NO336349B1 - Mellomproduktet og fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav - Google Patents
Mellomproduktet og fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter deravInfo
- Publication number
- NO336349B1 NO336349B1 NO20062599A NO20062599A NO336349B1 NO 336349 B1 NO336349 B1 NO 336349B1 NO 20062599 A NO20062599 A NO 20062599A NO 20062599 A NO20062599 A NO 20062599A NO 336349 B1 NO336349 B1 NO 336349B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dba
- synthesis method
- reaction
- Prior art date
Links
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims description 11
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 9
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane Substances C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- -1 hydroxy, p-toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SAYKZWPCENNSDR-UHFFFAOYSA-M (n-methylanilino)-triphenylphosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=CC=C1 SAYKZWPCENNSDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPBOUPADTRCCIH-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-aminopentanoate Chemical compound CCC[C@H](N)C(=O)OCC DPBOUPADTRCCIH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- OZGMODDEIHYPRY-UWTATZPHSA-N (2r)-2-bromopropanoyl chloride Chemical compound C[C@@H](Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- NRAMCLOSUDJHAH-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopropan-2-yl]amino]pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)N[C@@H](C)C(=O)OCC NRAMCLOSUDJHAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JFVLNTLXEZDFHW-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(2-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1Br JFVLNTLXEZDFHW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GLRPCSZNOXRMNE-XCBNKYQSSA-N (2s)-3-(2-bromophenyl)-2-[[(2r)-2-bromopropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C[C@@H](Br)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1Br GLRPCSZNOXRMNE-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- FRQLGTRLYODUDR-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-(2-bromophenyl)propanoate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1Br FRQLGTRLYODUDR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCOUMPLTUFLN-DYVFJYSZSA-N benzyl (2s)-3-(2-bromophenyl)-2-[[(2r)-2-bromopropanoyl]amino]propanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](Br)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1Br ZZLCOUMPLTUFLN-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 1
- ARGCRCXTJMQKNA-KKUMJFAQSA-N benzyl (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N[C@H]2CCCC[C@H]2C1)OCC1=CC=CC=C1 ARGCRCXTJMQKNA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et mellomprodukt ifølge krav 11 og en fremgangsmåte for syntese av perindopril med formel (I):
og farmasøytisk akseptable salter derav ifølge krav 1-10 og 12.
Perindopril og dens farmasøytisk akseptable salter, og mer spesielt dens tert-butylaminsalt, har verdifulle farmakologiske egenskaper.
Deres hovedegenskap er den å hemme angiotensin I-konverterende enzym (eller kininase II), som tillater, på den ene side, hindring av omdannelsen av dekapepti-det angiotensin I til oktapeptidet angiotensin II (en vasokonstriktor) og, på den andre side, hindring av degraderingen av bradykinin (en vasodilator) til et inaktivt peptid.
Disse to virkninger bidrar til perindoprils fordelaktige effekter i kardiovaskulære sykdommer, mer spesielt i arteriell hypertensjon og hjertesvikt.
Perindopril, dens fremstilling og dens anvendelse i terapeutika har blitt beskrevet i europeisk patentbeskrivelse EP 0 049 658.
I betraktning av denne forbindelsens farmasøytiske verdi, har det blitt viktig å være i stand til å oppnå den ved en effektiv synteseprosess, lett overførbar til en indu-striell skala, som fører til perindopril i et godt utbytte og med utmerket renhet star-tende fra akseptabelt prisede utgangsmaterialer.
Patentbeskrivelse EP 0 308 341 beskriver den industrielle syntese av perindopril ved koblingen av (2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre-benzylester med N-[(S)-l-karboksybutyl]-(S)-alanin-etylester, etterfulgt av avbeskyttelse av karbok-sylgruppen i heterocykelen ved katalytisk hydrogenering.
Søkeren har nå utviklet en ny fremgangsmåte for syntesen av perindopril som an-vender lett tilgjengelige utgangsmaterialer.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav, hvilken fremgangsmåte erkarakterisert vedat forbindelsen med formel (II), med konfigurasjon (S):
hvori R representerer et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for syrefunksjonen,
reageres med en forbindelse med formel (III), med konfigurasjon (R):
hvori G representerer et klor- eller bromatom eller en hydroksy-, p-toluensulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller trifluormetansulfonyloksygruppe,
i nærvær av en base
for å gi forbindelsen med formel (IV):
hvori R og G er som definert i det foregående,
som underkastes en intramolekylær koblingsreaksjon for å gi forbindelsen med formel (V):
hvori R og G er som definert i det foregående, som reageres med forbindelsen med formel (VI): for å gi forbindelsen med formel (VII):
hvori R er som definert i det foregående,
som underkastes en katalytisk hydrogeneringsreaksjon for å gi, etter avbeskyttelse hvor passende, forbindelsen med formel (I).
Blant beskyttelsesgruppene for syrefunksjonen kan det nevens, uten å implisere noen begrensning, gruppene benzyl og lineær eller forgrenet (C!-C6)alkyl.
Blant basene som kan anvendes for reaksjonen mellom forbindelsene med formel (II) og (III) kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, organiske aminer, slik som trietylamin, pyridin eller diisopropyletylamin, og mineralbaser, slik som NaOH, KOH, Na2C03, K2C03, NaHC03eller KHC03.
Den intramolekylære kobhngsreaksjon utføres fortrinnsvis enten i nærvær av en base og en katalysator basert på palladium eller ved å anvende natrium hyd rid og kobber(I)jodid eller kobber(I)bromid.
Katalysatorene basert på palladium som fortrinnsvis anvendes i koblingsreaksjonen er katalysatorer basert på palladium og på et arylfosfin eller bisfosfin.
Blant disse katalysatorer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, Pd(0)/PPh3, Pd(0)/P(o-tolyl)3, Pd(0)/P(l-naftyl)3, Pd(0)/P(o-metoksyfenyl)3, Pd2(dba)3/PPh3, Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3, Pd2(dba)3/P(l-naftyl)3, Pd2(dba)3/P(o-metoksyfenyl)3, Pd2(dba)3/P(2-furyl)3, Pd2(dba)3/dppp, Pd2(dba)3/(+)-BINAP og (DPPF)PdCI2.CH2Cl2/DPPF,
BINAP er forstått å være 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl,
dba er forstått å være dibenzylidenaceton,
DPPF er forstått å være l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen
og dppp er forstått å være l,3-bis(difenylfosfino)propan.
Blant basene som kan anvendes for koblingsreaksjonen i nærvær av en katalysator basert på palladium kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, Cs2C03, NaOtBu, Na2C03, NaOAc og KOAc.
Når G representerer et klor- eller bromatom eller en p-toluensulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller trifluormetansulfonyloksygruppe, utføres reaksjonen mellom forbindelsene med formel (V) og (VI) fortrinnsvis i nærvær av en base, fortrinnsvis et organisk amin, slik som trietylamin, pyridin eller diisopropyletylamin, eller en mine-ralbase, slik som Na2C03, K2C03, NaHC03eller KHC03.
Når G representerer en hydroksygruppe, utføres reaksjonen mellom forbindelsene med formel (V) og (VI) fortrinnsvis i nærvær av et aktiveringsreagens, slik som N-metyl-N-fenyl-aminotrifenylfosfoniumjodid, eller, når R er forskjellig fra et hydrogenatom, ved en Mitsunobu-reaksjon.
Forbindelsene med formel (IV) er nye produkter som er nyttige som synteseinter-mediater i den kjemiske eller farmasøytiske industri, spesielt i syntesen av perindopril, og som sådan danner en vesentlig del av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i publikasjonen J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10847-10848.
EKSEMPEL 1: (2S, 3aS, aS)-l-{(2S)-2-[(lS)-l-(etoksykarbonyl)-butylamino]-propionyl}-oktahydro-lH-indol-2-karboksylsyre-tert-butylaminsalt
Trinn A: Benzyl ( 2S)- 3-( 2- bromfenyl)- 2-{[( 2R)- 2-brompropanoyl] amino}- propanoat
Introduser 25,7 g benzyl (S)-2-bromfenylalaninat og 150 ml diklormetan i en reaktor, bring deretter temperaturen i reaksjonsblandingen til 0 °C og tilsett 20 ml diisopropyletylamin etterfulgt av 13,2 g (2R)-2-brompropionylklorid. Bring deretter blandingen til omgivelsestemperatur. Etter omrøring i 1 time ved denne temperatur, vask blandingen med vann og så med fortynnet eddiksyreløsning, og damp av løsningsmidlene for å gi tittelforbindelsen.
Trinn B: Benzyl ( 2S)- l-[( 2R)- 2- brompropanoyl]- 2- indolinkarboksylat
Introduser 15,5 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over, løst i toluen, 1,57 g Pd2(dba)3, 1,83 g P(o-tolyl)3og 21,5 g Cs2C03i en reaktor. Bring deretter reaksjonsblandingen til 100 °C. Etter omrøring i 15 timer ved denne temperatur, bring-es blandingen tilbake til omgivelsestemperatur og renses ved kromatografi over silika for å gi tittelforbindelsen.
Trinn C: Benzyl ( 2S)- 1 -(( 2S)- 2-{[( lS)- l-( etoksykarbonyl) butyl] amino}-propanoyl)- 2- indolinkarboksylat
Introduser 12,3 g etyl (2S)-2-aminopentanoat, 16 ml trietylamin og 16 ml aceto-nitril i en reaktor; bring deretter blandingen til 60 °C, tilsett langsomt en løsning av 19,4 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over, løst i diklormetan, og reflukser i 4 timer. Etter retur til omgivelsestemperatur, vask blandingen med vann og med fortynnet eddiksyreløsning; damp deretter av løsningsmidlene for å gi tittelforbindelsen.
Trinn D: ( 2S, 3aS, 7aS)- l-{( 2S)- 2-[( lS)- l-( etoksykarbonyl)- butylamino]-propionyl}- oktahydro- l H- indol- 2- karboksylsyre
Introduser 20 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over, løst i eddiksyre, og så 0,5 g 10 % Pd/C i en hydrogenator. Hydrogener under et trykk på 0,5 bar mellom 15 og
30 °C, inntil den teoretiske hydrogenmengde har blitt absorbert.
Fjern katalysatoren ved filtrering og avkjøl deretter til mellom 0 og 5 °C og saml det resulterende faste stoff ved filtrering. Vask kaken og tørk den til konstant vekt for å gi tittelforbindelsen med en enantiomer renhet på 99 %.
Trinn E: ( 2Sf 3aSf7aS)- l-{( 2S)- 2-[( lS)- l-( etoksykarbonyl)- butylamino]-propionyl}- oktahydro- lH- indol- 2- karboksylsyre- tert- butylaminsalt
Presipitatet oppnådd i trinnet over (20 g) løses i 280 ml etylacetat, og deretter til-settes 4 g tert-butylamin og 40 ml etylacetat.
Den resulterende suspensjon reflukseres deretter inntil oppløsning er fullstendig; deretter filtreres den resulterende løsning mens den fremdeles er varm og avkjøles til en temperatur på 15-20 °C, med omrøring.
Det oppnådde presipitat filtreres deretter fra, lages til en pasta igjen ved å anvende etylacetat, tørkes og males deretter for å gi det forventede produkt i et utbytte på 95 %.
EKSEMPEL 2: (2S, 3aS, 7aS)-l-{(2S)-2-[(lS)-l-(etoksykarbonyl)-butylamino]-propionyl}-oktahydro-lH-indol-2-karboksylsyre-tert-butylaminsalt
Trinn A: ( 2S)- 3-( 2- bromfenyl)- 2-{[( 2R)- 2- brompropanoyl] amino}-propansyre
Introduser 28,8 g (S)-2-bromfenylalanin, 7,5 ml vann og 15 ml toluen i en reaktor; bring deretter blandingen til mellom 0 og 5 °C og tilsett 25 ml 5 M natriumhydrok-sidløsning og deretter en løsning av 20,2 g (2/?)-2-brompropionylklorid i toluen, mens temperaturen holdes under 10 °C og blandingens pH holdes ved 10 ved å tilsette 5 M natriumhydroksidløsning. Etter omrøring i ytterligere 1 time ved 10 °C, tilsett konsentrert saltsyre for å bringe blandingens pH til 6.
Separer fra toluenfasen og tilsett deretter konsentrert saltsyre til den vandige fase for å bringe pH til 2.
Det dannede presipitat filtreres deretter fra og tørkes for å gi tittelforbindelsen.
Trinn B: Identisk med trinn B i eksempel 1.
Trinn C: ( 2S)- l-(( 2S)- 2-{[( lS)- l-( etoksykarbonyl)- butyl]- amino}-propanoyl)- 2- indolinkarboksylsyre
Introduser 10,5 g etyl (2S)-2-aminopentanoat, 13,5 ml trietylamin og 13,5 ml ace-tonitril i en reaktor; bring deretter blandingen til 60 °C og tilsett langsomt en løs-ning av 19,3 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over i 130 ml diklormetan, og reflukser deretter i 4 timer. Etter retur til omgivelsestemperatur, vask blandingen med vann og med fortynnet eddiksyreløsning; damp deretter av løsningsmidlene for å gi tittelforbindelsen.
Trinn D oa E: Identiske med trinn D og E i eksempel 1.
EKSEMPEL 3: (2S, 3aS, 7aS)-l-{(2S)-2-[(lS)-l-(etoksykarbonyl)-butylamino]-propionyl}-oktahydro-lH-indol-2-karboksylsyre-tert-butylaminsalt
Trinn A: Benzyl ( 2S)- 3-( 2- bromfenyl)- 2-{[( 2R)- 2-( p-toluensulfonyloksy)- propanoyl]- amino} - propanoat
Introduser 25,7 g benzyl (/?)-2-bromfenylalaninat og 150 ml diklormetan i en reaktor; bring deretter temperaturen i reaksjonsblandingen til 0 °C og tilsett 20 ml diisopropyletylamin og så 20,2 g (l/?)-2-klor-l-metyl-2-oksoetyl-p-toluensulfonatklorid. Bring deretter blandingen til omgivelsestemperatur. Etter om-røring i 1 time ved denne temperatur, vask blandingen med vann. Løsningsmidlene dampes deretter av for å gi tittelforbindelsen.
Trinn B til E: Identiske med trinn B til E i eksempel 1.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte for syntese av forbindelsen med formel (I):
og farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert vedat forbindelsen med formel (II), med konfigurasjon (S):
hvori R representerer et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for syrefunksjonen,
reageres med en forbindelse med formel (III), med konfigurasjon (R):
hvori G representerer et klor- eller bromatom eller en hydroksy-, p-toluensulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller trifluormetansulfonyloksygruppe,
i nærvær av en base
for å gi forbindelsen med formel (IV):
hvori R og G er som definert i det foregående,
som underkastes en intramolekylær koblingsreaksjon for å gi forbindelsen med formel (V):
hvori R og G er som definert i det foregående, som reageres med forbindelsen med formel (VI):
for å gi forbindelsen med formel (VII):
hvori R er som definert i det foregående,
som underkastes en katalytisk hydrogeneringsreaksjon for å gi, etter avbeskyttelse hvor passende, forbindelsen med formel (I).
2. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R representerer en benzyl eller lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe.
3. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den intramolekylære koblingsreaksjon utføres enten i nærvær av en base og en katalysator basert på palladium eller ved å anvende natrium hyd rid og kob-ber(I)jodid eller kobber(I)bromid.
4. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat den intramolekylære koblingsreaksjon utføres i nærvær av en base og en katalysator basert på palladium og på et arylfosfin eller bisfosfin.
5. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat basen anvendt for den intramolekylære koblingsreaksjon velges fra Cs2C03, NaOtBu, Na2C03, NaOAc og KOAc.
6. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5,karakterisertved at katalysatoren basert på palladium og på et arylfosfin eller bisfosfin velges fra Pd(0)/PPh3, Pd(0)/P(o-tolyl)3, Pd(0)/P(l-naftyl)3, Pd(0)/P(o-metoksyfenyl)3, Pd2(dba)3/PPh3, Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3, Pd2(dba)3/P(l-naftyl)3, Pd2(dba)3/P(o-metoksyfenyl)3, Pd2(dba)3/P(2-
furyl)3, Pd2(dba)3/dppp, Pd2(dba)3/(±)-BINAP og (DPPF)PdCI2.CH2Cl2/DPPF, BINAP er forstått å være 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'_binaftyl,
dba er forstått å være dibenzylidenaceton,
DPPF er forstått å være l,l'_bis(difenylfosfino)ferrocen
og dppp er forstått å være l,3-bis(difenylfosfino)propan.
7. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat G representerer et klor- eller bromatom eller en p-toluensulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller trifluormetansulfonyloksygruppe.
8. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat reaksjonen mellom forbindelsene med formel (V) og (VI) utføres i nærvær av et organisk amin valgt fra trietylamin, pyridin og diisopropyletylamin eller en mi-neralbase valgt fra Na2C03, K2C03, NaHC03og KHC03.
9. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat G representerer en hydroksygruppe.
10. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat reaksjonen mellom forbindelsene med formel (V) og (VI) utføres i nærvær av N-metyl-N-fenyl-aminotrifenylfosfoniumjodid eller, når R er forskjellig fra et hydrogenatom, ved en Mitsunobu-reaksjon.
11. Forbindelse med formel (IV):
hvori R og G er som definert i krav 1.
12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10 for syntese av perindopril i form av dens tert-butylaminsalt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03292864A EP1420028B1 (fr) | 2003-11-19 | 2003-11-19 | Pocédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
PCT/FR2004/002936 WO2005054276A1 (fr) | 2003-11-19 | 2004-11-18 | Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20062599L NO20062599L (no) | 2006-06-06 |
NO336349B1 true NO336349B1 (no) | 2015-08-03 |
Family
ID=32116380
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20062599A NO336349B1 (no) | 2003-11-19 | 2006-06-06 | Mellomproduktet og fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7208607B1 (no) |
EP (1) | EP1420028B1 (no) |
JP (1) | JP4377412B2 (no) |
KR (1) | KR100863394B1 (no) |
CN (1) | CN100447152C (no) |
AR (1) | AR047312A1 (no) |
AT (1) | ATE354586T1 (no) |
AU (1) | AU2004295132B2 (no) |
BR (1) | BRPI0416746B1 (no) |
CA (1) | CA2546506C (no) |
CY (1) | CY1106544T1 (no) |
DE (1) | DE60311942T2 (no) |
DK (1) | DK1420028T3 (no) |
EA (1) | EA010102B1 (no) |
EG (1) | EG26629A (no) |
ES (1) | ES2282586T3 (no) |
GE (1) | GEP20084547B (no) |
HK (1) | HK1096689A1 (no) |
MA (1) | MA28144A1 (no) |
MX (1) | MXPA06005607A (no) |
MY (1) | MY138550A (no) |
NO (1) | NO336349B1 (no) |
NZ (1) | NZ546931A (no) |
PL (1) | PL210769B1 (no) |
PT (1) | PT1420028E (no) |
SI (1) | SI1420028T1 (no) |
UA (1) | UA83269C2 (no) |
WO (1) | WO2005054276A1 (no) |
ZA (1) | ZA200603675B (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI1380591T1 (sl) * | 2003-08-29 | 2006-02-28 | Servier Lab | Nov postopek sinteze perindoprila in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
CZ2006427A3 (cs) | 2003-12-29 | 2006-11-15 | Sepracor Inc. | Pyrrolové a pyrazolové inhibitory DAAO |
JP2009500425A (ja) | 2005-07-06 | 2009-01-08 | セプラコア インコーポレーテッド | エスゾピクロン及びトランス4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−n−メチル−1−ナフタレンアミン又はトランス4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法 |
ES2566479T3 (es) | 2006-01-06 | 2016-04-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Inhibidores de reabsorción de monoamina con base en tetralona |
US20070203111A1 (en) | 2006-01-06 | 2007-08-30 | Sepracor Inc. | Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
EP2816024B8 (en) | 2006-03-31 | 2018-04-04 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Chiral amines |
US7884124B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
US7902252B2 (en) | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
JP5420534B2 (ja) | 2007-05-31 | 2014-02-19 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | モノアミン再取り込み阻害薬としてのフェニル置換シクロアルキルアミン |
WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
CN112047869B (zh) * | 2020-08-20 | 2021-12-21 | 华南理工大学 | 一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
-
2003
- 2003-11-19 DK DK03292864T patent/DK1420028T3/da active
- 2003-11-19 PT PT03292864T patent/PT1420028E/pt unknown
- 2003-11-19 EP EP03292864A patent/EP1420028B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 AT AT03292864T patent/ATE354586T1/de active
- 2003-11-19 ES ES03292864T patent/ES2282586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 SI SI200330702T patent/SI1420028T1/sl unknown
- 2003-11-19 DE DE60311942T patent/DE60311942T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-18 ZA ZA200603675A patent/ZA200603675B/en unknown
- 2004-11-18 CA CA2546506A patent/CA2546506C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 PL PL380409A patent/PL210769B1/pl unknown
- 2004-11-18 BR BRPI0416746-5A patent/BRPI0416746B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 KR KR1020067011929A patent/KR100863394B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 WO PCT/FR2004/002936 patent/WO2005054276A1/fr active Application Filing
- 2004-11-18 GE GEAP20049463A patent/GEP20084547B/en unknown
- 2004-11-18 EA EA200600898A patent/EA010102B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 JP JP2006540515A patent/JP4377412B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 US US10/580,148 patent/US7208607B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 AU AU2004295132A patent/AU2004295132B2/en not_active Ceased
- 2004-11-18 AR ARP040104252A patent/AR047312A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-11-18 NZ NZ546931A patent/NZ546931A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 MX MXPA06005607A patent/MXPA06005607A/es active IP Right Grant
- 2004-11-18 MY MYPI20044785A patent/MY138550A/en unknown
- 2004-11-18 CN CNB2004800336869A patent/CN100447152C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 UA UAA200606747A patent/UA83269C2/uk unknown
-
2006
- 2006-05-02 MA MA28993A patent/MA28144A1/fr unknown
- 2006-05-16 EG EGPCTNA2006000459A patent/EG26629A/en active
- 2006-06-06 NO NO20062599A patent/NO336349B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-01 HK HK07101194.5A patent/HK1096689A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-04-26 CY CY20071100562T patent/CY1106544T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO336349B1 (no) | Mellomproduktet og fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav | |
JP4331205B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法 | |
US7223872B2 (en) | Process for the synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts | |
NO333957B1 (no) | Fremgangsmåte for syntesen av perindopril og dens farmasøytiske akseptable salter | |
US7534896B2 (en) | Process for the synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts | |
ES2282587T3 (es) | Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
US7368580B2 (en) | Method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |