PL210769B1 - Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy - Google Patents
Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowyInfo
- Publication number
- PL210769B1 PL210769B1 PL380409A PL38040904A PL210769B1 PL 210769 B1 PL210769 B1 PL 210769B1 PL 380409 A PL380409 A PL 380409A PL 38040904 A PL38040904 A PL 38040904A PL 210769 B1 PL210769 B1 PL 210769B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dba
- perindopril
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Omawiany wynalazek odnosi się do procesu syntezy perindoprilu o wzorze (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Perindopril oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, a uściślając jego sól tert-butyloaminową, posiada korzystne właściwości farmakologiczne.
Ich główną cechą jest to, że inhibitują enzym przekształcający angiotensynę I (lub kininazę II), co umożliwia z jednej strony ochronę przed przekształceniem dekapeptydu angiotensyny I w oktapeptyd angiotensyny II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony ochronę przed degradacją bradykininy (środek rozszerzający naczynia krwionośne) w nieaktywny peptyd.
Te dwa działania przyczyniają się do polepszenia działania perindoprilu w chorobach układu krążenia, a szczególnie w nadciśnieniu tętniczym oraz zaburzeniach pracy serca.
Perindopril, jego otrzymywanie oraz jego stosowanie w terapii zostało opisane w europejskim opisie patentowym EP 0 049 658.
Z punktu widzenia wartości farmaceutycznej tego związku, istotna była możliwość otrzymania go w efektywnym procesie syntezy, łatwego do wykonania w skali przemysłowej, w którym uzyskuje się perindopril z dobrą wydajnością oraz z wybitną czystością, rozpoczynając od stosunkowo niedrogich materiałów wyjściowych.
Opis patentowy EP 0 308 341 opisuje przemysłową syntezę perindoprilu poprzez sprzężenie estru benzylowego kwasu (25,3a5,7a.S)-oktawodoroindolo-2-karboksylowego z estrem etylowym N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny, poprzedzonym odbezpieczeniem grupy karboksylowej heterocyklu przez uwodornienie katalityczne.
Zgłaszający rozwinął obecnie nowy proces syntezy perindoprilu, w którym stosuje się szeroko dostępne materiały wyjściowe.
Uściślając, omawiany wynalazek dotyczy procesu syntezy perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który to proces jest znamienny tym, że związek o wzorze (II), w konfiguracji (S), gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję kwasową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), w konfiguracji (R), gdzie G oznacza atom chloru lub atom bromu lub grupę hydroksylową, p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową, w obecności zasady, do otrzymania związku o wzorze (IV), gdzie R oraz G są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się intramolekularnej reakcji sprzęgania do otrzymania związku o wzorze (V), gdzie R oraz G są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VI) do otrzymania związku o wzorze (VII), gdzie R jest jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji uwodornienia katalitycznego, do otrzymania, po odbezpieczeniu jeżeli to pożądane, związku o wzorze (I).
Spośród grup zabezpieczających funkcję kwasową można wymienić, jednak bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, grupy benzylowe oraz prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową.
Spośród zasad, które można zastosować w reakcji związków o wzorze (II) oraz (III) należy wspomnieć, jednak bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, organiczne aminy, takie jak trójetyloamina, pirydina lub dwuizopropyloetyloamina, oraz zasady nieorganiczne, takie jak NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 lub KHCO3.
Intramolekularną reakcję sprzęgania korzystnie wykonuje się albo w obecności zasady oraz katalizatora opartego na palladzie, albo stosując wodorek sodu oraz jodek miedzi (I) lub bromek miedzi (I).
Katalizatorami opartymi na palladzie, które korzystnie stosuje się do reakcji sprzęgania są katalizatory oparte na palladzie lub arylofosfina lub bisfosfina.
Katalizatorami, które trzeba tu wymienić bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, Pd(0)/PPh3, są: Pd(0)/P(o-tolil)3, Pd(0)/P(1-naftylo)3, Pd(0)/P(o-metoksyfenylo)3, Pd2(dba)3/PPh3, Pd2(dba)3/P(o-tolil)3, Pd2(dba)3/P(1-naftylo)3, Pd2(dba)3/P(o-metoksyfenylo)3, Pd2(dba)3/P(2-furylo)3, Pd2(dba)3/dppp, Pd2(dba)3/(±)-BINAP oraz (DPPF)PdCl2.CH2Cl2/DPPF, przy czym:
BINAP rozumie się jako 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl, dba rozumie się jako dibenzylidenoaceton,
DPPF rozumie się jako 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen oraz dppp rozumie się jako 1,3-bis(difenylofosfino)propan.
Spośród zasad, które można zastosować do reakcji sprzęgania w obecności katalizatora opartego na palladzie, należy wspomnieć, jednak bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, Cs2CO3, NaOtBu, Na2CO3, NaOAc oraz KOAc.
PL 210 769 B1
Gdy G oznacza atom chloru lub atom bromu lub grupę p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową, reakcję pomiędzy związkami o wzorach (V) oraz (VI) korzystnie przeprowadza się w obecności zasady, korzystnie aminy organicznej, takiej jak trójetyloamina, pirydyna lub dwuizopropyloetyloamina, lub zasady nieorganicznej, takiej jak Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 lub KHCO3.
Gdy G oznacza grupę hydroksylową, reakcję pomiędzy związkami o wzorach (V) oraz (VI) korzystnie przeprowadza się w obecności odczynnika aktywującego, takiego jak jodek N-metylo-N-fenyloaminotrójfenylofosfonowy; albo, gdy R jest inne niż atom wodoru, przez przeprowadzenie reakcji Mitsunobu.
Związki o wzorze (IV) są nowymi produktami, które są przydatne do syntezy produktów przejściowych w przemyśle chemicznym lub farmaceutycznym, szczególnie do syntezy perindoprilu, i jako takie stanowią integralną część wynalazku.
Związki o wzorze (II) można otrzymać według procedur opisanych w publikacji J. Am. Chem. Soc. 1994,116, 10847-10848.
P r z y k ł a d 1
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]-propionylo}-oktawodoro-1H-indolo-2-karboksylowego
Etap A (2S)-3-(2-bromofenylo)-2-{[(2R)-2-bromopropanoilo]amino}-propanonian benzylowy
Do reaktora wprowadza się 25.7 g (5)-2-bromofenyloalaninianu benzylowego oraz 150 ml dwuchlorometanu, ustala się temperaturę mieszaniny reakcyjnej na 0°C oraz dodaje 20 ml dwuizopropyloetyloaminy, po czym 13.2 g chlorku (2R)-2-bromopropionylu. Następnie doprowadza się mieszaninę do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej temperaturze, przemywa się mieszaninę wodą a następnie roztworem rozcieńczonego kwasu octowego, i odparowuje się rozpuszczalniki do otrzymania tytułowego związku.
Etap B (2S)-1-[(2R)-2-bromopropanoilo]-2-indolinokarboksylan benzylowy
Do reaktora wprowadza się 15.5 g związku otrzymanego w powyższym etapie i rozpuszczonego w toluenie, 1.57 g Pd2(dba) g, 1.83 g P(o-tolil)3 oraz 21.5 g Cs2CO3. Następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do 100°C.; po mieszaniu przez 15 godzin w tej temperaturze mieszaninę doprowadza się ponownie do temperatury otoczenia oraz oczyszcza przez chromatografię na żelu krzemionkowym do otrzymania tytułowego związku.
Etap C (2S)-1-((2S)-2-{[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylo]amino}-propanoilo)-2-indolinokarboksylan benzylowy
Do reaktora wprowadza się 12.3 g (25)-2-aminopentanianu etylowego, 16 ml trójetyloaminy oraz 16 ml acetonitrylu; następnie mieszaninę doprowadza się do temperatury 60°C, powoli dodaje roztwór 19.4 g związku otrzymanego w powyższym etapie, rozpuszcza w dwuchlorometanie, oraz umieszcza pod chłodnicą zwrotną na 4 godziny. Po doprowadzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę przemywa się wodą oraz roztworem rozcieńczonego kwasu octowego; następnie rozpuszczalniki odparowuje się do otrzymania tytułowego związku.
Etap D
Kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]-propionylo}-oktawodoro-1H-indolo-2-karboksylowy
Do urządzenia do uwodorniania wprowadza się 20 g związku otrzymanego w powyższym etapie, rozpuszczonego w kwasie octowym, a następnie dodaje się 0.5 g 10% Pd/C. Hydrogenizację przeprowadza się pod ciśnieniem 0.5 bara, w temperaturze pomiędzy 15 oraz 30°C, aż do zaabsorbowania teoretycznej ilości wodoru. Katalizator usuwa się przez odsączenie, a następnie schładza do temperatury pomiędzy 0 oraz 5°C i zbiera powstałe ciało stałe przez odsączenie. Placek filtracyjny płucze się oraz suszy do stałej wagi do otrzymania tytułowego związku o czystości enancjometrycznej 99%.
PL 210 769 B1
Etap E
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]propionylo-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Wytrącony osad otrzymany w powyższym etapie (20 g) rozpuszcza się w 280 ml octanu etylu, a następnie 4 g tert-butyloaminy i dodaje się 40 ml octanu etylu.
Powstałą zawiesinę umieszcza następnie pod chłodnicą zwrotną, aż do zupełnego rozpuszczenia; następnie otrzymany roztwór przesącza się gdy jest gorący i schładza do temperatury 15-20°C mieszając.
Otrzymany wytrącony osad następnie odsącza się, tworzy z niego pastę ponownie stosując octan etylu; suszy, a następnie miele do otrzymania oczekiwanego produktu z wydajnością 95%.
P r z y k ł a d 2
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]-propionylo)-oktawodoro-1H-indolo-2- karboksylowego
Etap A
Kwas (2S)-3-(2-bromofenylo)-2-{[(2R)-2-bromopropanoilo]amino}-propanowy
Do reaktora wprowadza się 28.8 g (S)-2-bromofenyloalaniny, 7.5 ml wody oraz 15 ml toluenu; następnie mieszaninę doprowadza się do temperatury pomiędzy 0 a 5°C oraz dodaje się 25 ml 5M wodorotlenku sodu. Następnie dodaje się roztwór 20.2 g chlorku (2R)-2-bromopropionylu w toluenie, utrzymując temperaturę poniżej 10°C oraz utrzymując pH mieszaniny na poziomie 10 przez dodawanie 5M wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez następną godzinę w temperaturze 10°C dodaje się stężony kwas solny w celu ustalenia pH mieszaniny na poziomie 6.
Oddziela się fazę toluenową, a następnie dodaje stężony kwas solny do fazy wodnej w celu ustalenia pH na 2.
Wytracony osad odsącza się oraz suszy do otrzymania tytułowego związku.
Etap B
Identycznie jak w etapie B z przykładu 1.
Sten C
Kwas (2S)-1-((2S)-2-{[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butylo]-amino}-propanoilo)-2-indolinokarboksylowy
Do reaktora wprowadza się 10.5 g (2S)-2-aminopentanianu etylowego, 13.5 ml trójetyloaminy oraz 13.5 ml acetonitrylu; następnie mieszaninę doprowadza się do 60°C oraz powoli dodaje się roztwór 19.3 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 130 ml dwuchlorometanu, a następnie umieszcza pod chłodnicą zwrotną na 4 godziny. Po doprowadzeniu do temperatury otoczenia, płucze się mieszaninę wodą oraz roztworem rozcieńczonego kwasu octowego; a następnie odparowuje się rozpuszczalniki do otrzymania tytułowego związku.
Etap D oraz E
Identycznie jak w etapach D oraz E z przykładu 1.
P r z y k ł a d 3
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]-propionylo}-oktawodoro-1H-indolo-2-karboksylowego
Etap A
Propanonian (2S)-3-(2-bromofenylo)-2-{[(2R)-2-(p-toluenosulfonyloksy)-propanoilo]-amino}-benzylowy
Do reaktora wprowadza się 25.7 g (R)-2-bromofenyloalaninianu benzylowego oraz 150 ml dwuchlorometanu; ustala się temperaturę mieszaniny reakcyjnej na 0°C oraz dodaje 20 ml dwuizopropyloetyloaminy, a następnie 20.2 g chlorku (1R)-2-chloro-1-metyl-2-oksoetylo-p-toluenosulfonianu. Następnie doprowadza się mieszaninę do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej temperaturze, płucze się mieszaninę wodą. Następnie odparowuje się rozpuszczalniki do otrzymania tytułowego związku.
Etapy B do E
Identycznie jak w etapach B do E z przykładu 1.
Claims (12)
1. Sposób otrzymywania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze (II), w konfiguracji (S) gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję kwasową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), w konfiguracji (R) gdzie G oznacza atom chloru lub atom bromu lub grupę hydroksylową, p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową, w obecności zasady do otrzymania związku o wzorze (IV) gdzie R oraz G są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się intramolekularnej reakcji sprzęgania do otrzymania związku o wzorze (V) gdzie R oraz G są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VI) do otrzymania związku o wzorze (VII)
PL 210 769 B1 gdzie R jest jak zdefiniowane powyż ej, który poddaje się reakcji uwodornienia katalitycznego do otrzymania, jeżeli to pożądane po odbezpieczeniu, związku o wzorze (I)
2. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e R oznacza grupę benzylową lub prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową.
3. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e intramolekularną reakcję sprzę gania przeprowadza się albo w obecności zasady oraz katalizatora opartego na palladzie, albo stosując sodu wodorek oraz jodek miedzi (I) lub bromek miedzi (I).
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że intramolekularną reakcję sprzęgania przeprowadza się w obecności zasady oraz katalizatora opartego na palladzie oraz arylofosfinie lub bisfosfinie.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że zasadę zastosowaną do intramolekularnej reakcji sprzęgania wybiera się z Cs2CO3, NaOtBu, Na2CO3, NaOAc oraz KOAc.
6. Sposób według zastrz. 4 lub 5, znamienny tym, że katalizator oparty na palladzie oraz arylofosfinę lub bisfosfinę wybiera się spośród Pd(0)/PPh3, Pd(0)/P(o-tolil)3, Pd(0)/P(1-naftylo)3, Pd(0)/P(o-metoksyfenylo)3, Pd2(dba)3/PPh3, Pd2(dba)3/P(o-tolil)3, Pd2(dba)3/P(1-naftylo)3, Pd2(dba)3/P(o-metoksyfenylo)3, Pd2(dba)3/P(2-furylo)3, Pd2(dba)3/dppp, Pd2(dba)3/(±)-BINAP oraz (DPPF)PdCl2.CH2Cl2/DPPF, przy czym:
BINAP rozumie się jako 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl, dba rozumie się jako dibenzylidenoaceton,
DPPF rozumie się jako 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen oraz dppp rozumie się jako 1,3-bis(difenylofosfino)propan.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że G oznacza atom chloru lub atom bromu lub grupę p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ż e reakcję pomię dzy związkami o wzorach (V) oraz (VI) przeprowadza się w obecności aminy organicznej wybranej z trójetyloaminy, pirydyny oraz intramolekularnej reakcji sprzęgania wybiera się arkusz dwuizopropyloetyloaminy lub zasady nieorganicznej wybranej spośród Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 oraz KHCO3.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e G oznacza grupę hydroksylową.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję pomiędzy związkami o wzorach (V) oraz (VI) przeprowadza się w obecności jodku N-metylo-N-fenylo-aminotrójfenylofosfonowego; lub, gdy R jest inne niż atom wodoru, przez przeprowadzenie reakcji Mitsunobu.
PL 210 769 B1
11. Związek przejściowy o wzorze (IV) gdzie R oraz G są jak zdefiniowano w zastrz. 1.
12. Sposób otrzymywania perindoprilu według zastrz. 1 albo zastrz. 2 albo zastrz. 3 albo zastrz. 4 albo zastrz. 5 albo zastrz. 6 albo zastrz. 7 albo zastrz. 8 albo zastrz. 9 albo zastrz. 10, znamienny tym, że Perindopril otrzymuje się w postaci jego soli tert-butyloaminowej.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03292864A EP1420028B1 (fr) | 2003-11-19 | 2003-11-19 | Pocédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
PCT/FR2004/002936 WO2005054276A1 (fr) | 2003-11-19 | 2004-11-18 | Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL380409A1 PL380409A1 (pl) | 2007-01-22 |
PL210769B1 true PL210769B1 (pl) | 2012-02-29 |
Family
ID=32116380
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL380409A PL210769B1 (pl) | 2003-11-19 | 2004-11-18 | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7208607B1 (pl) |
EP (1) | EP1420028B1 (pl) |
JP (1) | JP4377412B2 (pl) |
KR (1) | KR100863394B1 (pl) |
CN (1) | CN100447152C (pl) |
AR (1) | AR047312A1 (pl) |
AT (1) | ATE354586T1 (pl) |
AU (1) | AU2004295132B2 (pl) |
BR (1) | BRPI0416746B1 (pl) |
CA (1) | CA2546506C (pl) |
CY (1) | CY1106544T1 (pl) |
DE (1) | DE60311942T2 (pl) |
DK (1) | DK1420028T3 (pl) |
EA (1) | EA010102B1 (pl) |
EG (1) | EG26629A (pl) |
ES (1) | ES2282586T3 (pl) |
GE (1) | GEP20084547B (pl) |
HK (1) | HK1096689A1 (pl) |
MA (1) | MA28144A1 (pl) |
MX (1) | MXPA06005607A (pl) |
MY (1) | MY138550A (pl) |
NO (1) | NO336349B1 (pl) |
NZ (1) | NZ546931A (pl) |
PL (1) | PL210769B1 (pl) |
PT (1) | PT1420028E (pl) |
SI (1) | SI1420028T1 (pl) |
UA (1) | UA83269C2 (pl) |
WO (1) | WO2005054276A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200603675B (pl) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE310012T1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-12-15 | Servier Lab | Verfahren für die synthese von perindopril und seiner pharmazeutisch annehmbaren salzen |
CZ2006427A3 (cs) | 2003-12-29 | 2006-11-15 | Sepracor Inc. | Pyrrolové a pyrazolové inhibitory DAAO |
MX2008000250A (es) | 2005-07-06 | 2008-03-19 | Sepracor Inc | Combinaciones de eszopiclona y trans-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-n-metil-1-naftalenamina o trans 4-(3,4-diclorofenil)-1, 2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina y metodos de tratamiento de menopausia y trastornos del estado de animo, ansiedad y |
KR101381768B1 (ko) | 2006-01-06 | 2014-04-07 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 테트랄론-기재 모노아민 재흡수 저해제 |
CA2636324C (en) | 2006-01-06 | 2012-03-20 | Sepracor Inc. | Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
ES2643602T3 (es) | 2006-03-31 | 2017-11-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Aminas y quirales |
US7884124B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
US7902252B2 (en) | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
CN103936605B (zh) | 2007-05-31 | 2017-09-01 | 赛诺维信制药公司 | 苯基取代的环烷胺作为一元胺再摄取抑制剂 |
WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
CN112047869B (zh) * | 2020-08-20 | 2021-12-21 | 华南理工大学 | 一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
-
2003
- 2003-11-19 SI SI200330702T patent/SI1420028T1/sl unknown
- 2003-11-19 DK DK03292864T patent/DK1420028T3/da active
- 2003-11-19 ES ES03292864T patent/ES2282586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 AT AT03292864T patent/ATE354586T1/de active
- 2003-11-19 EP EP03292864A patent/EP1420028B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 DE DE60311942T patent/DE60311942T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 PT PT03292864T patent/PT1420028E/pt unknown
-
2004
- 2004-11-18 AR ARP040104252A patent/AR047312A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-11-18 US US10/580,148 patent/US7208607B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 GE GEAP20049463A patent/GEP20084547B/en unknown
- 2004-11-18 KR KR1020067011929A patent/KR100863394B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 BR BRPI0416746-5A patent/BRPI0416746B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 UA UAA200606747A patent/UA83269C2/uk unknown
- 2004-11-18 CA CA2546506A patent/CA2546506C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 CN CNB2004800336869A patent/CN100447152C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 PL PL380409A patent/PL210769B1/pl unknown
- 2004-11-18 EA EA200600898A patent/EA010102B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 MX MXPA06005607A patent/MXPA06005607A/es active IP Right Grant
- 2004-11-18 ZA ZA200603675A patent/ZA200603675B/en unknown
- 2004-11-18 JP JP2006540515A patent/JP4377412B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 AU AU2004295132A patent/AU2004295132B2/en not_active Ceased
- 2004-11-18 WO PCT/FR2004/002936 patent/WO2005054276A1/fr active Application Filing
- 2004-11-18 NZ NZ546931A patent/NZ546931A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 MY MYPI20044785A patent/MY138550A/en unknown
-
2006
- 2006-05-02 MA MA28993A patent/MA28144A1/fr unknown
- 2006-05-16 EG EGPCTNA2006000459A patent/EG26629A/en active
- 2006-06-06 NO NO20062599A patent/NO336349B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-01 HK HK07101194.5A patent/HK1096689A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-04-26 CY CY20071100562T patent/CY1106544T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO336349B1 (no) | Mellomproduktet og fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav | |
PL211161B1 (pl) | Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
JP4331205B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法 | |
US7223872B2 (en) | Process for the synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts | |
US7534896B2 (en) | Process for the synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts | |
US7368580B2 (en) | Method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
MXPA06001243A (es) | Nuevo proceso para la sintesis de perindopril y sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
PT1422236E (pt) | Processo de síntese do perindopril e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis |