BRPI0109836B1 - Processo de síntese de perindopril e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE SÍNTESE DE PERINDOPRIL E DE SEUS SAIS FARMACEUTICAMEN- TE ACEITÁVEIS". A presente invenção refere-se a um processo de síntese indus- trial do perindopril de fórmula (I): e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O perindopril, assim como seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, e mais particularmente seu sal de terc-butilamina possuem proprieda- des farmacológicas interessantes.

Sua principal propriedade é de inibir a enzima de conversão da angiotensina I (ou quininase II), o que permite, por um lado, impedir a trans- formação do decapeptídeo angiotensina I em octapepetídeo angiotensina II (vasoconstritor) e, por outro lado, prevenir a degradação da bradiquinina (vasodilatador) em peptídeo inativo.

Essas duas ações contribuem para os efeitos benéficos do pe- rindopril nas doenças cardiovasculares, particularmente a hipertensão arteri- al e a insuficiência cardíaca. O perindopril, o respectivo preparo e a respectiva utilização em terapêutica foram descritos na patente européia EP 0 049 658.

Considerando-se o interesse farmacêutico desse composto, era importante poder ter acesso a ele com um processo de síntese industrial de bom desempenho, facilmente transponível na escala industrial, levando ao perindopril com um bom rendimento, e sobretudo com uma excelente pure- za. A patente EP 0 308 341 descreve a síntese industrial do perin- dopril por acoplamento do éster benzílico do ácido (2S, 3aS, 7aS)-octahi- droindol 2-carboxílico com o éster etílico da N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)- aianina, seguida da desproteção do grupamento carboxílico do heterociclo por hidrogenação catalítica.

Esse processo apresenta a vantagem de levar ao perindopril com um bom rendimento, a partir de matérias-primas cuja síntese industrial é descrita.

Todavia, a pureza do perindopril obtido por esse processo não é sa- tisfatória, o que necessita de uma etapa de purificação para chegar ao perindopril com uma qualidade, permitindo seu emprego como princípio ativo farmacêutico.

Com efeito, nas condições descritas nessa patente, o perindopril obtido é contaminado em proporções importantes pelas impurezas de fór- mulas (II) e (III): A requerente desenvolveu um novo processo de síntese indus- trial que leva ao perindopril com uma pureza que é compatível com sua utili- zação como princípio ativo farmacêutico, e cujas taxas em impurezas de fórmulas (II) e (III) são respectivamente inferiores a 0,2 e 0,1 %.

Mais especificamente, a presente invenção se refere a um pro- cesso de síntese industrial do perindopril, caracterizado pelo fato de se colo- car em reação o éster benzílico de fórmula (IV): na qual Bn representa o grupamento benzila, com o composto de fórmula (V): no acetato de etila, em presença de uma quantidade de 1-hidroxibenzotriazol compreendida en- tre 0,4 e 0,6 mol por mol de composto de fórmula (IV) utilizado e de uma quantidade de diciclohexilcarbodiimida compreendida entre 1 e 1,2 mol por mol de composto de fórmula (IV) utilizado, na ausência de trietilamina ou em presença de uma quantidade de trietilamina inferior ou igual a 1 mol por mol de composto de fórmula (IV) utilizado, preferencialmente inferior ou igual a 0,25 mol por mol de composto de fórmula (IV) utilizado, a uma temperatura compreendida entre 20 e 77 °C, para levar, após isolamento, ao composto de fórmula (VI): na qual Bn representa o grupamento benzila, do qual se desprotege o gru- pamento carboxílico do heterociclo por hidrogenação catalítica, para levar ao perindopril de fórmula (I), e que se transforma, caso se deseje, em um sal farmaceuticamente aceitá- vel, tal como o sal de terc-butilamina.

Esse processo é particularmente interessante pelas seguintes razões: - o acoplamento em meio alcalino do éster benzílico de fórmula (IV) com o composto de fórmula (V) foi descrito na patente EP 0 308 341.

Todavia, nas condições descritas (utilização de 3 moles de com- posto de fórmula (V), 3 moles de trietilamina, 3,8 moles de 1-hidroxiben- zotriazol e 2,9 moles de diciclohexilcarbodiimida por mol de composto de fórmula (IV) empregado), formam-se numerosos produtos secundários.

Em particular, o composto de fórmula (VI) obtido contém em proporções importantes (5 a 15 %) as impurezas de fórmulas (VII) e (VIII), que, quando da desbenzilação, levam às impurezas de fórmulas (II) e (III). A requerente descobriu que, de maneira inesperada, a diminui- ção, até mesmo a supressão da trietilamina na etapa de acoplamento permi- tia limitar a taxa em impurezas de fórmulas (VII) e (VIII) no composto de fór- mula (VI) a menos de 1,5 %. A hidrogenação catalítica do composto de fórmula (VI) assim obtido leva ao perindopril com uma pureza bem melhor, e notadamente com taxas em impurezas de fórmulas (II) e (III) inferiores respectivamente a 0,2 % e 0,1 %.

Além disso, a diminuição, na etapa de acoplamento, da quanti- dade em composto de fórmula (V), em 1-hidroxibenzotriazol e em diciclohe- xilcarbodiimida, permitem obter um rendimento tão bom em composto de fórmula (VI) quanto com quantidades de reagentes mais importantes, tor- nando assim o processo muito mais vantajoso na escala industrial.

Os exemplos abaixo ilustram a invenção, mas não a limitam de forma nenhuma. EXEMPLO 1: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)-butilamino]- propionil}-octa-hidro-1 H-indol-2-carboxilato de benzila: Em um reator sob agitação são introduzidos 1 kg de paratolue- nossulfonato do éster benzílico do ácido (25. 3aS, 7aS)-octahidroindol 2- carboxílico, 0,06 kg de trietilamina, 4,6 I de acetato de etila, depois, após 10 min de agitação à temperatura ambiente, 0,52 kg de N-[(S)-carbetóxi-1 -butil]- (S)-alanina, 0,15 kg de 1-hidroxibenzotriazol e 0,5 kg de diciclohexilcarbo- diimida. A mistura heterogênea é em seguida levada a 30 °C, durante 3 ho- ras sob boa agitação, depois é resfriada a 0 °C e filtrada. O filtrado é em seguida lavado, depois evaporado a seco para levar ao produto esperado com um rendimento de 92 %. EXEMPLO 2: Ácido (2S, 3aS, 7aS)-1 -{(2S)-2-[(1 S)-1 -(etoxicarbonil)-butilami- no]-propionil}-octahidro-1 H-indol-2-carboxílico O resíduo obtido no estágio precedente (1 kg) é colocado em solução em 1 I de metilciclohexano e transferido em um hidrogenador, de- pois 0,13 kg de carvão paladiado a 5 % em suspensão em 0,41 de metilci- clo-hexano são acrescentados, seguidos de 3,2 I de água. A mistura é em seguida hidrogenada sob uma pressão de 0,5 bar, a uma temperatura com- preendida entre 15 e 30 °C, até absorção da quantidade teórica de hidrogê- nio. Após filtragem do catalisador, a fase aquosa do filtrado é lavada com metilciclohexano, depois liofilizada para levar ao produto esperado com um rendimento de 94 %. EXEMPLO 3: Sal de terc-butilamina do ácido (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)- 1 -(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil]-octahidro-1 H-indol-2-carboxílico O liofilizado obtido no estágio precedente (1 kg) é colocado em solução em 141 de acetato de etila, depois 0,2 kg de terc-butilamina e 2 I de acetato de etila são acrescentados. A suspensão obtida é em seguida levada ao refluxo até dissolu- ção total, depois a solução obtida é filtrada a quente e resfriada sob agitação até uma temperatura de 15-20 °C. O precipitado obtido é então filtrado, empastado novamente ao acetato de etila, secado, depois moído para levar ao produto esperado com um rendimento de 95 %.

Claims (4)

1. Processo de síntese industrial do perindopril de fórmula (I) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de se colocar em reação o éster benzílico de fórmula (IV): na qual Bn representa o grupamento benzila, com o composto de fórmula (V): no acetato de etila, em presença de uma quantidade de 1-hidroxibenzotriazol compreendida en- tre 0,4 e 0,6 mol por mol de composto de fórmula (IV) utilizado e de uma quantidade de diciclohexilcarbodiimida compreendida entre 1 e 1,2 mol por mol de composto de fórmula (IV) utilizado, na ausência de trietilamina ou em presença de uma quantidade de trietilamina inferior ou igual a 0,25 mol por mol de composto de fórmula (IV) utilizado, a uma temperatura compreendida entre 20 e 77 °C, para render após isolamento o composto de fórmula (VI): na qual Bn representa o grupamento benzila, do qual se desprotege o grupamento carboxílico do heterociclo por hidroge- nação catalítica, para render o perindopril de fórmula (I), que se transforma, caso se deseje, em um sal farmaceuticamente aceitável.

2. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de que ocorre a síntese do perindopril sob sua forma de sal de terc-butilamina.

3. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VI) é obtido com uma taxa de impurezas de fórmulas (VII) e (VIII) que é inferior a 1,5 %.

4. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o perindopril é obtido com taxas de impurezas de fórmulas (II) e (III) que são respectivamente inferiores a 0,2 % e 0,1 %.