NO336349B1 - Mellomproduktet og fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav - Google Patents

Mellomproduktet og fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav

Info

Publication number
NO336349B1
NO336349B1 NO20062599A NO20062599A NO336349B1 NO 336349 B1 NO336349 B1 NO 336349B1 NO 20062599 A NO20062599 A NO 20062599A NO 20062599 A NO20062599 A NO 20062599A NO 336349 B1 NO336349 B1 NO 336349B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
dba
synthesis method
reaction
Prior art date
Application number
NO20062599A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20062599L (no
Inventor
Pascal Langlois
Thierry Dubuffet
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20062599L publication Critical patent/NO20062599L/no
Publication of NO336349B1 publication Critical patent/NO336349B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et mellomprodukt ifølge krav 11 og en fremgangsmåte for syntese av perindopril med formel (I):
og farmasøytisk akseptable salter derav ifølge krav 1-10 og 12.
Perindopril og dens farmasøytisk akseptable salter, og mer spesielt dens tert-butylaminsalt, har verdifulle farmakologiske egenskaper.
Deres hovedegenskap er den å hemme angiotensin I-konverterende enzym (eller kininase II), som tillater, på den ene side, hindring av omdannelsen av dekapepti-det angiotensin I til oktapeptidet angiotensin II (en vasokonstriktor) og, på den andre side, hindring av degraderingen av bradykinin (en vasodilator) til et inaktivt peptid.
Disse to virkninger bidrar til perindoprils fordelaktige effekter i kardiovaskulære sykdommer, mer spesielt i arteriell hypertensjon og hjertesvikt.
Perindopril, dens fremstilling og dens anvendelse i terapeutika har blitt beskrevet i europeisk patentbeskrivelse EP 0 049 658.
I betraktning av denne forbindelsens farmasøytiske verdi, har det blitt viktig å være i stand til å oppnå den ved en effektiv synteseprosess, lett overførbar til en indu-striell skala, som fører til perindopril i et godt utbytte og med utmerket renhet star-tende fra akseptabelt prisede utgangsmaterialer.
Patentbeskrivelse EP 0 308 341 beskriver den industrielle syntese av perindopril ved koblingen av (2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre-benzylester med N-[(S)-l-karboksybutyl]-(S)-alanin-etylester, etterfulgt av avbeskyttelse av karbok-sylgruppen i heterocykelen ved katalytisk hydrogenering.
Søkeren har nå utviklet en ny fremgangsmåte for syntesen av perindopril som an-vender lett tilgjengelige utgangsmaterialer.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav, hvilken fremgangsmåte erkarakterisert vedat forbindelsen med formel (II), med konfigurasjon (S):
hvori R representerer et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for syrefunksjonen,
reageres med en forbindelse med formel (III), med konfigurasjon (R):
hvori G representerer et klor- eller bromatom eller en hydroksy-, p-toluensulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller trifluormetansulfonyloksygruppe,
i nærvær av en base
for å gi forbindelsen med formel (IV):
hvori R og G er som definert i det foregående,
som underkastes en intramolekylær koblingsreaksjon for å gi forbindelsen med formel (V):
hvori R og G er som definert i det foregående, som reageres med forbindelsen med formel (VI): for å gi forbindelsen med formel (VII):
hvori R er som definert i det foregående,
som underkastes en katalytisk hydrogeneringsreaksjon for å gi, etter avbeskyttelse hvor passende, forbindelsen med formel (I).
Blant beskyttelsesgruppene for syrefunksjonen kan det nevens, uten å implisere noen begrensning, gruppene benzyl og lineær eller forgrenet (C!-C6)alkyl.
Blant basene som kan anvendes for reaksjonen mellom forbindelsene med formel (II) og (III) kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, organiske aminer, slik som trietylamin, pyridin eller diisopropyletylamin, og mineralbaser, slik som NaOH, KOH, Na2C03, K2C03, NaHC03eller KHC03.
Den intramolekylære kobhngsreaksjon utføres fortrinnsvis enten i nærvær av en base og en katalysator basert på palladium eller ved å anvende natrium hyd rid og kobber(I)jodid eller kobber(I)bromid.
Katalysatorene basert på palladium som fortrinnsvis anvendes i koblingsreaksjonen er katalysatorer basert på palladium og på et arylfosfin eller bisfosfin.
Blant disse katalysatorer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, Pd(0)/PPh3, Pd(0)/P(o-tolyl)3, Pd(0)/P(l-naftyl)3, Pd(0)/P(o-metoksyfenyl)3, Pd2(dba)3/PPh3, Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3, Pd2(dba)3/P(l-naftyl)3, Pd2(dba)3/P(o-metoksyfenyl)3, Pd2(dba)3/P(2-furyl)3, Pd2(dba)3/dppp, Pd2(dba)3/(+)-BINAP og (DPPF)PdCI2.CH2Cl2/DPPF,
BINAP er forstått å være 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl,
dba er forstått å være dibenzylidenaceton,
DPPF er forstått å være l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen
og dppp er forstått å være l,3-bis(difenylfosfino)propan.
Blant basene som kan anvendes for koblingsreaksjonen i nærvær av en katalysator basert på palladium kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, Cs2C03, NaOtBu, Na2C03, NaOAc og KOAc.
Når G representerer et klor- eller bromatom eller en p-toluensulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller trifluormetansulfonyloksygruppe, utføres reaksjonen mellom forbindelsene med formel (V) og (VI) fortrinnsvis i nærvær av en base, fortrinnsvis et organisk amin, slik som trietylamin, pyridin eller diisopropyletylamin, eller en mine-ralbase, slik som Na2C03, K2C03, NaHC03eller KHC03.
Når G representerer en hydroksygruppe, utføres reaksjonen mellom forbindelsene med formel (V) og (VI) fortrinnsvis i nærvær av et aktiveringsreagens, slik som N-metyl-N-fenyl-aminotrifenylfosfoniumjodid, eller, når R er forskjellig fra et hydrogenatom, ved en Mitsunobu-reaksjon.
Forbindelsene med formel (IV) er nye produkter som er nyttige som synteseinter-mediater i den kjemiske eller farmasøytiske industri, spesielt i syntesen av perindopril, og som sådan danner en vesentlig del av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i publikasjonen J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10847-10848.
EKSEMPEL 1: (2S, 3aS, aS)-l-{(2S)-2-[(lS)-l-(etoksykarbonyl)-butylamino]-propionyl}-oktahydro-lH-indol-2-karboksylsyre-tert-butylaminsalt
Trinn A: Benzyl ( 2S)- 3-( 2- bromfenyl)- 2-{[( 2R)- 2-brompropanoyl] amino}- propanoat
Introduser 25,7 g benzyl (S)-2-bromfenylalaninat og 150 ml diklormetan i en reaktor, bring deretter temperaturen i reaksjonsblandingen til 0 °C og tilsett 20 ml diisopropyletylamin etterfulgt av 13,2 g (2R)-2-brompropionylklorid. Bring deretter blandingen til omgivelsestemperatur. Etter omrøring i 1 time ved denne temperatur, vask blandingen med vann og så med fortynnet eddiksyreløsning, og damp av løsningsmidlene for å gi tittelforbindelsen.
Trinn B: Benzyl ( 2S)- l-[( 2R)- 2- brompropanoyl]- 2- indolinkarboksylat
Introduser 15,5 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over, løst i toluen, 1,57 g Pd2(dba)3, 1,83 g P(o-tolyl)3og 21,5 g Cs2C03i en reaktor. Bring deretter reaksjonsblandingen til 100 °C. Etter omrøring i 15 timer ved denne temperatur, bring-es blandingen tilbake til omgivelsestemperatur og renses ved kromatografi over silika for å gi tittelforbindelsen.
Trinn C: Benzyl ( 2S)- 1 -(( 2S)- 2-{[( lS)- l-( etoksykarbonyl) butyl] amino}-propanoyl)- 2- indolinkarboksylat
Introduser 12,3 g etyl (2S)-2-aminopentanoat, 16 ml trietylamin og 16 ml aceto-nitril i en reaktor; bring deretter blandingen til 60 °C, tilsett langsomt en løsning av 19,4 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over, løst i diklormetan, og reflukser i 4 timer. Etter retur til omgivelsestemperatur, vask blandingen med vann og med fortynnet eddiksyreløsning; damp deretter av løsningsmidlene for å gi tittelforbindelsen.
Trinn D: ( 2S, 3aS, 7aS)- l-{( 2S)- 2-[( lS)- l-( etoksykarbonyl)- butylamino]-propionyl}- oktahydro- l H- indol- 2- karboksylsyre
Introduser 20 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over, løst i eddiksyre, og så 0,5 g 10 % Pd/C i en hydrogenator. Hydrogener under et trykk på 0,5 bar mellom 15 og
30 °C, inntil den teoretiske hydrogenmengde har blitt absorbert.
Fjern katalysatoren ved filtrering og avkjøl deretter til mellom 0 og 5 °C og saml det resulterende faste stoff ved filtrering. Vask kaken og tørk den til konstant vekt for å gi tittelforbindelsen med en enantiomer renhet på 99 %.
Trinn E: ( 2Sf 3aSf7aS)- l-{( 2S)- 2-[( lS)- l-( etoksykarbonyl)- butylamino]-propionyl}- oktahydro- lH- indol- 2- karboksylsyre- tert- butylaminsalt
Presipitatet oppnådd i trinnet over (20 g) løses i 280 ml etylacetat, og deretter til-settes 4 g tert-butylamin og 40 ml etylacetat.
Den resulterende suspensjon reflukseres deretter inntil oppløsning er fullstendig; deretter filtreres den resulterende løsning mens den fremdeles er varm og avkjøles til en temperatur på 15-20 °C, med omrøring.
Det oppnådde presipitat filtreres deretter fra, lages til en pasta igjen ved å anvende etylacetat, tørkes og males deretter for å gi det forventede produkt i et utbytte på 95 %.
EKSEMPEL 2: (2S, 3aS, 7aS)-l-{(2S)-2-[(lS)-l-(etoksykarbonyl)-butylamino]-propionyl}-oktahydro-lH-indol-2-karboksylsyre-tert-butylaminsalt
Trinn A: ( 2S)- 3-( 2- bromfenyl)- 2-{[( 2R)- 2- brompropanoyl] amino}-propansyre
Introduser 28,8 g (S)-2-bromfenylalanin, 7,5 ml vann og 15 ml toluen i en reaktor; bring deretter blandingen til mellom 0 og 5 °C og tilsett 25 ml 5 M natriumhydrok-sidløsning og deretter en løsning av 20,2 g (2/?)-2-brompropionylklorid i toluen, mens temperaturen holdes under 10 °C og blandingens pH holdes ved 10 ved å tilsette 5 M natriumhydroksidløsning. Etter omrøring i ytterligere 1 time ved 10 °C, tilsett konsentrert saltsyre for å bringe blandingens pH til 6.
Separer fra toluenfasen og tilsett deretter konsentrert saltsyre til den vandige fase for å bringe pH til 2.
Det dannede presipitat filtreres deretter fra og tørkes for å gi tittelforbindelsen.
Trinn B: Identisk med trinn B i eksempel 1.
Trinn C: ( 2S)- l-(( 2S)- 2-{[( lS)- l-( etoksykarbonyl)- butyl]- amino}-propanoyl)- 2- indolinkarboksylsyre
Introduser 10,5 g etyl (2S)-2-aminopentanoat, 13,5 ml trietylamin og 13,5 ml ace-tonitril i en reaktor; bring deretter blandingen til 60 °C og tilsett langsomt en løs-ning av 19,3 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over i 130 ml diklormetan, og reflukser deretter i 4 timer. Etter retur til omgivelsestemperatur, vask blandingen med vann og med fortynnet eddiksyreløsning; damp deretter av løsningsmidlene for å gi tittelforbindelsen.
Trinn D oa E: Identiske med trinn D og E i eksempel 1.
EKSEMPEL 3: (2S, 3aS, 7aS)-l-{(2S)-2-[(lS)-l-(etoksykarbonyl)-butylamino]-propionyl}-oktahydro-lH-indol-2-karboksylsyre-tert-butylaminsalt
Trinn A: Benzyl ( 2S)- 3-( 2- bromfenyl)- 2-{[( 2R)- 2-( p-toluensulfonyloksy)- propanoyl]- amino} - propanoat
Introduser 25,7 g benzyl (/?)-2-bromfenylalaninat og 150 ml diklormetan i en reaktor; bring deretter temperaturen i reaksjonsblandingen til 0 °C og tilsett 20 ml diisopropyletylamin og så 20,2 g (l/?)-2-klor-l-metyl-2-oksoetyl-p-toluensulfonatklorid. Bring deretter blandingen til omgivelsestemperatur. Etter om-røring i 1 time ved denne temperatur, vask blandingen med vann. Løsningsmidlene dampes deretter av for å gi tittelforbindelsen.
Trinn B til E: Identiske med trinn B til E i eksempel 1.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for syntese av forbindelsen med formel (I):
og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert vedat forbindelsen med formel (II), med konfigurasjon (S):
hvori R representerer et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for syrefunksjonen, reageres med en forbindelse med formel (III), med konfigurasjon (R):
hvori G representerer et klor- eller bromatom eller en hydroksy-, p-toluensulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller trifluormetansulfonyloksygruppe, i nærvær av en base for å gi forbindelsen med formel (IV):
hvori R og G er som definert i det foregående, som underkastes en intramolekylær koblingsreaksjon for å gi forbindelsen med formel (V):
hvori R og G er som definert i det foregående, som reageres med forbindelsen med formel (VI):
for å gi forbindelsen med formel (VII):
hvori R er som definert i det foregående, som underkastes en katalytisk hydrogeneringsreaksjon for å gi, etter avbeskyttelse hvor passende, forbindelsen med formel (I).
2. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R representerer en benzyl eller lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe.
3. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den intramolekylære koblingsreaksjon utføres enten i nærvær av en base og en katalysator basert på palladium eller ved å anvende natrium hyd rid og kob-ber(I)jodid eller kobber(I)bromid.
4. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat den intramolekylære koblingsreaksjon utføres i nærvær av en base og en katalysator basert på palladium og på et arylfosfin eller bisfosfin.
5. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat basen anvendt for den intramolekylære koblingsreaksjon velges fra Cs2C03, NaOtBu, Na2C03, NaOAc og KOAc.
6. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5,karakterisertved at katalysatoren basert på palladium og på et arylfosfin eller bisfosfin velges fra Pd(0)/PPh3, Pd(0)/P(o-tolyl)3, Pd(0)/P(l-naftyl)3, Pd(0)/P(o-metoksyfenyl)3, Pd2(dba)3/PPh3, Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3, Pd2(dba)3/P(l-naftyl)3, Pd2(dba)3/P(o-metoksyfenyl)3, Pd2(dba)3/P(2- furyl)3, Pd2(dba)3/dppp, Pd2(dba)3/(±)-BINAP og (DPPF)PdCI2.CH2Cl2/DPPF, BINAP er forstått å være 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'_binaftyl, dba er forstått å være dibenzylidenaceton, DPPF er forstått å være l,l'_bis(difenylfosfino)ferrocen og dppp er forstått å være l,3-bis(difenylfosfino)propan.
7. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat G representerer et klor- eller bromatom eller en p-toluensulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller trifluormetansulfonyloksygruppe.
8. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat reaksjonen mellom forbindelsene med formel (V) og (VI) utføres i nærvær av et organisk amin valgt fra trietylamin, pyridin og diisopropyletylamin eller en mi-neralbase valgt fra Na2C03, K2C03, NaHC03og KHC03.
9. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat G representerer en hydroksygruppe.
10. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat reaksjonen mellom forbindelsene med formel (V) og (VI) utføres i nærvær av N-metyl-N-fenyl-aminotrifenylfosfoniumjodid eller, når R er forskjellig fra et hydrogenatom, ved en Mitsunobu-reaksjon.
11. Forbindelse med formel (IV):
hvori R og G er som definert i krav 1.
12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10 for syntese av perindopril i form av dens tert-butylaminsalt.
NO20062599A 2003-11-19 2006-06-06 Mellomproduktet og fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav NO336349B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03292864A EP1420028B1 (fr) 2003-11-19 2003-11-19 Pocédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
PCT/FR2004/002936 WO2005054276A1 (fr) 2003-11-19 2004-11-18 Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20062599L NO20062599L (no) 2006-06-06
NO336349B1 true NO336349B1 (no) 2015-08-03

Family

ID=32116380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062599A NO336349B1 (no) 2003-11-19 2006-06-06 Mellomproduktet og fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7208607B1 (no)
EP (1) EP1420028B1 (no)
JP (1) JP4377412B2 (no)
KR (1) KR100863394B1 (no)
CN (1) CN100447152C (no)
AR (1) AR047312A1 (no)
AT (1) ATE354586T1 (no)
AU (1) AU2004295132B2 (no)
BR (1) BRPI0416746B1 (no)
CA (1) CA2546506C (no)
CY (1) CY1106544T1 (no)
DE (1) DE60311942T2 (no)
DK (1) DK1420028T3 (no)
EA (1) EA010102B1 (no)
EG (1) EG26629A (no)
ES (1) ES2282586T3 (no)
GE (1) GEP20084547B (no)
HK (1) HK1096689A1 (no)
MA (1) MA28144A1 (no)
MX (1) MXPA06005607A (no)
MY (1) MY138550A (no)
NO (1) NO336349B1 (no)
NZ (1) NZ546931A (no)
PL (1) PL210769B1 (no)
PT (1) PT1420028E (no)
SI (1) SI1420028T1 (no)
UA (1) UA83269C2 (no)
WO (1) WO2005054276A1 (no)
ZA (1) ZA200603675B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1380591T1 (sl) * 2003-08-29 2006-02-28 Servier Lab Nov postopek sinteze perindoprila in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
CZ2006427A3 (cs) 2003-12-29 2006-11-15 Sepracor Inc. Pyrrolové a pyrazolové inhibitory DAAO
JP2009500425A (ja) 2005-07-06 2009-01-08 セプラコア インコーポレーテッド エスゾピクロン及びトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン又はトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法
ES2566479T3 (es) 2006-01-06 2016-04-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Inhibidores de reabsorción de monoamina con base en tetralona
US20070203111A1 (en) 2006-01-06 2007-08-30 Sepracor Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
EP2816024B8 (en) 2006-03-31 2018-04-04 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Chiral amines
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
JP5420534B2 (ja) 2007-05-31 2014-02-19 サノビオン ファーマシューティカルズ インク モノアミン再取り込み阻害薬としてのフェニル置換シクロアルキルアミン
WO2016178591A2 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Gene Predit, Sa Genetic markers and treatment of male obesity
FR3050380B1 (fr) 2016-04-20 2020-07-10 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains.
CN112047869B (zh) * 2020-08-20 2021-12-21 华南理工大学 一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2620709B1 (fr) * 1987-09-17 1990-09-07 Adir Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese

Also Published As

Publication number Publication date
MY138550A (en) 2009-06-30
AR047312A1 (es) 2006-01-18
ZA200603675B (en) 2007-09-26
ES2282586T3 (es) 2007-10-16
JP4377412B2 (ja) 2009-12-02
GEP20084547B (en) 2008-11-25
KR20060121202A (ko) 2006-11-28
CY1106544T1 (el) 2012-01-25
EA200600898A1 (ru) 2006-10-27
MA28144A1 (fr) 2006-09-01
PL380409A1 (pl) 2007-01-22
WO2005054276A1 (fr) 2005-06-16
HK1096689A1 (en) 2007-06-08
DK1420028T3 (da) 2007-06-18
PL210769B1 (pl) 2012-02-29
CA2546506A1 (fr) 2005-06-16
ATE354586T1 (de) 2007-03-15
US20070083052A1 (en) 2007-04-12
SI1420028T1 (sl) 2007-06-30
UA83269C2 (uk) 2008-06-25
CN100447152C (zh) 2008-12-31
NO20062599L (no) 2006-06-06
EA010102B1 (ru) 2008-06-30
EP1420028B1 (fr) 2007-02-21
PT1420028E (pt) 2007-05-31
AU2004295132B2 (en) 2010-07-15
DE60311942T2 (de) 2007-12-06
BRPI0416746B1 (pt) 2018-02-14
DE60311942D1 (de) 2007-04-05
JP2008502587A (ja) 2008-01-31
CA2546506C (fr) 2010-04-06
KR100863394B1 (ko) 2008-10-14
MXPA06005607A (es) 2006-08-17
BRPI0416746A (pt) 2007-01-16
NZ546931A (en) 2010-01-29
US7208607B1 (en) 2007-04-24
EP1420028A3 (fr) 2004-05-26
AU2004295132A1 (en) 2005-06-16
EG26629A (en) 2014-04-13
CN1882607A (zh) 2006-12-20
EP1420028A2 (fr) 2004-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO336349B1 (no) Mellomproduktet og fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav
JP4331205B2 (ja) ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法
US7223872B2 (en) Process for the synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts
NO333957B1 (no) Fremgangsmåte for syntesen av perindopril og dens farmasøytiske akseptable salter
US7534896B2 (en) Process for the synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts
ES2282587T3 (es) Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables.
US7368580B2 (en) Method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees