ES2282587T3 - Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. - Google Patents
Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento de síntesis de perindopril, de fórmula (I): (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II), de configuración (S): (II) donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de la función ácido, o bien con el compuesto de fórmula (III): (III) en condiciones de acoplamiento peptídico, o bien con el compuesto de fórmula (IV): (IV), para conducir al compuesto de fórmula (V): (V) donde R es tal como se ha definido anteriormente, el cual se somete a una reacción de acoplamiento intramolecular, para conducir al compuesto de fórmula (VI): (VI) donde R es tal como se ha definido anteriormente, el cual se somete a una reacción de hidrogenación catalítica, para conducir, si es el caso después de desprotección, al compuesto de fórmula (I).
Description
Procedimiento de síntesis de perindopril y de
sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de perindopril, de fórmula (I):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal de
terc-butilamina, presentan propiedades
farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es inhibir la enzima de
conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite,
por una parte, impedir la transformación del decapéptido
angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor)
y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina
(vasodilatador) en un péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril ante enfermedades cardiovasculares, muy
en particular la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder a él con un procedimiento
de síntesis industrial que diese un alto rendimiento, que fuese
fácilmente trasladable a escala industrial, que condujese al
perindopril con un buen rendimiento y una excelente pureza, a partir
de materias primas a buen precio.
La patente EP 0 308 341 describe la síntesis
industrial de perindopril por acoplamiento del bencil éster del
ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
con el etil éster de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina,
seguido de desprotección del grupo carboxílico del heterociclo por
hidrogenación catalítica.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis de perindopril a partir de materias
primas fácilmente asequibles.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis de perindopril y de sus
sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace
reaccionar el compuesto de fórmula (II), de configuración (S):
donde R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de la función
ácido,
\newpage
o bien con el compuesto de fórmula (III):
en condiciones de acoplamiento
peptídico,
o bien con el compuesto de fórmula (IV):
para conducir al compuesto de
fórmula
(V):
donde R es tal como se ha definido
anteriormente,
el cual se somete a una reacción de acoplamiento
intramolecular, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
donde R es tal como se ha definido
anteriormente,
\global\parskip0.920000\baselineskip
el cual se somete a una reacción de
hidrogenación catalítica, para conducir, si es el caso después de
desprotección, al compuesto de fórmula (I).
Entre los grupos protectores de la función ácida
se pueden citar, a título no limitativo, los grupos bencilo o
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado.
Preferentemente, la reacción de acoplamiento
intramolecular se lleva a cabo o bien en presencia de una base y de
un catalizador basado en paladio, o bien con ayuda de hidruro de
sodio y de yoduro de cobre(I) o de bromuro de
cobre(I).
Los catalizadores basados en paladio
preferentemente utilizados para esta reacción de acoplamiento son
aquellos basados en paladio y en una arilfosfina o una
bis-fosfina.
Entre estos catalizadores se pueden citar, a
título no limitativo, Pd(0)/PPh_{3},
Pd(0)/P(o-tolil)_{3},
Pd(0)/P(1-naftil)_{3},
Pd(0)/P(o-metoxifenil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/PPh_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(o-tolil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(1-naftil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(o-metoxifenil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(2-furil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/dppp,
Pd_{2}(dba)_{3}/(\pm)-BINAP y
(DPPF)PdCl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2}/DPPF,
entendiéndose que por BINAP se alude a
2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftilo,
por dba se entiende dibencilidenacetona, por DPPF se entiende
1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno, y
por dppp se entiende
1,3-bis(difenilfosfina)propano.
Entre las bases a utilizar para la reacción de
acoplamiento en presencia de un catalizador basado en paladio se
pueden citar, a título no limitativo, Cs_{2}CO_{3}, NaOtBu,
Na_{2}CO_{3}, NaOAc y KOAc.
Los compuestos de fórmula (V) son productos
nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la industria química
o farmacéutica, particularmente en la síntesis de perindopril, y
forman a este respecto parte integrante de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (II) pueden ser
preparados según el procedimiento descrito en la publicación J. Am.
Chem. Soc. 1994, 116, 10847-10848.
El compuesto de fórmula (IV) puede ser preparado
por reacción del compuesto de fórmula (III) con un compuesto de
fórmula (VII):
- donde X_{1} y X_{2}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno o un grupo tosilato, mesilato, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquiltio(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, benzotetrazolilo, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o succinimidiloxi.
Fase
A
En un reactor se cargaron, a 0ºC, 20 g de
N-[(S)-carboetoxi-1-butil]-(S)-alanina,
150 ml de tolueno, después 18,4 g de
1,1'-carbonildiimidazol, entonces se llevó la
temperatura del medio de reacción a 20ºC. Después de 1 h de
agitación a 20ºC, la mezcla se refrigeró de nuevo a 0ºC, se filtró
el precipitado obtenido, luego se evaporó el filtrado, para conducir
al producto del título con un rendimiento del 90%.
Fase
B
En un reactor se colocaron 29 g de
(S)-2-bromofenilalanina y 150 ml de
diclorometano, después 18 ml de trietilamina. Se añadió a
continuación lentamente una solución de 29 g del compuesto obtenido
en la fase precedente en 50 ml de diclorometano, entonces se agitó 1
hora más a temperatura ambiente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Después de la adición de agua, la mezcla de
reacción se dejó enfriar seguidamente a 15ºC y el pH se llevó a 4,2
por adición de una disolución de ácido clorhídrico 2N. Después de
extracción, las fases orgánicas se lavaron y luego se evaporaron
para conducir al producto del título.
Fase
C
En un reactor se cargaron 14,6 g del compuesto
obtenido en la fase precedente en solución en tolueno, 1,57 g de
Pd_{2}(dba)_{3}, 1,83 g de
P(o-tolil)_{3} y 21,5 g de Cs_{2}CO_{3}. Se
llevó seguidamente la mezcla de reacción a 100ºC. Después de 15 h de
agitación a esta temperatura, la mezcla se llevó de nuevo a
temperatura ambiente y se purificó por cromatografía sobre sílice
para conducir al producto del título.
Fase
D
En un hidrogenador se colocaron 20 g del
compuesto obtenido en la fase precedente en solución en ácido
acético, luego 0,5 g de Pd/C al 10%. Se hidrogenaron a una presión
de 0,5 bar entre 15ºC y 30ºC, hasta absorción de la cantidad teórica
de hidrógeno.
Se eliminó el catalizador por filtración, luego
se refrigeró entre 0ºC y 5ºC y se recogió el sólido obtenido por
filtración. Se Lavó la torta y se secó hasta obtener un peso
constante, conduciendo al producto del título con una pureza
enantiomérica del 99%.
Fase
E
El precipitado obtenido en la fase precedente
(20 g) se puso en solución en 280 ml de acetato de etilo, luego se
añadieron 4 g de terc-butilamina y 40 ml de acetato
de etilo La suspensión obtenida se llevó seguidamente a reflujo
hasta disolución total, entonces la solución obtenida se filtró en
caliente y se dejó enfriar, bajo agitación, hasta una temperatura
de 15ºC-20ºC. entonces se filtró el precipitado
obtenido, se reempastó con acetato de etilo, se secó y se trituró,
para conducir al producto del título con un rendimiento del 95%.
En un reactor se introdujeron 20 g de
(S)-2-bromofenilalaninato de
bencilo, 240 ml de acetato de etilo, luego 8,4 ml de trietilamina,
8 g de 1-hidroxibenzotriazol, 13 g de
N-[(S)-carbetoxi-1-butil]-(S)-alanina
y 12,3 g de dicilohexilcarbodiimida. La mezcla se agitó
seguidamente a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se
filtró.
A continuación se lavó el filtrado, luego se
secó y evaporó a sequedad, para conducir al producto del título.
Claims (8)
1. Procedimiento de síntesis de
perindopril, de fórmula (I):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
caracterizado porque se hace reaccionar
el compuesto de fórmula (II), de configuración (S):
donde R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de la función
ácido,
o bien con el compuesto de fórmula (III):
en condiciones de acoplamiento
peptídico,
o bien con el compuesto de fórmula (IV):
\newpage
para conducir al compuesto de
fórmula
(V):
donde R es tal como se ha definido
anteriormente,
el cual se somete a una reacción de acoplamiento
intramolecular, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
donde R es tal como se ha definido
anteriormente,
el cual se somete a una reacción de
hidrogenación catalítica, para conducir, si es el caso después de
desprotección, al compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque R representa un grupo
bencilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado.
3. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de
acoplamiento intramolecular se lleva a cabo o bien en presencia de
una base y de un catalizador basado en paladio o bien con la ayuda
de hidruro de sodio y de yoduro de cobre(I) o de bromuro de
cobre(I).
4. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 3, caracterizado porque la reacción de
acoplamiento intramolecular se lleva a cabo en presencia de una base
y de un catalizador basado en paladio y de una arilfosfina o de una
bis-fosfina.
5. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 4, caracterizado porque la base utilizada para
la reacción de acoplamiento intramolecular se selecciona entre
Cs_{2}CO_{3}, NaOtBu, Na_{2}CO_{3}, NaOA_{c} y KOAc.
6. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque el catalizador
basado en paladio y en una arilfosfina o en una
bis-fosfina se selecciona entre
Pd(0)/PPh_{3},
Pd(0)/P(o-tolil)_{3},
Pd(0)/P(1-naftil)_{3},
Pd(0)/P(o-metoxifenil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/PPh_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(o-tolil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(1-naftil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(o-metoxifenil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(2-furil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/dppp,
Pd_{2}(dba)_{3}/(\pm)-BINAP y
(DPPF)PdCl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2}/DPPF,
entendiéndose que por BINAP se alude a
2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftilo,
por dba se entiende dibencilidenacetona, por DPPF se entiende
1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno y
por dppp se entiende
1,3-bis(difenilfosfina)propano.
\newpage
7. Compuesto de fórmula (V):
donde R es tal como se ha definido
en la reivindicación
1.
8. Procedimiento de síntesis de
perindopril según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en su
forma de sal de terc-butilamina.
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