PL210769B1 - Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy - Google Patents

Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy

Info

Publication number
PL210769B1
PL210769B1 PL380409A PL38040904A PL210769B1 PL 210769 B1 PL210769 B1 PL 210769B1 PL 380409 A PL380409 A PL 380409A PL 38040904 A PL38040904 A PL 38040904A PL 210769 B1 PL210769 B1 PL 210769B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
dba
perindopril
reaction
Prior art date
Application number
PL380409A
Other languages
English (en)
Other versions
PL380409A1 (pl
Inventor
Thierry Dubuffet
Pascal Langlois
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL380409A1 publication Critical patent/PL380409A1/pl
Publication of PL210769B1 publication Critical patent/PL210769B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Omawiany wynalazek odnosi się do procesu syntezy perindoprilu o wzorze (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Perindopril oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, a uściślając jego sól tert-butyloaminową, posiada korzystne właściwości farmakologiczne.
Ich główną cechą jest to, że inhibitują enzym przekształcający angiotensynę I (lub kininazę II), co umożliwia z jednej strony ochronę przed przekształceniem dekapeptydu angiotensyny I w oktapeptyd angiotensyny II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony ochronę przed degradacją bradykininy (środek rozszerzający naczynia krwionośne) w nieaktywny peptyd.
Te dwa działania przyczyniają się do polepszenia działania perindoprilu w chorobach układu krążenia, a szczególnie w nadciśnieniu tętniczym oraz zaburzeniach pracy serca.
Perindopril, jego otrzymywanie oraz jego stosowanie w terapii zostało opisane w europejskim opisie patentowym EP 0 049 658.
Z punktu widzenia wartości farmaceutycznej tego związku, istotna była możliwość otrzymania go w efektywnym procesie syntezy, łatwego do wykonania w skali przemysłowej, w którym uzyskuje się perindopril z dobrą wydajnością oraz z wybitną czystością, rozpoczynając od stosunkowo niedrogich materiałów wyjściowych.
Opis patentowy EP 0 308 341 opisuje przemysłową syntezę perindoprilu poprzez sprzężenie estru benzylowego kwasu (25,3a5,7a.S)-oktawodoroindolo-2-karboksylowego z estrem etylowym N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny, poprzedzonym odbezpieczeniem grupy karboksylowej heterocyklu przez uwodornienie katalityczne.
Zgłaszający rozwinął obecnie nowy proces syntezy perindoprilu, w którym stosuje się szeroko dostępne materiały wyjściowe.
Uściślając, omawiany wynalazek dotyczy procesu syntezy perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który to proces jest znamienny tym, że związek o wzorze (II), w konfiguracji (S), gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję kwasową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), w konfiguracji (R), gdzie G oznacza atom chloru lub atom bromu lub grupę hydroksylową, p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową, w obecności zasady, do otrzymania związku o wzorze (IV), gdzie R oraz G są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się intramolekularnej reakcji sprzęgania do otrzymania związku o wzorze (V), gdzie R oraz G są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VI) do otrzymania związku o wzorze (VII), gdzie R jest jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji uwodornienia katalitycznego, do otrzymania, po odbezpieczeniu jeżeli to pożądane, związku o wzorze (I).
Spośród grup zabezpieczających funkcję kwasową można wymienić, jednak bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, grupy benzylowe oraz prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową.
Spośród zasad, które można zastosować w reakcji związków o wzorze (II) oraz (III) należy wspomnieć, jednak bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, organiczne aminy, takie jak trójetyloamina, pirydina lub dwuizopropyloetyloamina, oraz zasady nieorganiczne, takie jak NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 lub KHCO3.
Intramolekularną reakcję sprzęgania korzystnie wykonuje się albo w obecności zasady oraz katalizatora opartego na palladzie, albo stosując wodorek sodu oraz jodek miedzi (I) lub bromek miedzi (I).
Katalizatorami opartymi na palladzie, które korzystnie stosuje się do reakcji sprzęgania są katalizatory oparte na palladzie lub arylofosfina lub bisfosfina.
Katalizatorami, które trzeba tu wymienić bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, Pd(0)/PPh3, są: Pd(0)/P(o-tolil)3, Pd(0)/P(1-naftylo)3, Pd(0)/P(o-metoksyfenylo)3, Pd2(dba)3/PPh3, Pd2(dba)3/P(o-tolil)3, Pd2(dba)3/P(1-naftylo)3, Pd2(dba)3/P(o-metoksyfenylo)3, Pd2(dba)3/P(2-furylo)3, Pd2(dba)3/dppp, Pd2(dba)3/(±)-BINAP oraz (DPPF)PdCl2.CH2Cl2/DPPF, przy czym:
BINAP rozumie się jako 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl, dba rozumie się jako dibenzylidenoaceton,
DPPF rozumie się jako 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen oraz dppp rozumie się jako 1,3-bis(difenylofosfino)propan.
Spośród zasad, które można zastosować do reakcji sprzęgania w obecności katalizatora opartego na palladzie, należy wspomnieć, jednak bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, Cs2CO3, NaOtBu, Na2CO3, NaOAc oraz KOAc.
PL 210 769 B1
Gdy G oznacza atom chloru lub atom bromu lub grupę p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową, reakcję pomiędzy związkami o wzorach (V) oraz (VI) korzystnie przeprowadza się w obecności zasady, korzystnie aminy organicznej, takiej jak trójetyloamina, pirydyna lub dwuizopropyloetyloamina, lub zasady nieorganicznej, takiej jak Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 lub KHCO3.
Gdy G oznacza grupę hydroksylową, reakcję pomiędzy związkami o wzorach (V) oraz (VI) korzystnie przeprowadza się w obecności odczynnika aktywującego, takiego jak jodek N-metylo-N-fenyloaminotrójfenylofosfonowy; albo, gdy R jest inne niż atom wodoru, przez przeprowadzenie reakcji Mitsunobu.
Związki o wzorze (IV) są nowymi produktami, które są przydatne do syntezy produktów przejściowych w przemyśle chemicznym lub farmaceutycznym, szczególnie do syntezy perindoprilu, i jako takie stanowią integralną część wynalazku.
Związki o wzorze (II) można otrzymać według procedur opisanych w publikacji J. Am. Chem. Soc. 1994,116, 10847-10848.
P r z y k ł a d 1
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]-propionylo}-oktawodoro-1H-indolo-2-karboksylowego
Etap A (2S)-3-(2-bromofenylo)-2-{[(2R)-2-bromopropanoilo]amino}-propanonian benzylowy
Do reaktora wprowadza się 25.7 g (5)-2-bromofenyloalaninianu benzylowego oraz 150 ml dwuchlorometanu, ustala się temperaturę mieszaniny reakcyjnej na 0°C oraz dodaje 20 ml dwuizopropyloetyloaminy, po czym 13.2 g chlorku (2R)-2-bromopropionylu. Następnie doprowadza się mieszaninę do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej temperaturze, przemywa się mieszaninę wodą a następnie roztworem rozcieńczonego kwasu octowego, i odparowuje się rozpuszczalniki do otrzymania tytułowego związku.
Etap B (2S)-1-[(2R)-2-bromopropanoilo]-2-indolinokarboksylan benzylowy
Do reaktora wprowadza się 15.5 g związku otrzymanego w powyższym etapie i rozpuszczonego w toluenie, 1.57 g Pd2(dba) g, 1.83 g P(o-tolil)3 oraz 21.5 g Cs2CO3. Następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do 100°C.; po mieszaniu przez 15 godzin w tej temperaturze mieszaninę doprowadza się ponownie do temperatury otoczenia oraz oczyszcza przez chromatografię na żelu krzemionkowym do otrzymania tytułowego związku.
Etap C (2S)-1-((2S)-2-{[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylo]amino}-propanoilo)-2-indolinokarboksylan benzylowy
Do reaktora wprowadza się 12.3 g (25)-2-aminopentanianu etylowego, 16 ml trójetyloaminy oraz 16 ml acetonitrylu; następnie mieszaninę doprowadza się do temperatury 60°C, powoli dodaje roztwór 19.4 g związku otrzymanego w powyższym etapie, rozpuszcza w dwuchlorometanie, oraz umieszcza pod chłodnicą zwrotną na 4 godziny. Po doprowadzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę przemywa się wodą oraz roztworem rozcieńczonego kwasu octowego; następnie rozpuszczalniki odparowuje się do otrzymania tytułowego związku.
Etap D
Kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]-propionylo}-oktawodoro-1H-indolo-2-karboksylowy
Do urządzenia do uwodorniania wprowadza się 20 g związku otrzymanego w powyższym etapie, rozpuszczonego w kwasie octowym, a następnie dodaje się 0.5 g 10% Pd/C. Hydrogenizację przeprowadza się pod ciśnieniem 0.5 bara, w temperaturze pomiędzy 15 oraz 30°C, aż do zaabsorbowania teoretycznej ilości wodoru. Katalizator usuwa się przez odsączenie, a następnie schładza do temperatury pomiędzy 0 oraz 5°C i zbiera powstałe ciało stałe przez odsączenie. Placek filtracyjny płucze się oraz suszy do stałej wagi do otrzymania tytułowego związku o czystości enancjometrycznej 99%.
PL 210 769 B1
Etap E
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]propionylo-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Wytrącony osad otrzymany w powyższym etapie (20 g) rozpuszcza się w 280 ml octanu etylu, a następnie 4 g tert-butyloaminy i dodaje się 40 ml octanu etylu.
Powstałą zawiesinę umieszcza następnie pod chłodnicą zwrotną, aż do zupełnego rozpuszczenia; następnie otrzymany roztwór przesącza się gdy jest gorący i schładza do temperatury 15-20°C mieszając.
Otrzymany wytrącony osad następnie odsącza się, tworzy z niego pastę ponownie stosując octan etylu; suszy, a następnie miele do otrzymania oczekiwanego produktu z wydajnością 95%.
P r z y k ł a d 2
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]-propionylo)-oktawodoro-1H-indolo-2- karboksylowego
Etap A
Kwas (2S)-3-(2-bromofenylo)-2-{[(2R)-2-bromopropanoilo]amino}-propanowy
Do reaktora wprowadza się 28.8 g (S)-2-bromofenyloalaniny, 7.5 ml wody oraz 15 ml toluenu; następnie mieszaninę doprowadza się do temperatury pomiędzy 0 a 5°C oraz dodaje się 25 ml 5M wodorotlenku sodu. Następnie dodaje się roztwór 20.2 g chlorku (2R)-2-bromopropionylu w toluenie, utrzymując temperaturę poniżej 10°C oraz utrzymując pH mieszaniny na poziomie 10 przez dodawanie 5M wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez następną godzinę w temperaturze 10°C dodaje się stężony kwas solny w celu ustalenia pH mieszaniny na poziomie 6.
Oddziela się fazę toluenową, a następnie dodaje stężony kwas solny do fazy wodnej w celu ustalenia pH na 2.
Wytracony osad odsącza się oraz suszy do otrzymania tytułowego związku.
Etap B
Identycznie jak w etapie B z przykładu 1.
Sten C
Kwas (2S)-1-((2S)-2-{[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butylo]-amino}-propanoilo)-2-indolinokarboksylowy
Do reaktora wprowadza się 10.5 g (2S)-2-aminopentanianu etylowego, 13.5 ml trójetyloaminy oraz 13.5 ml acetonitrylu; następnie mieszaninę doprowadza się do 60°C oraz powoli dodaje się roztwór 19.3 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 130 ml dwuchlorometanu, a następnie umieszcza pod chłodnicą zwrotną na 4 godziny. Po doprowadzeniu do temperatury otoczenia, płucze się mieszaninę wodą oraz roztworem rozcieńczonego kwasu octowego; a następnie odparowuje się rozpuszczalniki do otrzymania tytułowego związku.
Etap D oraz E
Identycznie jak w etapach D oraz E z przykładu 1.
P r z y k ł a d 3
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]-propionylo}-oktawodoro-1H-indolo-2-karboksylowego
Etap A
Propanonian (2S)-3-(2-bromofenylo)-2-{[(2R)-2-(p-toluenosulfonyloksy)-propanoilo]-amino}-benzylowy
Do reaktora wprowadza się 25.7 g (R)-2-bromofenyloalaninianu benzylowego oraz 150 ml dwuchlorometanu; ustala się temperaturę mieszaniny reakcyjnej na 0°C oraz dodaje 20 ml dwuizopropyloetyloaminy, a następnie 20.2 g chlorku (1R)-2-chloro-1-metyl-2-oksoetylo-p-toluenosulfonianu. Następnie doprowadza się mieszaninę do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej temperaturze, płucze się mieszaninę wodą. Następnie odparowuje się rozpuszczalniki do otrzymania tytułowego związku.
Etapy B do E
Identycznie jak w etapach B do E z przykładu 1.

Claims (12)

1. Sposób otrzymywania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze (II), w konfiguracji (S) gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję kwasową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), w konfiguracji (R) gdzie G oznacza atom chloru lub atom bromu lub grupę hydroksylową, p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową, w obecności zasady do otrzymania związku o wzorze (IV) gdzie R oraz G są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się intramolekularnej reakcji sprzęgania do otrzymania związku o wzorze (V) gdzie R oraz G są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VI) do otrzymania związku o wzorze (VII)
PL 210 769 B1 gdzie R jest jak zdefiniowane powyż ej, który poddaje się reakcji uwodornienia katalitycznego do otrzymania, jeżeli to pożądane po odbezpieczeniu, związku o wzorze (I)
2. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e R oznacza grupę benzylową lub prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową.
3. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e intramolekularną reakcję sprzę gania przeprowadza się albo w obecności zasady oraz katalizatora opartego na palladzie, albo stosując sodu wodorek oraz jodek miedzi (I) lub bromek miedzi (I).
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że intramolekularną reakcję sprzęgania przeprowadza się w obecności zasady oraz katalizatora opartego na palladzie oraz arylofosfinie lub bisfosfinie.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że zasadę zastosowaną do intramolekularnej reakcji sprzęgania wybiera się z Cs2CO3, NaOtBu, Na2CO3, NaOAc oraz KOAc.
6. Sposób według zastrz. 4 lub 5, znamienny tym, że katalizator oparty na palladzie oraz arylofosfinę lub bisfosfinę wybiera się spośród Pd(0)/PPh3, Pd(0)/P(o-tolil)3, Pd(0)/P(1-naftylo)3, Pd(0)/P(o-metoksyfenylo)3, Pd2(dba)3/PPh3, Pd2(dba)3/P(o-tolil)3, Pd2(dba)3/P(1-naftylo)3, Pd2(dba)3/P(o-metoksyfenylo)3, Pd2(dba)3/P(2-furylo)3, Pd2(dba)3/dppp, Pd2(dba)3/(±)-BINAP oraz (DPPF)PdCl2.CH2Cl2/DPPF, przy czym:
BINAP rozumie się jako 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl, dba rozumie się jako dibenzylidenoaceton,
DPPF rozumie się jako 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen oraz dppp rozumie się jako 1,3-bis(difenylofosfino)propan.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że G oznacza atom chloru lub atom bromu lub grupę p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ż e reakcję pomię dzy związkami o wzorach (V) oraz (VI) przeprowadza się w obecności aminy organicznej wybranej z trójetyloaminy, pirydyny oraz intramolekularnej reakcji sprzęgania wybiera się arkusz dwuizopropyloetyloaminy lub zasady nieorganicznej wybranej spośród Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 oraz KHCO3.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e G oznacza grupę hydroksylową.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję pomiędzy związkami o wzorach (V) oraz (VI) przeprowadza się w obecności jodku N-metylo-N-fenylo-aminotrójfenylofosfonowego; lub, gdy R jest inne niż atom wodoru, przez przeprowadzenie reakcji Mitsunobu.
PL 210 769 B1
11. Związek przejściowy o wzorze (IV) gdzie R oraz G są jak zdefiniowano w zastrz. 1.
12. Sposób otrzymywania perindoprilu według zastrz. 1 albo zastrz. 2 albo zastrz. 3 albo zastrz. 4 albo zastrz. 5 albo zastrz. 6 albo zastrz. 7 albo zastrz. 8 albo zastrz. 9 albo zastrz. 10, znamienny tym, że Perindopril otrzymuje się w postaci jego soli tert-butyloaminowej.
PL380409A 2003-11-19 2004-11-18 Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy PL210769B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03292864A EP1420028B1 (fr) 2003-11-19 2003-11-19 Pocédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
PCT/FR2004/002936 WO2005054276A1 (fr) 2003-11-19 2004-11-18 Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL380409A1 PL380409A1 (pl) 2007-01-22
PL210769B1 true PL210769B1 (pl) 2012-02-29

Family

ID=32116380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL380409A PL210769B1 (pl) 2003-11-19 2004-11-18 Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7208607B1 (pl)
EP (1) EP1420028B1 (pl)
JP (1) JP4377412B2 (pl)
KR (1) KR100863394B1 (pl)
CN (1) CN100447152C (pl)
AR (1) AR047312A1 (pl)
AT (1) ATE354586T1 (pl)
AU (1) AU2004295132B2 (pl)
BR (1) BRPI0416746B1 (pl)
CA (1) CA2546506C (pl)
CY (1) CY1106544T1 (pl)
DE (1) DE60311942T2 (pl)
DK (1) DK1420028T3 (pl)
EA (1) EA010102B1 (pl)
EG (1) EG26629A (pl)
ES (1) ES2282586T3 (pl)
GE (1) GEP20084547B (pl)
MA (1) MA28144A1 (pl)
MX (1) MXPA06005607A (pl)
MY (1) MY138550A (pl)
NO (1) NO336349B1 (pl)
NZ (1) NZ546931A (pl)
PL (1) PL210769B1 (pl)
PT (1) PT1420028E (pl)
SI (1) SI1420028T1 (pl)
UA (1) UA83269C2 (pl)
WO (1) WO2005054276A1 (pl)
ZA (1) ZA200603675B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE310012T1 (de) * 2003-08-29 2005-12-15 Servier Lab Verfahren für die synthese von perindopril und seiner pharmazeutisch annehmbaren salzen
RU2361862C2 (ru) 2003-12-29 2009-07-20 Сепракор Инк. Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao
WO2007006003A2 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
US8053603B2 (en) 2006-01-06 2011-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
BRPI0706365A2 (pt) 2006-01-06 2011-03-22 Sepracor Inc Cicloalquilaminas como inibidores da recaptação de monoamina
EP2816024B8 (en) 2006-03-31 2018-04-04 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Chiral amines
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
CA2688493C (en) 2007-05-31 2016-04-19 Sepracor Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
WO2016178591A2 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Gene Predit, Sa Genetic markers and treatment of male obesity
PH12018502155B1 (en) 2016-04-20 2024-03-27 Servier Lab Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid
CN112047869B (zh) * 2020-08-20 2021-12-21 华南理工大学 一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2620709B1 (fr) * 1987-09-17 1990-09-07 Adir Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005054276A1 (fr) 2005-06-16
NZ546931A (en) 2010-01-29
HK1096689A1 (en) 2007-06-08
AU2004295132B2 (en) 2010-07-15
DE60311942T2 (de) 2007-12-06
CA2546506A1 (fr) 2005-06-16
JP2008502587A (ja) 2008-01-31
US7208607B1 (en) 2007-04-24
CY1106544T1 (el) 2012-01-25
MY138550A (en) 2009-06-30
EP1420028A2 (fr) 2004-05-19
CN100447152C (zh) 2008-12-31
NO20062599L (no) 2006-06-06
DE60311942D1 (de) 2007-04-05
CN1882607A (zh) 2006-12-20
PL380409A1 (pl) 2007-01-22
MXPA06005607A (es) 2006-08-17
CA2546506C (fr) 2010-04-06
MA28144A1 (fr) 2006-09-01
BRPI0416746A (pt) 2007-01-16
ES2282586T3 (es) 2007-10-16
EA010102B1 (ru) 2008-06-30
JP4377412B2 (ja) 2009-12-02
NO336349B1 (no) 2015-08-03
PT1420028E (pt) 2007-05-31
AU2004295132A1 (en) 2005-06-16
DK1420028T3 (da) 2007-06-18
US20070083052A1 (en) 2007-04-12
EG26629A (en) 2014-04-13
AR047312A1 (es) 2006-01-18
GEP20084547B (en) 2008-11-25
ZA200603675B (en) 2007-09-26
KR20060121202A (ko) 2006-11-28
SI1420028T1 (sl) 2007-06-30
EP1420028B1 (fr) 2007-02-21
UA83269C2 (uk) 2008-06-25
ATE354586T1 (de) 2007-03-15
KR100863394B1 (ko) 2008-10-14
BRPI0416746B1 (pt) 2018-02-14
EA200600898A1 (ru) 2006-10-27
EP1420028A3 (fr) 2004-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210769B1 (pl) Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy
PL211161B1 (pl) Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli
JP4331205B2 (ja) ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法
US7223872B2 (en) Process for the synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts
US7534896B2 (en) Process for the synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts
PL211802B1 (pl) Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy
MXPA06001243A (es) Nuevo proceso para la sintesis de perindopril y sus sales farmaceuticamente aceptables.
HK1096689B (en) New process for the synthesis of perindopril and pharmaceutically-acceptable salts thereof
HK1096409B (en) Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof
HK1097852B (en) Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof
HK1096408B (en) Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof