PT1422236E

PT1422236E - Processo de síntese do perindopril e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis

Info

Publication number: PT1422236E
Application number: PT03292865T
Authority: PT
Inventors: Pascal Langlois; Thierry Dubuffet
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2003-11-19
Filing date: 2003-11-19
Publication date: 2007-05-31
Also published as: ES2282587T3; DK1422236T3; EP1422236A1; DE60311730T2; MY149837A; ATE353910T1; EP1422236B1; WO2005054277A1; DE60311730D1; CY1106543T1; SI1422236T1; AR047245A1

Description

1

Descrição "PROCESSO DE SÍNTESE DO PERINDOPRIL E DOS SEUS SAIS FARMACÊUTICAMENTE ACEITÁVEIS" A presente invenção ê relativa a um processo de síntese do perindopril da fórmula (I):

H

CO^Et e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis. 0 perindopril, bem como os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, e mais particularmente o seu sal de terc-butilamina, possuem propriedades farmacológicas interessantes. A sua propriedade principal é a de inibir a enzima de conversão da angiotensina I (ou quininase II) o que permite, por um lado, impedir a transformação do decapéptido angiotensina I em octapéptído angiotensina II (vasoconstrítor), e, por outro lado, prevenir a degradação da bradiquinina (vasodilatador) em péptido inactivo.

Estas duas acções contribuem para os efeitos benéficos do perindopril nas doenças cardiovasculares, muito em particular na hipertensão arterial e na insuficiência cardíaca. 2 0 perindopril, a sua preparação e a sua utilização em terapêutica foram descritos na patente europeia EP 0 049 658.

Tendo em conta o interesse farmacêutico deste composto, é importante poder aceder-lhe por um processo de síntese industrial de elevado rendimento, facilmente transponível para a escala industrial, que conduza ao perindopril com um bom rendimento e uma excelente pureza, a partir de matérias-primas baratas. A patente EP 0 308 341 descreve a síntese industrial do perindopril por acoplamento do éster benzílico do ácido (23, 3aS,7aS)-octa-hidroindole-2-carboxílico com o éster etílico da N-[(S)-1-carboxibutil]-(3)-alanina, seguido da desprotecção do grupo carboxílico do heterociclo por hidrogenação catalítica.

Presentemente, a requerente ultimou um novo processo de síntese do perindopril a partir de matérias-primas facilmente acessíveis.

Mais especificamente, a presente invenção é relativa a um processo de síntese do perindopril e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis caracterizado por se fazer reagir o composto da fórmula (II), de configuração (S):

(Π) em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função ácido, 3 com um composto da fórmula (III) :

(UI) em condições de acoplamento peptídico, ou com o composto da fórmula (IV):

(IV) para conduzir ao composto da fórmula (V):

(V) no qual R é tal como definido anteriormente, que é submetido a uma reacção de acoplamento intramolecular, para conduzir ao composto da fórmula (VI) :

(VI) 4 no qual R é tal como definido anteriormente, que é submetido a uma reacção de hidrogenação catalítica, para conduzir, após desprotecção se necessária, ao composto da fórmula (I).

De entre os grupos protectores da função ácido, podem citar-se, a título não limitativo, os grupos benzilo e alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado. A reacção de acoplamento intramolecular é efectuada, de preferência, na presença de uma base e de um catalisador à base de paládio, ou com auxílio de hidreto de sódio e de iodeto de cobre (I) ou de brometo de cobre (I).

Os catalisadores, à base de paládio, utilizados, de preferência, para esta reacção de acoplamento são os catalisadores à base de paládio e de uma arilfosfina ou de uma bis-fosfina.

De entre estes catalisadores, podem citar-se, a título não limitativo, Pd(0)/PPh3, Pd(0)/P(o-tolil)3, Pd(0)/P(l-naftil)3, Pd(0)/P(o-metoxifenil)3, Pd2 (dba)3/PPh3, Pd2 (dba) 3/P (o-tolil) 3, Pd2 (dba) 3/P (1-naf til) 3, Pd2 (dba) 3/ /P (o-metoxifenil) 3, Pd2 (dba) 3/P (2-furil) 3, Pd2 (dba) 3/dppp, Pd2(dba)3/(±)BINAP e (DPPF) PdCl2 · CH2C12/DPPF, sendo que por BINAP se entende 2,2'-bis(difenilfosfino)--1,1'-binaftilo, por dba se entende dibenzilidenoacetona, por DPPF se entende 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, e por dppp se entende 1,3-bis(difenilfosfino)propano.

De entre as bases utilizáveis para a reacção de acoplamento, na presença de um catalisador à base de paládio, podem citar-se, a título não limitativo, Cs2C03, NaOtBu, Na2C03, NaOAc e KOAc. 5

Os compostos da fórmula (V) são produtos novos, úteis como produtos intermédios de síntese na indústria química ou farmacêutica, nomeadamente na síntese do perindopril, e fazem, a esse título, parte integrante da presente invenção.

Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o processo descrito na publicação J. Am. Chem. SOC. 1994, 116, 10847-10848. 0 composto da fórmula (IV) pode ser preparado por reacção do composto da fórmula (III) com um composto da fórmula (VII):

O X

(VII) na qual Xj e X2, idênticos ou diferentes, representam cada um grupo a rejeitar, tal como, por exemplo, um átomo de halogénio ou um grupo tosilato, mesilato, alcoxi (Ci-C6) linear ou ramificado, alquiltio (C^. - C6) linear ou ramificado, imídazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, benzotetrazolilo, tri-halogenoalquilo (C1-C6) linear ou ramificado, tri-halogenoalcoxi (Ci-C6) linear ou ramificado ou succinimidiloxi. EXEMPLO 1: Sal de terc-butilamina do ácido (2S,3aS,7aS}-l--{(2S)-2- [ (IS)-1-(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil}--octa-hidro-lH-indole-2-carboxílico

Passo A: (2S)-2-[(4S)-4-Metil-2,5-dioxo-l,3-oxazolidin-3--il]-pentanoato de etilo 6

Carregar um reactor, a 0°C, com 20 g de N-[(S)--carbetoxi-l-butil]-(5)-alanina, 150 ml de tolueno, depois 18,4 g de 1,1'-carbonil-diimidazole, depois levar a temperatura do meio reaccional até 2 0°C. Após 1 hora de agitação a 20°C, arrefecer a mistura de novo a 0°C, filtrar o precipitado obtido, depois evaporar o filtrado, para se obter o produto em epígrafe com um rendimento de 90 % .

Passo B: Ácido (2S)-3-(2-bromofenil)-2-[ ((2S)-2-{[(IS)-1--(etoxicarbonil)butil]aminojpropanoi1) amino]propanóico

Colocar num reactor 29 g de (5)-2- -bromofenilalanina e 150 ml de diclorometano, depois 18 ml de trietilamina. Juntar, de seguida, lentamente uma solução de 29 g do composto obtido no passo precedente em 50 ml de diclorometano, depois agitar 1 hora suplementar à temperatura ambiente.

Após adição de água, o meio reaccional é, de seguida, arrefecido a 15°C e o pH é levado a 4,2 por adição de uma solução de ácido clorídrico 2N. Após extracção, as fases orgânicas são lavadas depois evaporadas para conduzir ao produto em epígrafe.

Passo C: Ácido (23) -1- ( (23) -2-{ [ (IS) -1- -(etoxicarbonil)butil]aminojpropanoil)-2-indolinocarboxílico

Carregar um reactor com 14,6 g do composto obtido no passo precedente em solução em tolueno, com 1,57 g de Pd2(dba)3, 1,83 g de P(o-tolil)3 e 21,5 g de CS2CO3. Levar, de seguida, a mistura reaccional a 100°C. Após 15h de agitação a essa temperatura, a mistura é levada à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em silica, para conduzir ao produto em epígrafe. 7

Passo D: Acido (2S, 3aS,7aS) -1-{ (2S) -2- [ (IS) -1--(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil}-octa-hidro-lU--indole-2-carboxílico

Num hidrogenador, colocar 20 g do composto obtido no passo precedente, em solução em ácido acético, depois 0,5 g de Pd/C a 10 %. Hidrogenar sob pressão de 0,5 bar, entre 15 e 30°C, até à absorção da quantidade teórica de hidrogénio.

Eliminar o catalisador por filtração, depois arrefecer para entre 0 e 5°C e recolher o sólido obtido por filtração. Lavar o sólido e secá-lo até peso constante, para conduzir ao produto em epígrafe com uma pureza enantiomérica de 99%.

Passo E: Sal de terc-butilamina do ácido (2S, 3aS, 7aS)-1--{(2S)-2- [ (IS)-1 -(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil}-octa-hidro-lK-indole-2-carboxílico 0 precipitado obtido no passo precedente (20 g) é colocado em solução em 280 ml de acetato de etilo, depois adicionam-se 4 g de terc-butilamina e 4 0 ml de acetato de etilo. Ά suspensão obtida é de seguida levada a refluxo até à dissolução total, depois a solução obtida é filtrada a quente e arrefecida sob agitação até uma temperatura de 15-20°C. 0 precipitado obtido é então filtrado, empapado com acetato de etilo, seco, depois triturado para conduzir ao produto em epígrafe com um rendimento de 95%. EXEMPLO 2: (2S)-2-[ ((15)-2-{[(15)-2-(benziloxi)-1-(2--bromobenzil)-2-oxoetil]amino}-l-metíl-2-oxoetil) amino]pentanoato de etilo 8

Num reactor são introduzidos 20 g de (S)~ 2--bromofenilalaninato de benzilo, 240 ml de acetato de etilo depois 8,4 ml de trietilamina, 8 g de 1-hidroxibenzotriazole, 13 g de N-[(S)-carbetoxi-l-butil]--(5)-alanina e 12,3 g de diciclo-hexilcarbodiimída. A mistura é, de seguida, agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, e depois filtrada. O filtrado é de seguida lavado, depois seco e evaporado até à secura para conduzir ao produto em epígrafe.

Lisboa, 24 de Abril de 2007

Claims

1 Reivindicações 1. Processo de síntese do perindopril da fórmula (I): H

e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se fazer reagir o composto da fórmula (II) , com a configuração (S):

em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função ácido, com um composto da fórmula (III):

m em condições de acoplamento peptídico, ou com o composto da fórmula (IV):

(IV) 2 para conduzir ao composto da fórmula (V):

00 na qual R é tal como definido anteriormente, que é submetido a uma reacção de acoplamento intramolecular, para conduzir ao composto da fórmula (VI):

na qual R é tal como definido anteriormente, que é submetido a uma reacção de hidrogenação catalítica, para conduzir, após desprotecção caso necessária, ao composto da fórmula (I).

2. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar um grupo benzilo ou alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado.

3. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção de acoplamento intramolecular ser efectuada na presença de uma base e de um catalisador à base de paládio, ou com auxílio de hidreto de sódio e de iodeto de cobre (I) ou brometo de cobre (I). 3

4. Processo de síntese, de acordo cora a reivindicação 3, caracterizado por a reacção de acoplamento intramolecular ser efectuada na presença de uma base e de ura catalisador à base de paládio e de uma arilfosfina ou de uma bis-fosfina.

5. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a base utilizada para a reacção de acoplamento intramolecular ser escolhida de entre Cs2C03, NaOtBu, Na2C03, NaOAc e KOAc.

6. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado por o catalisador à base de paládio e de uma arilfosfina ou de uma bis-fosfina ser escolhido de entre Pd(0)/PPh3, Pd(0)/P(o-tolil)3, Pd(0)/P(1-naftil)3, Pd (0) /P (o-metoxifenil) 3, Pd2 (dba) 3/PPh3, Pd2 (dba) 3/P (o-tolil) 3, Pd2 (dba) 3/P (1-naftil) 3, Pd2 (dba) 3/P (o-metoxifenil) 3, Pd2 (dba) 3/P (2-furil) 3, Pd2 (dba) 3/dppp, Pd2 (dba) 3/(±) BINAP e (DPPF) PdCl2 CH2CI2/DPPF, sendo que por BINAP se entende 2,2'-bis(difenilfosfino)--1,1'-binaftilo, por dba se entende dibenzilidenoacetona, por DPPF se entende 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e por dppp se entende 1,3-bis(difenilfosfino)propano.

7. Composto da fórmula (V):

NH ( (S) C02Et (V) em que R é tal como definido na reivindicação 1. 4

8. Processo de síntese do perindopril, segundo qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sob a forma de sal de terc-butilamina. Lisboa, 24 de Abril de 2007