as: FR2620709B1; EP0308341B1; PT88527A; JPH0543717B2; IE61453B1; OA08915A; IE882806L; DK515188D0; JPH01110696A; EP0308341A1; ATE59047T1; DE3861275D1; US4914214A; AU608363B2; DK171470B1; DK515188A; ES2019703B3; AU2236288A; GR3001539T3; ZA886932B

Description

Em particular o composto de fórmula I distingue-se dd outros inibidores do enzima de conversão pela intensidade e duração da sua acção.

Cs compostos de fórmula I, a sua preparação e a sua uti lização em terapêutica foram descritos na patente de invenção europeia N⁸ 0 C^+9 658»

Contudo, a preparação industrial de um derivado: tal como o derivado de fórmula I requer um estudo aprofundado de todas as etapas reaccionais, a escolha de compostos iniciais, dos reagentes e dos dissolventes permitindo a obtenção de rendimentos óptimos.

A Requerente descobriu um processo para a síntese do derivado de fórmula I em que estas condições fóram reunidas mediante a utilização de um conjunto de técnicas e processos par ticularmente interessantes.

Em particular, um dos compostos iniciais utilizáveis pa ra a preparação de compostos de fórmula I é o ácido perhidroindo 1-2-carboxílico, descrito no pedido de patente de invenção europeia N» 0 037 231 ou um dos seus ésteres, de fórmula geral h· _,3

(II) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou benzilo.

composto de fórmula geral II existe sob a quatro pares racémicosÍ os dois epímeros cis lia e Ilb os dois epímeros trans IIc e Ild

H

(+) lia cis, endo

2S, 3aS, 7aS ou 2R, 3áR, 7áR

H (+) Ilb cis, exo

2S, 3úRj 7áR ou 2R, 3^aS, 7aS

H

H (+) IIc

H

H trans OC (+) Ild trans @

2S, 3aS, 7aR ou 2S, 3aR, 7aS

2R, 3aS, 7sR ou 2S, 3&R> 7aS

A preparação de um composto de fórmula aeral II pode re alizar-se de acordo com processos conhecidos da técnica anterior (EP 0 037 231, ΞΡ 0 08*+ lóA·. EP 0 ll5 3^, ΞΡ 0 173 199,

EP 0 132 580).

Contudo, 0 isómero especificamente utilizado na síntese do composto de fórmula I, em relação à sua estrutura é o ácido

U perhidroindol-2-(2S, 3aS, 7aS)-carboxilico de fórmula

H

Η I H (IlaS)

A preparação do ácido perhidroindol-2(2S, 3aS, 7aS)-car boxílico pode realizar-se de acordo com processos descritos na técnica anterior (ΞΡ 0 037 231, EP 0 115 3^5, ΞΡ 0 173 199,

ΞΡ 0 132 580).

Alguns deles utilizam como composto inicial 0 ácido indol-2-carboxilico que tem a vantagem de ser um composto inicial facilmente disponível e relativamente pouco dispendioso (SP 0 037 231)5 o qual se submete a uma redução catalítica sobre ródio para se obter uma mistura dos dois isómeros cis endo de configuração respectiva (2S, 3aS, 7&S) e (2R, 3aR, 7aR).

Contudo, a separação do isómero (2S, 3aS, 7aS) útil pa ra a síntese do derivado de fórmula I do isómero (2R, 3aR, 7sR), exige geralmente a utilização de métodos cuja realização é particularmente laboriosa.

Ássim, a patente de invenção europeia N® 0 037 231, para realizar esta separação dos isómeros (2S, 3aS, 7aS) e (2R, 3aPu, 7θΡ) (cis, endo racémico) utiliza numerosas etapas necessi tando a síntese do derivado N-benzilado, a cristalização fraccionada do sal do diastereoisómero com a S--f enil-et i lamina, a libertação dos dois derivados SSS e RRR N-benzilados, depois a eliminação do grupo benzilo seguida de uma passagem através de uma coluna permutadora de iões e de uma recristalização.

pedido de patente de invenção europeia Hh 0 115 345 para esta separação utiliza várias etapas necessitando a esterificação da função ácido carboxílico com álcool benzilico, a salificação do amino-áster com a N-(S)-benziloxicarbonil-fenilalanina, a separação mediante cristalização fraccionada do isámero δ,δ,β, a libertação da função aminada preferencialmente seguida da libertação do grupo ácido carboxílico.

A Requerente para sintetizar industrialmente 0 deriva do de fórmúla I, utiliza um processo original para a síntese do perh.idroindol-2(2S, 3aS, 7aS)-carboxílico apresentando igual z

mente a vantagem de utilizar como composto inicial o acido indol-2-carboxilico, mas sem o inconveniente desta laboriosa separação dos dois isomeros (2S, 3aS, 7aS) e (2R, JaR., 7&R) visto que 0 ácido indol-2-carboxílico e, em uma primeira etapa,re duzido a ácido indolino-2-carboxílico, para se obter uma mistura de ácido indolino-2R e 2S-carboxílico os quais são facil mente separados em uma única etapa, mediante cristalização fraccionada. Em seguida submete-se 0 isámero 2S a uma hidrogenação caralitica para se obter estereo-selectivamente o ácido perhidroindol-2(2S, JaS, 7aS)-carboxílico, z z

Mais particularmente, a sintese industrial do acido per hidroindol-2(2S, 3aS, 7aS)-carboxílico utilizada pela Requerente para a síntese industrial do derivado de formula I utiliza como composto inicial 0 ácido indol-2-carboxílico, ou um dos seus esteres de fórmula geral:

H

GOOR (III) na qual R representa um átomo de hidrogénio nu um grupo alquilo inferior, o qual se submete a uma redução de acordo com um processo que utilize o par estanho/ácido clorídrico, preferencialmente no seio de de um álcool alifático inferior, com vantagem à temperatura ambiente para se obter o ácido indolino-2 (R, S)-carboxílico ou um dos seus ésteres de fórmula geral ft

(R,S) “COOR

H (IV) na qual R tem o significado definido antes,para a fórmula geral (III), que quando o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, é o ácido indolino-2-carboxílico de fórmula V, que quando o símbolo R não representa um átomo de hidrogénio, se transforma mediante hidrólise alcalina em ácido indolina-2-carboxílico de fórmula

H constituído, de facto, por uma mistura de dois isómeros consoante o átomo de carbono portador do radical carboxilo se encontre:

- na configuração B (isómero B )

- na configuração S (isómero S ), mistura de que se isola o isómero S mediante adição da referida mistura a uma solução de (+)-X-meti 1-benzi lamina em um álcool alifático inferior, para se obter um precipitado do sal do ácido indolino-2(S)-carboxilico com a b£-metil-bensilamlna, que, após filtração, se dissolve em água, e acidifica-se então a solução obtida para permitir a libertação do ácido-indolino-2(S)-carboxilico, o qual após filtração e lavagem, se submete a uma hidrogenação catalítica, sob uma pressão de hidrogénio compreendida entre 10 e l50 bars, preferencialmente compreendida entre 20 e 60 bars, mediante aquecimento a uma temperatura compreendida entre 30 e 100°C, preferencialmente compreendida entre 4θ e 80°C, sendo c catalisador escolhido entre o rádio, o paládio, a platina ou o níquel em mistura com um suporte tal como o carvão, de modo a permitir a obtenção de uma taxa máxima de ácido perhidroindol-2(2S, 3aS, 7aS)-carboxilico, o qual se separa do isómero (2S, 3aSj 7aR) obtido em pequena proporção mediante uma única cristalização no seio de um dissolvente polar rigorosamente seleccionado entre álcool alifático inferior, acetonitrilo, acetato de etilo, dioxano só ou em mistura com água, ou em mistura entre eles e com água, com a condição de a mistura obtida ser monofásica.

segundo composto inicial utilizado para a mistura do composto de fórmula I de acordo com a presente invenção é o derivado de fórmula (S,S) (R,S) * CH-CH

HO - CC - CH - NH

'2 3

CC - oc₂h^

(VI)

CH

O composto de fórmula (VI existe sob a forma de quatro estereoisómeros que se podem designar por (R, R); (R, S), (S,R) ou (S, S) consoante a configuração dos dois átomos de carbono ditos assimétricos.

Porém, o composto de fórmula I mais activo é aquele para o qual o dois átomos de carbono da cadeia lateral têm ambos a configuração S .

E por esta rasão que o processo para a síntese industrial do derivado de fórmula I de acordo com a presente invenção se interessa exclusivamente pela síntese industrial do composto de fórmula VI na qual os dois átomos de carbono assimétricos têm ambos a configuração S .

Nenhum processo para a síntese industrial específico do derivado de fórmula (VI) foi descrito. Cohhece-se o pedido de patente de invenção europeia N® 0 11? 488j muito geral, que uti liza trifluorometano-sulfonatos qC-carboxi lados. Contudo, a estereoquímica dos dois compostos iniciais deve ser rigoramente escolhida a fim de se obter o diastersoisómero pretendido do composto de fórmula I.

Por outro lado, o entendido na matéria sabe que, de um modo muito geral, para permitir a separação de diastereoisómeros obtidos durante a síntese em que a estereoquímica des compos za de >

tos iniciais não é previamente fixada, se tem recorrido a técnicas clássicas tais como a cristalização fraccionada ou a cromatografia em coluna de sílica.

A Requerente utiliza para a síntese industrial do derivado de fórmula I, um processo de síntese industrial do deriva do de fórmula VI muito Interessante visto ser por um lado particularmente simples de realizar e por outro lado permitir, mediante uma escolha judiciosa dos reagentes (catalisador e dissol ventes) utilizados, a obtenção directa do diastereoisómero (S,S) com rendimentos industrialmente interessantes.

Além disso, a síntese pelo processo de acordo com a pre sente invenção tem a vantagem de utilizar coaio compostos iniciais derivados pouco dispendiosos, o que, industrialmente â im portante.

Mais particularmente, o processo utilizado pela Requerente para a síntese industrial do derivado de fórmula I utilieomo composto inicial um derivado do ácido aminado natural, fórmula,

CH_OCH_CH^

I ^{2 2} 3 h₂n - CH - go - OH (VII) (s) qual o átomo de carbono assimétrico tem a configuração S pois é bem conhecido dos entendidos na matéria que o átomo de carbono portador do radical carboxilo dos aminoácidos naturais tem a configuração S (cisteína excluída), que se trata, na presença de um catalisador de esterificação ácida, e preferencialmente de cloreto de tionilo, com etanol, f

industrialmente disponível a baixo preço» na para se obter o éster de fórmula çh₂gh₂ch₃ íí₂N - CH - CO - 0CH₂H^ (S) (VIII) o qual se condensa sob hidrogenação catalítica, sob uma pressão de hidrogénio compreendida entre 10 e 150 bars, preferencialmente escolhida entre 20 e 60 bars, com vantagem à tempera tura ambiente, sendo o catalisador escolhido entre o ródio, o paládio, a platina ou o níquel em mistura com um suporte tal como o carvão, catalisador escolhido cuidadosamente de modo a orientar a selectivldade da reacção, para permitir assim a obtenção de uma taxa máxima do diastereoisómero (S, S), com o ácido pirúvico de fórmula CH^ - CO - COOH, composto natural, pouco dispendioso, industrialmente disponível, para se obter directamente, apó simples cristalisação no seio de um dis solvente escolhido cuidadosamente entre álcool alifático inferior, acetonitrilo, acetato de etilo, dioxano só ou em mistura com água, ou em mistura entre eles e com água, com a condição de a mistura obtida ser monofásica, arrefecimento e filtração, o único diastereoisómero (S, S) do derivado de fórmula VI.

A etapa final para a síntese industrial do derivado de fórmula (I) de acordo com a presente invenção consiste na condensação do derivado de fórmula (IlaS), cuja função ácido carboxílico foi previamente protegida mediante esterificação com um álcool de fórmula geral EOH , na qual E representa preferencialmente um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ra11 mifiçada ou benzílico, na presença de um catalisador de esterificação ácida, para se obter um éster do ácido perhidroindol-2(2S, 3aS, 7aS)-carboxilico de fórmula geral

H

(IX) na qual S tem o significado definido antes, o qual se condensa directamente cora obtenção do derivado de fór mula (VI) em meio alcalino na presença de um catalisador de síntese peptídica como a diciclohexilcarbodiimida para se obter um derivado de fórmula geral

(s)

CH— COOCgH^ ch₂ch₂ck₃ (X) na qual Ξ tem o significado definido antes na fórmula geral (IX), que se submete a uma desprotecção do grupo carboxilico do hetero ciclo, para se obter o derivado de fórmula (I) sob a forma de base, a qual se dissolve no seio de um dissolvente escolhido entre álcool alifático inferior, acetonitrilo, acetato de etilo, dioxano só, ou em mistura entre eles, antes da adição da butil terc.12

-amina, sendo o sal assim obtido cristalizado mediante aquecimento d©* meio reaccional, filtrarão a quente arrefecimento e secagem fi· nal.

exemplo seguinte ilustra o processo de acordo com a presente invenção , mas sem a limitar de modo nenhum.

Exemplo:

SÍNTESE INDUSTRIAL DO SAL DE BUTIL TERC.-AMINA DO ÃCIDO 1-Z I-(ETGAICaRBONIL)-(S) 2-BUTILAMINO-( S) -PSOPICNIL /-0CTAHIDRCINDCL-2 (2S, 3aS, ?aS)-CARBOXÍLICO.

ESTÁDIO 1: ACIDO 0CTAHIDR0IND0L-2 (25, 3aS, 7aS)-CARBOXÍLICO

ESTÁDIO IA: 2-Etoxicarbonil-indol

Aquece-se h ebulição 5 Rg de 2-carboxi-indol em suspensão em etanol na presença de ácido sulfúrico durante 8 horas. Evapora-se o acetato de etilo e retoma-se a massa cristalina com hexano. Escorre-se e seca-se, obtendo-se 5,3 kg de cristais.

Ponto deFusão ; 123 “ 125°C

Microanálise :

Calculado : C $ 69,83 H $ 5,86 N $ 7,4° Encontrado: C $ 69,56 H < 5,7½ N $ 7,30

Espectrometria no infravermelho :

2150 cm¹ (NH)

1680 cm ¹ (acido carboxílico)

ESTÁDIO 1B: 2(R,S)-Etoxicarbonil-indolina

Em um reactor suspende-se 10 kg de 2-etoxicarbonil-indolina obtida anteriormente em 110 litros de etanol clorídrico. Adiciona-se em seguida, 20 kg de estanho em granalha. Mantám-se sob agitação à temperatura ambiente durante cerca de 2 dias.

Evapora-se o etanol, retoma-se o resíduo com água e adiciona-se 110 litros de tolueno. Agita-se durante cerca de 20 mi nutos. Alcaliniza-se com amoníaco. Decanta-se a fase aquosa e extrai-se mais uma vez com 150 litros de tolueno.

Reúne-se as fases toluánicas e lava-se com água. Decan ta-se as fases toluánicas e filtra-se. Elimina-se a água median te destilação da mistura azeotrópica água/tolueno. Arrefece-se e faz-se passar uma corrente de ácido clorídrico gasoso anidro.

Arrefece-se. Evapora-se e lava-se com tolueno puro.

Peso obtido : 10,11 kg

Rendimento ·. 84 $

Cromatografia em camada fina :

>

Dissolvente : tolueno : 10 acetato de etilo: 5

Suporte : sílica 60F 254 MERCK Revelador: U.V.

Rf: 0,5?

ESTÁDIO IC : 2(R, S)-carboxi-indolina

Saponifica-se 2,1? kg de etcxi-2(R, S)-carbonil-in dolina em solução em etanol com 12,5 litros de hidróxido de sódio N, sob agitação durante 24 horas. Após lavagem da solução alcalina, neutraliza-se com ácido clorídrico concentrado.

Após enxaguadura, lavagem e secagem, obtém-se 1,57 kg de cris tais bancos do composto pretendido.

Rendimento : 86 %

Ponto de Fusão : 188 - 189%

Espectrçmetria no infravermelho:

NH₂* : 2500 - 2000 cm”¹

G00” : 1Ó20 cm”¹

ESTADIC 1D : (S)-2-Carboxi-indolina

A uma solução de 4,49 kg de (+) òC-metil-benzilamina em etanol anidro, adiciona-se 6,05 kg de (R, S) 2-carboxi-indolina. Obtém-se deste modo um precipitado branco que, após enxaguadura, é digerido em isopropanol aquecendo a refluxo. Após arrefecimento, enxagua-se e lava-se com um pouco de isopropanol; seca-se os cristais brancos assim obtidos: 3,68 kg.

Poder rotatório:

/”^^21 ⁼ “5,3(c=1% etanol)

A (S) 2-carboxi-indolina prepara-se com um rendimento quantitativo mediante dissolução de 1 kg do sal anterior em 5 litros de água e neutralização com uma solução aquosa de áci do clorídrico. Enxagua-se este precipitado, lava-se com água e seca-se.

ESTÁDIO IE : Acido octahidro-indol-2(2S, 3aS, 7aS)-carboxílico.

Em uma cuba, coloca-se 25 kg do ácido indolino-2(S)-car boxílico anteriormente obtido em 110 litros de iàetanol. Mantém-se sob agitação. Em um misturador, coloca-se o catalisador do rádio (5 / seco).

Em um hidrogenador, liga-se a agitação e coloca-se a suspensão metanólica do ácido indolino-2(S)-carboxilico fazendo-a passar por um misturador e enxagua-se o conjunto com água. Aquece-se a 60°C e submete-se a pressão de hidrogénio (30 bars).

Filtra-se o catalisador sobre filtro monoplaca. Recolhe-se os sucos hidroalcoólicos em um reactor e evapora-se o metanol sob vazio.

Após concentração, carrega-se com cerca de 300 kg de dioxano. Aquece-se ã ebulição e adiciona-se água até à obtenção de uma solução. Deixa-se arrefecer. Enxagua-se e seca-se.

Obtém-se deste modo 22,3 kg de cristais.

Rendimento : 86,1

ESTÁDIO 2 : N-/ (S) 1-CARBETOXI-BUTIL/-(S)-ALANINA.

>

ESTÁDIO 2Á : Cloridrato de L-Rorvalinato de etilo

Em um reactor, coloca-se 35 kg de L-norvalina em cerca 300 kg de etanol desnaturado. Introduz-se lentamente a progressivamente cerca de 60 kg de cloreto de tionilo.

Após um quarto de hora sob agitação, aquece-se a refluxo durante 3 horas e evapora-se depois 0 etanol sob vazio.

Retoma-se 0 resíduo com 300 litros de ciclohexano e aque ce-se à ebulição. Deixa-se arrefecer, filtra-se, lava-se com ciclohexano e seca-se. Obtém-se deste modo 52,9 kg de cloridralê

to de L-Norvalinato de etilo, ou seja um rendimento de 57,6 0 composto assim obtido ó utilizado tal e qual no estádio seguinte.

ESTÁDIO 2B : N-/ (S) 1-carbetoxi-butilS)-alanina

Em uma cuba equipada com um agitador coloca-se b-,5 Kg de cloridrato de L-norvalinato de etilo obtido no estádio anterior e cerca de 110 litros de água.

Alcaliniza-se, despeja-se depois muito progressivamente 23 kg de ácido pirúvico na solução anteriormente obtida e agita-se o meio reaccional durante 30 minutos.

Em um aparelho de hidrogenação coloca-se carvão paladia do a 5 % sm suspensão em água e a solução alcalina de L-norvalina de etilo anteriormente obtida.

Submete-se a uma hidrogenação sob pressão (30 bars) à temperatura ambiente durante cerca de um dia.

Filtra-se sob vazio e evapora-se 0 filtrado sob pressão reduzida, enxagua-se e seca-se. Trata-se 0 resíduo assim obtido com etanol; elimina-se a parte insolúvel, constituída pelo cloreto de sódio, mediante filtração e lava-se com etanol. Reúne-se as soluções etanólicas; evapora-se o etanol sob pressão reduzida e cristaliza-se o resíduo em acetonitrilo.

Obtém-se, deste modo, 3^,3 Kã de N-7 (S)-l-carbetoxí-bu til7-(S)-alanina, ou seja um rendimento de 63,9 %

ESTÁDIO 3 : SaL DE BUTIL TERC.-AMINA DO ÁCIDO 1- 21- (ET0XICARB0NIL) - (S) -BUTILAMINO 7-(S) PROPIONIL J -0CTAHIDRCIND0L-2(2S, 3aS,

7aS)-CARBOXÍLICO iZ

ESTÁDIO 3A : Para-tolueno-sulfonato do éster benzílico do ácido octahidroíndol-2(2S, 3aS, 7aS)-carboxílieo.

Em um reactor de 30 litros, aquece-se a refluxo 12,5 kg de ácido perhidroindol-2-(2S, 3aS, 7aS)-carboxílico, 50 kg de ácido para-tolueno-sulfénico e lM-,2 kg de álcool benzílico e 33, k kg de tolueno e elímins.-se a água formada com um decantador em regime contínuo. Uma vez terminada a decantação da água, ar refece-se, enxagua-se 0 precipitado formado e seca-se.

Rendimento : 91,3 %·

ESTÁDIO 3U : Ester benzílico do ácido 1- | 2-Z l-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino /-(S)-propíonil j. -octahidroindol»2-(2S, 3aS, 7aS)-carboxílico.

Em uma suspensão de cerca de 5 kg de para-tolueno-sulfo nato do éster benzílico do ácido octahidroindol-2(2S, 3^8, 7^&S)-carboxílico em cerca de 6θ kg de acetato de etilo, adiciona-se cerca de 3,5 kg de trietilamina, depois cerca de 6 kg de 1-hidroxi-benzotriazol , cerca de 7,5 kg de N-/’ (S) 1-carbetoxi-butily~(S)-alanina obtida no estádio 2 e cerca de 7,0 kg de dicí clohexil-carbodiimída.

Agita-se, arrefece-se ligeiramente durante cerca de 3 bo ras, filtra-se a diciclohexilureia formada mediante filtração e lava-se a fase orgânica com água. Seca-se a fase orgânica e eva pora-se até h secura.

Rendimento : 92,3

ESTÁDIO 3G : Acido 1- | 2-/”l-(etoxicarbonil)-(S)-buti lamino J7-(S)-propion.il j· -octahidrolndol-2(2S, 33S, 7aS)“carboxilicoo

Em um hidrogenador, dissolvo-se 14 kg do éster benzíli co do ácido 1- | 2-Γ l-( etoxicarbonil)-(S)-butilamino _7-(S) -propioníl j -octahidroindol-2(S, 3&S, 7aS)-carboxilico, obtido no estádio anterior em ciclobexano.

Adiciona-se 0 carvão paladiado a 5 % e cerca de 50 litros de água. Submete-se a uma hidrogenação à temperatura e pressão ordinárias até h absorção do volume teórico de hidrogénio. Filtra-se, lava-se a parte insolúvel com ciclobexano, decanta-se a fase orgânica e lava-se a fase aquosa de novo com ci clohexano. Isola-se o composto mediante liofilização da fase aquosa.

ESTÁDIO 3^i

Sal da butil terc.-amina do ácido 1- 2-£ l-(etoxicarbonil)-(S)-butiIamino /-(3)-propionílj -oetahídroindol-2-(2S, 3aS,

7a S)-carboxilico.

Sm um reactor coloca-se cerca de 140 litros de acetato de etilo e 10 kg de ácido 1- 2-2 l-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino/-(S)-propionílJ -octahidroíndo1-2(23, 3nS, 7aS)-carboxílico obtido anteriormente. Adiciona-se progressivamente cer ca de 2,20 kg de butil terc-amina e aquece-se a refluxo até à dissolução total; filtra-se. Arrefece-se, filtra-se e seca-se

Rendimento : 95 %.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1,- Processo para s síntese industrial do sal de butil-terc., amina do ácido 1--; 2-/*1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino /-(S)-propionil* -octahidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico de fórmula (S)

CH — COOC₂H₆I ch₂ch₂ch₃ (I) caracterizado pelo facto de primeiramente se submeter:

por um lado, o ácido indol-2-carboxílico, ou um dos seus ésteres de fórmula geral (III)

COOR na qual R representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo inferior, â redução de acordo com um processo em que se utilize o par estanho/ácido clorídrico para se obter o ãcido-indolino-2(R,S)-carboxílico ou um dos seus ésteres de fórmula geral (R,S)

COOR (IV) na qual R tem o significado definido antes, que, quando o símbolo R representar um átomo de hidrogénio ê o ácido indolino-2-carboxilico;

ou que, quando o símbolo R não representar um átomo de hidrogénio, se transforma mediante hidrólise alcalina em ãcido-indolino-2-car boxílico de fórmula /

(V) constituída com efeito, por uma mistura de dois isomeros de modo que o átomo de carbono portador do grupo carboxilo se encontre:

- na configuração R (isómero R),

- na configuração (isómero S) , mistura a partir da qual se isola o isómero S mediante adição da dita mistura a uma solução de (+)^-metil-benzilamina no seio de um álcool alifático inferior, para se obter um precipitado do sal do ácido indolino-2(S)-carboxílico com a -metil-benzilamina, que, após filtraçao, se dissolve em água eacidifica-se a solução obtida para permitir a libertação do ácido indolino-2(S)-carboxílico, o qual após filtração e lavagem, se submeteàhidrogenação cata-r « g lítica, sob uma pressão de hidrogénio compreendida entre 10 e

15 x 10 Pa (10 e 150 bars), preferencialmente escolhida entre 6 6
2 x 10 e 6 x 10 Pa (20 e 60 bars), mediante aquecimento a uma temperatura compreendida entre 30 e 100°C, preferencialmente com preendida entre 40 e 80°C, sendo o catalisador escolhido entre o ródio, o paládio, a platina ou o níquel emmistura com um suporte tal como o carvão, de modo a permitir a obtenção de uma taxa máxima de ácido perhidroindol-22-

-2 (2S,3aS,7aS)-carboxílico de fórmula (IlaS) sendo esta separada do isómero (2S, 3aR, 7aR) obtido em fraca proporção mediante uma única cristalização no seio de um dissolvente polar rigorosamente seleccionado entre álcool alifático inferior, acetonitrilo, acetato de etilo, dioxano, sõ ou em mistura com água, ou em mistura entre eles e com água, na condição de a mistura obtida ser monofásica, protege-se então a função ãcido carboxílico do derivado de fórmula IlaS mediante esterificação com um álcool de fórmula geral EOH na qual E representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou o grupo benzílico, na presença de um catalisador ãci do de esterificação para se obter um éster do ãcido perhidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico de fórmula por outro lado,a L-Norvalina de fórmula (IX) /

CH₉CH₉CH_qj Ζ Ζ 3

H₂N-CH-CO-OH (VII) (S) na qual o carbono assimétrico tem a configuração S, ã esterificação com o etanol na presença de um catalisador ãcido, para se obter o éster de formula

CH₀CH₀CH I ^{2 2} h₂n-ch-co-oc₂h₅ (VIII) (S) o qual se condensa sob hidrogenação catalítica, sob uma pressão 6 6 de hidrogénio compreendida entre 10 e 15 x 10 Pa (10 e 150 bars), sendo o catalisador escolhido entre o rôdio, o paládio, a platina ou o níquel em mistura com um suporte tal como o carvão, o catalisador ê rigorosamente seleccionado de modo a orientar a selectividade da reacção, com o ácido pirúvico CH^-CO-COOH, para se obter directamente, após simples cristalização no seio de um dissolvente rigorosamente escolhido entre álcool alifático inferior, acetonitrilo, acetato de etilo, dioxano só ou em mistura com água, ou em mistura entre eles e com a ãgua, na condição de a mistura obtida ser monofásica, mediante arrefecimento e filtração, o único diastereoisómero (S,S) daN-(S)-[(S)-1-carbetoxibutil]-alanina de fórmula

CH₂CH₂CH₃

Ho-OC-CH-NH-CH-CO-OC₂H₅

CH-, (VI) secundariamente, em se condensar o derivado de fórmula VI, com o derivado de fórmula geral IX, em meio alcalino na presença de um catalisador de síntese peptídica como a diciclohexilcarbodiimida na presença de 1-hidroxi-benzotriazol para se obter o derivado de fórmula geral

O

O (S) c-CH - NH - CH — COOC^Hj (X)

CH,

CH₂CH₂CH₃ na qual E tem o significado definido antes, que se submete à desprotecção do grupo carboxilico do heterociclo para se obter o derivado de fórmula I sob a forma de base, a qual se dissolve no seio de um dissolvente escolhido entre álcool alifático inferior, acetonitrilo, acetato de etilo, dioxano só, ou em mistura entre eles, antes da adição de butil-terc.-amina, o sal assim obtido cristaliza-se mediante aquecimento do meio reaccional, filtra-se a quente, arrefece-se e seca-se finalmente.

2.- Processo para a síntese industrial do ãcido perhidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxilico, útil para a síntese do sal de bu-25- til-terc.-amina do ácido 1- j2-/'1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino J-(S)-propionilf do acido octahidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico, caracterizado pelo facto de se submeter o ácido indol-2-carboxílico, ou de um de seus ésteres de fórmula geral (III) na qual R representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo inferior, a uma redução mediante um processo que utilize o par estanho/ãcido clorídrico para se obter o ácido indolino-2(R,S)-carboxílico ou um dos seus ésteres de fórmula geral IV (R,S)

COOR

H (IV) na qual R tem o significado definido antes, que quando o símbolo R representar um átomo de hidrogénio utíliza-se tal e qual no estádio seguinte, que, quando o símbolo R não representar um átomo de hidrogénio,se transforma mediante hidrólise alcalina em ácido indolino-2-carboxí lico de fórmula

H (R,S)

COOH (V) constituída de facto, por uma mistura de dois isómeros de modo que o átomo portador do carboxilico se encontre:

- na configuração R (isómero R),

- na configuração £5 (isómero S) , mistura de onde se isola o isómero S mediante adição da referida mistura a uma solução de (+) -metil-benzilamina em álcool alifático inferior, para se obter um precipitado do sal do ácido indolino-2(S)-carboxilico com a Q^-metil-benzilamina, que após filtração, se dissolve em ãgua e se acidifica a solução obtida para permitir a libertação do ácido indoliho-2(S)-carboxílico, o qual após filtração e lavagem, se submete à hidrogenação catalítica, sob uma pressão de hidrogénio compreendida entre 10° e g

15 x 10°Pa (10 e 150 bars), preferencialmente escolhida entre 2 x íq6 e 6 x lO^Pa (20 e 60 bars), mediante aquecimento a uma temperatura compreendida entre 30 e 100°C, preferencialmente compreendida entre 40 e 80°C, sendo o catalisador escolhido entre o ródio, o.palãdio, a platina ou o níquel em mistura com um suporte tal como o carvão, de modo a permitir a obtenção de uma taxa máxima de ácido-perhidroindoi-2(2S,3aS, 7aS)-carboxilico de fórmula IlaS, o qual se separa do isómero (2S, 3aR, 7aR) obtido em pequena proporção mediante uma única cristalização no seio de um dissolvente polar rigorosamente seleccionado entre álcool alifático inferior, acetonitrilo, acetato de etilo, dioxano só ou em mistura com água, ou em mistura entre eles e com água, na condição de a mistura obti da ser monofásica.

octahidrode fórmula (VII)
3.- Processo para a síntese industrial da N-ÍS)-/^- (S)-l-car betoxi-butil._7~alanina de fórmula * * ch₂ch₂ch₃

H0-0C-CH-NH-CH-C0-0C_oH- (VI)

I ^{2 5} ch₃ na qual os dois carbonos assimétricos têm a configuração S, útil para a síntese do sal de butil-terc.-amina do ácido 1-; 2-/ 1-(eto xicarbonil)-(S)-butilamino (S)-propionilj do ácido indol-2-(2S,3aS,7aS)-carboxílico, caracterizado pelo facto de se submeter a L-Norvalina ch₂ch₂ch₃ h₂n-ch-co-oh (S) na qual o carbono assimétrico tem a configuração S, à esterificação com etanol na presença de um catalisador acido, para se obter o éster de fórmula ch₂ch₂ch₃

H_N-CH-CO-OC_nH_c (VIII)

2 2 5 (S) li

Ç}

-28o qual se condensa sob hidrogenação catalítica, sob uma pressão fi fi de hidrogénio compreendida entre 10 e 15 x 10^DPa (10 e

150 bars), sendo o catalisador escolhido entre o paládio, o ródio, a platina ou o níquel em mis tura com um suporte tal como o carvão, catalisador rigorosamente seleccionado de modo a orientar a selectivida. de da reacção, com o ãcido pirúvico de fórmula CHg-CO-COOH, para se obter directa mente, após simples cristalização no seio de um dissolvente rigorosamente escolhido entre álcool alifático inferior, acetonitrilo, acetato de etilo, dioxano só ou emmistura com água, ou em mistura entre eles e com ãgua, na condição de a mistura obtida ser monofásica, arrefecimento e filtração, o único diastereoisómero (S,S) do derivado de fórmula VI.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a síntese industrial do sal de butil-terc.-amina do ácido 1-^ 2-[l-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino]-(S)-propionilJ-octahidroindol-2(2S, 3aS, 7aS)-carboxilico, caracterizado pelo facto de a redução do ácido indol-2-carboxílico, ou de um dos seus esteres em ácido indol-2-carboxílico ou em um dos seus ésteres se efectuar pelo par estanho/ãcido clorídrico à temperatura ambiente.
5. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 4, para a síntese industrial do sal de butil-terc.-amina do ãcido 1- 2-[1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino]-(S)-propionil -octahi-29- droindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxilico, caracterizado pelo facto de a redução do ácido indolino-2(2S)-carboxilico se efectuar median te utilização de carvão rodiado a 5% como catalisador.
6. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1,4 ou 5, para síntese industrial do sal de butil-terc.-amina do ácido

1- 2-/Ί-(etoxicarbonil) - (S)-butilamino J-(S)-propionil > -octahidroindol-2(2S, 3aS, 7aS)-carboxilico, caracterizado pelo facto de a recristalização- ter por objectivo o isolamento do ácido perhidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxilico a partir da mistura reaccional obtida após redução catalítica do ácido indolino-2(S)-carboxilico se efectuar mediante utilização como dissolvente a mistura dioxano-ãgua.
7, - Processo de acordo com uma das reivindicações 1,4,5 ou

6, para a síntese industrial do sal de butil-terc.-amina do ácido 1- 2-/ 1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino /-(S)-propionil -octahidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxilico, caracterizado pelo facto de a separação do ãcido indolino-2(2S) carboxilico da mistura dos dois isomeros do ãcido indolino-2(R,S)-carboxilico se realizar mediante adição da referida mistura a uma solução de (+) X -metil-benzilamina no seio de um álcool alifãtico inferior para se obter um precipitado do sal do ácido indolino-2 (S) -carboxilico com a ( + ) -..-metil-benzilamina.
8,- Processo de acordo com uma das reivindicações 1,4,5,6 ou 7, para a síntese industrial do sal butil-terc.-amina do ãcido

1-£ 2-[1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino]-(S)-propionilJ-octahidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico, caracterizado pelo facto de a cristalização do sal do ãcido indol-2(S)-carboxílico com a (+)

-metil-benzilamina se efectuar no seio do isopropanol.
9. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1,4,5,6,

7 ou 8, para a síntese industrial dosai de butil-terc.-amina do ãcido 1-£ 2-[1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino]-(S)-propionilJ-octahidroindol-2(2S-3aS,7aS)-carboxílico, caracterizado pelo facto de a redução do ãcido indol-2-carboxílico, ou de um dos seus ésteres em ãcido-indolino-2-carboxílico ou em um dos seus ésteres se efectuar mediante utilização do par estanho/ãcido clorídrico no seio de um álcool alifático inferior.
10. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1,4,5,6,

7,8 ou 9, para a síntese industrial do sal de butil-terc.-amino do ãcido [1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino]-(S)-propionil

-octahidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico, caracterizado pelo facto de a condensação do ãcido pirúvico com o éster etílico da

L-Norvalina sob hidrogenação, se efectuar sob uma pressão de 6 6 hidrogénio compreendida entre 2 x 10 e 6 x 10 Pa (20 e 60 bars).
11.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1,4,5,6,

-317,8,9 ou 10, para a síntese industrial d.o sal de butil-terc.-amina

-octahidroindol-2-(2S,3aS, 7aS)-carboxílico, caracterizado pelo facto de a condensação do ãcido pirúvico com o éster etílico da L-Norvalina sob hidrogenação, se efectuar à temperatura ambiente.
12, - Processo de acordo com uma das reivindicações 1,4,5,6, 7,8,9,10 ou 11, para a síntese industrial do sal de butil-terc.-amina do ãcido 1- . 2-/ 1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino. /-(S)-pro pionil . -octahidroindol-2-(2S,3aS,7aSl-carboxílico, caracterizado pelo facto de a condensação do ãcido pirúvico com o éster etílico da L-Norvalina sob hidrogenação se efectuar em água.
13, - Processo de acordo com uma das reivindicações 1,4,5,6, 7,8,9,10,11 ou 12, para a síntese industrial do sal de butil-terc.-amina do ácido 1-2-/ 1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino /-(S)-pro pionil -octahidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico, caracterizado pelo facto de a protecção da função ãcido carboxílico do ãcido perhidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico anterior â condensação deste último com a N-(S)-/(S)-1-carbetoxi-butil_/-alanina de fórmula VIII se efectuar com o álcool benzílico.
14, - Processo de acordo com uma das reivindicações 1,4,5,6,

7,8,9,10,11,12 ou 13, para a síntese industrial do sal de butil-terc.-amina do ãcido 1- 2-/ 1- (etoxicarbonil) - (S) -butilamino

-(S)-propionil -octahidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico, caracterizado pelo facto de a protecção da função ãcido carboxílico do ácido perhidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico anterior à condensação deste ultimo com a N-(S)-/ (S)-1-carbetoxi-butil ./-alanina de fórmula VIII se efectuar com o álcool benzílico, utilizando como catalisador o ãcido para-tolueno-sulfonico.
15.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1,4,5,6, 7,8,9,10,11,12,13 ou 14, para a síntese industrial do sal de butil-terc.-amina do ãcido 1- 2-/ 1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamiI no J- (S) -propionil -octahidroindol-2- (2S, 3aS, 7aS) -carboxílico, caracterizado pelo facto de a desprotecção da função ãcido carboxílico do ãcido perhidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico seguida à condensação deste último com a N-(S)-/(S)-1-carbetoxi-butil ./-alanina de fórmula VIII se efectuar mediante hidrogenação catalítica.
16,- Processo de acordo com uma das reivindicações 1,4,5,6, 7,8,9,10,11,12,13,14 ou 15, para a síntese industrial do sal de butil-terc.-amina do ãcido 1- ' 2-/ 1-(etoxicarbonil)-(S)-butilaminoJ-(S)-propionil> -octahidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico, caracterizado pelo facto de a desprotecção da função ãcido carboxi lico do ácido perhidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico seguida à condensação deste último com a N-(S)-/(S)-1-carbetoxi-butil.’/-alanina de fórmula VIII se efectuar mediante hidrogenação catalítica ã temperatura e pressão ambientes

Lisboa, 16 de Setembro de 1988 gggugg

Processo para síntese industrial do perindopril e de seus principais intermédios de síntese

Descreve-se um processo para a síntese industrial do sal de butil-terc.-amina do ácido 1- I 2-/ 1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino }-(S)-propionil -octahidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxilico de fórmula (I) que consiste em primeiramente se submeter por um lado, o ácido indol-2-carboxílico, ou um dos seus ésteres de fórmula geral

COOR

H (III) ã redução de acordo com um processo em que se utilize o par estanho/ãcido clorídrico para se obter o ãcido-indolino-2(R,S)-carbo-34- xílico ou um dos seus ésteres de fórmula geral (R,S)

COOR

H (IV) que quando o símbolo R representar um átomo de hidrogénio é o ácido indolino-2-carboxílico;

ou que, quando o símbolo R não representar um átomo de hidrogénio,se transforma mediante hidrólise alcalina em ácido-indolino-2-carboxílico de fórmula (R,S)

COOH

H (V) constituída com efeito, por uma mistura de dois isõmeros de modo que o átomo de carbono portador do grupo carboxilo se encontre:

- na configuração R (isómero R)

- na configuração S (isómero S) mistura a partir da qual se isola o isómero S mediante adição da referida mistura a uma solução de (+) õi-metil-benzilamina no seio de um álcool alifático inferior, para se obter um precipitado do sal do ãcido indolino-2(S)-carboxílico com a ' < -metil-benzilamina.

/

-35que, após filtração, se dissolve em ãgua e acidifica-se a solução obtida para permitir a libertação do ácido indolino-2(S)-carboxílico, o qual após filtração e lavagem, se submete â hidrogenação catalítica, sob uma pressão de hidrogénio compreendida entre

10^ x 15 x lO^Pa (10 e 150 bars), preferencialmente escolhida 6 6 entre 2 x 10 e 6 x 10 Pa (20 e 60 bars), mediante aquecimento a uma temperatura compreendida entre 30 e 100°C, preferencialmente compreendida entre 40 e 80°C, sendo o catalisador escolhido entre o ródio, o paládio, a platina ou o níquel em mistura com um suporte tal como o carvão, de modo a permitir a obtenção de uma taxa máxima de ácido perhidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico de fórmula

J.

^S COOH (IlaS) a

sendo estaseparada do isómero (2S,3aR,7aR) obtido em fraca propor ção mediante uma única cristalização no seio de um dissolvente polar rigorosamente seleccionado entre álcool alifático inferior, acetonitrilo, acetato de etilo, dioxano só ou em mistura com ãgua, ou em mistura entre eles e com água, na condição de a mistur.a obtida ser monofásica, protege-se então a função ácido carboxílico do derivado de fórmula

IlaS mediante esterificação com um álcool de fórmula geral EOH na presença de um catalisador ácido de esterificação para se obter um éster do ácido perhidroindol-2(2S,3aS, 7aS)-carboxílico de fórmula por outro lado, a L-Norvalina de fórmula ch₂ch₂ch₃

H₂N-GH-C0-0H (VII) (S) na qual o carbono assimétrico tem a configuração S, â esterificação com o etanol na presença de um catalisador ácido, para se obter o éster de fórmula ch₂ch₂ch₃

H₂N-CH-CO-OC₂H₅ (VIII) (S) o qual se condensa sob hidrogenação catalítica, sob uma pressão 6 6 de hidrogénio compreendida entre 10 e 15 x 10 Pa (10 e 150 bars), sendo o catalisador escolhido entre o ródio, o paládio, a platina ou o níquel em mistura com um suporte tal como o carvão, o catalisador ê rigorosamente seleccionado de modo a orientar a selectividade da reacçao, com o ãcido pirúvico CH^-CO-COOH, para se obter directamente, após simples cristalização no seio de um dissolvente rigorosamente escolhido entre álcool alifático inferior, acetonitrilo, acetato de etilo, dioxano só ou em mistura com ãgua, ou em mistura entre eles e com água, na condição de a mistura obtida ser monofásica, mediante arrefecimento e filtração, o único diastereoisõmero (S,S) da N-(S)-/(S)-1-carbetoxi-butil /-alanina de fórmula * * CH„CH„CH, j Z 2 J

HO-OC-CH-NH-CH-CO-OC₂H₅ (VI) ch₃ secundariamente, em se condensar o derivado de fórmula VI, com o derivado de fórmula geral IX, em meio alcalino na presença de um catalisador de síntese peptídica como o diciclohexilcarbodiimida na presença de 1-hidroxi-benzotriazol para se obter o derivado de fórmula geral (S) (S)

COOE , (s) (S)

C-CH —NH-CH — COOC₂H_s

CHCH₂CH₂CH₃ que se submete à desprotecção do grupo carboxilico do heterociclo para se obter o derivado de fórmula I sob a forma de base, (X) a qual se dissolve no seio de um dissolvente escolhido entre álcool alifático inferior, acetonitrilo, acetato de etilo, dioxano só ou em mistura entre eles, antes da adição de butil-terc.-amina, cristaliza-se o sal assim obtido mediante aquecimento do meio reac cional, filtra-se a quente, arrefece-se e seca-se finalmente.

0 ãcido perhidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico e a N-(S)-/(S)-1-carbetoxi-butil /-alanina, são obtidos em excelentes condi, çóes respectivamente a partir do ãcido indol-2-carboxílico e a L-alanina, os dois industrialmente disponíveis.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a pre sente invenção são úteis em terapêutica.