DE60220877T2 - Verfahren zur Herstellung von hochreinem Perindopril und Zwischenverbindungen nützlich in der Synthese - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von hochreinem Perindopril und Zwischenverbindungen nützlich in der Synthese Download PDF

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    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hochreinem Perindopril und von Zwischenprodukten, die für die Synthese von Perindopril nützlich sind.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren für die Synthese von hochreinem Perindopril, das frei ist von bestimmten Verunreinigungen, Zwischenprodukten, die für die Synthese nützlich sind und ein Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.
  • Perindopril – insbesondere sein t-Butylaminsalz – besitzt nützliche pharmakologische Wirkungen. Die Hauptwirkung von Perindopril besteht in der Inhibierung der Umwandlung des Enzyms Angiotensin I (oder Kininase II) in das Octapeptid Angiotensin II; es stellt somit einen ACE-Inhibitor dar. Die obige günstige Wirkung von Perindopril ermöglicht die Verwendung diesers Wirkstoffs bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere arterieller Hypertension und Herzinsuffizienz.
  • Perindopril wurde erstmals in der EP 0,049,658 erwähnt. Die Synthese von Perindopril wird jedoch durch Beispiele nicht belegt.
  • Ein Verfahren zur Synthese von Perindopril in technischem Maßstab ist in der EP 0,308,341 beschrieben. Die Strukturen der Verbindungen der Formeln I bis II, I', VII' und VIII' sind in der Anlage gezeigt. Nach diesem Verfahren wird die Verbindung der Formel V in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol mit der Verbindung der Formel II umgesetzt, wonach der Benzylester der Formel VI debenzyliert wird zur Bildung von Perindopril der Formel I, welches dann durch Umsetzung mit t-Butylamin in das Salz der Formel I' überführt wird.
  • Der Nachteil dieses Verfahrens ist darin zu sehen, dass die Reinheit des in dieser Weise erhaltenen Perindoprils nicht zufriedenstellend ist, so dass aus diesem Grund eine Reihe von Reinigungsschritten erforderlich ist zur Bildung eines Produkts, welches die strengen Anforderungen für pharmazeutisch wirksame Bestandteile erfüllt. Der Grund für diesen Nachteil ist darin zu sehen, dass die Kupplungsreaktion der Verbindungen der Formeln V und II in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt wird, was zur Bildung einer erheblichen Menge von Verunreinigungen der Benzylester der Formeln VII und VIII führt, die durch Debenzylierung in die Verbindungen der Formeln VII' und VIII' überführt werden.
  • Die Beseitigung dieser Verunreinigungen bereitet erhebliche Schwierigkeiten.
  • Gemäß der nicht veröffentlichten französischen Patentanmeldung 01.09839 wird Dihydroindol-2-carbonsäure oder ihr Ester der Formel IX (worin R1 für Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X (worin R2 eine Amino-Schutzgruppe darstellt) in einem organischen Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart von nicht mehr als 0,6 Mol 1-Hydroxybenzotriazol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IX, und 1-1,2 Mol Dicyclohexylcarbodiimid, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel IX umgesetzt, wonach man die in dieser Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XI (worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) einer katalytischen Hydrierung unterwirft, wonach die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel XII (worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) in bekannter Weise in Perindopril umgewandelt wird.
  • Die Patentanmeldung DE 197 21 290 beschreibt die Herstellung von ACE-Inhibitoren, wie Enalapril, durch Umsetzung von bicyclischen Aminen, wie Perhydroindolcarbonsäure, mit einer N-silylierten Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00020001
    worin Z Alkyl, Aryl oder Heterocycloalkyl bedeutet.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, ein Verfahren zur Herstellung von hochreinem Perindopril anzugeben, welches frei ist von Verunreinigungen, die von Dicyclohexylcarbodiimid abgeleitet sind, insbesondere Verbindungen der Formeln VII' und VIII'.
  • Diese Aufgabe wird mit Hilfe des Verfahrens und der neuen Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung gelöst.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft 1-{2(S)-[1(S)-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-(3aS, 7aS)-octahydroindol-2(S)-carbonsäure der Formel I und das t-Butylaminsalz der Formel I', die frei sind von Verunreinigunen, die von Dicyclohexylcarbodiimid ableitbar sind.
  • Eine besondere Ausführungsform des obigen Gegenstands der vorliegenden Erfindung betrifft 1-{2(S)-[1(S)-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-(3aS, 7aS)-octahydroindol-2(S)-carbonsäure der Formel I und das t-Butylaminsalz der Formel I', die frei sind von Verbindungen der Formeln VII' und VIII'.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und des t-Butylaminsalzes der Formel I' davon, die frei sind von Verunreinigungen, die von Dicyclohexylcarbodiimid abgeleitet sind, insbesondere frei sind von Verbindungen der Formeln VII' und VIII', welches darin besteht, die Verbindung der Formel II mit einem Carbonsäurederivat ausgewählt aus Alkylchlorformiaten, Di-alkyl-dicarbonaten und Benzylchlorformiat umzusetzen; Aktivieren der in dieser Weise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I (worin R für Niedrigalkyl oder Aryl-niedrigalkyl steht) mit Thionylchlorid; Umsetzen der in dieser Weise erhaltenen aktivierten Verbindung mit der Verbindung der Formel IV und gewünschtenfalls Umsetzen der in dieser Weise erhaltenen Verbindung der Formel I mit t-Butylamin.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel III (worin R für Niedrigalkyl oder Aryl-niedrigalkyl steht).
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III (worin R für Niedrigalkyl oder Aryl-niedrigalkyl steht), welches darin besteht, die Verbindung der Formel II mit einem Carbonsäurederivat ausgewählt aus Alkylchlorformiaten, Di-alkyl-dicarbonaten und Benzylchlorformiat umzusetzen.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die 1-{2(S)-[1(S)-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-(3aS, 7aS)-octahydroindol-2(S)-carbonsäure der Formel I und das t-Butylaminsalz der Formel I' davon, die frei sind von Verunreinigungen, die von Dicyclohexylcarbodiimid ableitbar sind, als Wirkstoff in Mischung mit geeigneten inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung von 1-{2(S)-[1(S)-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-(3aS, 7aS)-octahydroindol-2(S)-carbonsäure der Formel I und des t-Butylaminsalzes der Formel I' davon, die frei sind von Verunreinigungen, die von Dicyclohexylcarbodiimid ableitbar sind, als pharmazeutischen Wirkstoff, insbesondere als ACE-Inhibitor.
  • Ein noch weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur antihypertensiven Behandlung, welches darin besteht, einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, eine pharmazeutisch wirksame Menge von 1-{2(S)-[1(S)-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-(3aS, 7aS)-octahydroindol-2(S)-carbonsäure der Formel I oder des t-Butylaminsalzes der Formel I' davon, die frei sind von Verunreinigungen, die von Dicyclohexylcarbodiimid abgeleitet werden können, zu verabreichen.
  • Die Synthese einer Peptidbindung erfordert im allgemeinen die Umsetzung einer Carboxy-aktivierten N-geschützten Aminosäure mit einer Carboxy-ge schützten Aminosäure. N-Acyl- oder genauer N-Alkoxycarbonyl-aminosäurechloride (die von Säuren der Formel III abgeleitet sind) stellen eine der klassischen Gruppen von Carboxy-aktivierten N-geschützten Aminosäurederivaten dar.
  • Zwei Methoden zur Bildung einer Peptidbindung ausgehend von N-Alkoxycarbonylaminosäurechloriden (siehe: Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band XV/II, S. 355-363) sind bekannt, nämlich:
    • – Umsetzung mit Aminosäureestern in organischem Lösungsmittel in Gegenwart eines Äquivalents einer Base,
    • – Umsetzung mit Aminosäuren in wässriger alkalischer Lösung (unter Schotten-Baumann-Bedingungen).
  • In der modernen Praxis werden Aminosäurechloride als überreaktive Spezies angesehen, die zu unerwünschten Nebenreaktionen Anlass geben, so dass alternative Carboxy-Aktivierungsmethoden bevorzugt sind, beispielsweise die Verwendung von DCC (siehe: R.C. Sheppard: Peptide Synthesis in Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 5, S. 339-352, herausgegeben von E. Haslam, Pergamon Press, Oxford (1994)).
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass die neuen N-Alkoxy(aralkoxy)-carbonylaminosäuren der allgemeinen Formel III mit Erfolg mit Thionylchlorid aktiviert werden können und dass das in dieser Weise erhaltene aktivierte Carbonsäurederivat vorzugsweise für die Acylierung der Aminosäure der Formel V in einem organischen Lösungsmittel verwendet werden kann zur Bildung der gewünschten Menge der Verbindung der Formel I in einem einzigen Reaktionsschritt. Diese Erkenntnis ist in mehrerer Hinsicht überraschend: So wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel in Abwesenheit einer Base und nicht in alkalischem Wasser durchgeführt, wie es durch den Stand der Technik gelehrt wird; der "überreaktive" Charakter der oben erwähnten Aminosäurechloride führt nicht zu unerwünschten Nebenreaktionen; und die Alkoxy(aralkoxy)-carbonyl-Schutzgruppe wird während des Peptidbildungsprozesses entfernt. Diese Erkenntnis ist um so mehr überraschend, als bei den derzeit beschriebenen Synthesen von Perindopril das Carbonsäurederivat stets mit Dicyclohexylcarbodiimid aktiviert wird, was zur Bildung von unerwünschten Verunreinigungen führt. Die Verwendung von Thionylchlorid als Aktivierungsmittel ist äußerst vorteilhaft. Einerseits werden keine schwer zu beseitigenden Nebenprodukte gebildet und andererseits werden bei der Reaktion gasförmiger Chlorwasserstoff und Schwefeldioxid gebildet, die ohne weiteres aus der Reaktionsmischung entfernt werden können.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung und den Patentansprüchen verwendeten Definitionen sind wie folgt zu verstehen.
  • Der Begriff "Niedrigalkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, die 1-6 Kohlenstoffatome enthalten (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl etc.), vorzugsweise Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl.
  • Der Begriff "Aralkyl" steht für Alkylgruppen der oben definierten Art, die durch eine oder zwei Arylgruppen substituiert sind (beispielsweise Benzyl, beta-Phenyl-ethyl, beta-beta-Diphenyl-ethyl etc.; vorzugsweise Benzyl).
  • Gemäß dem ersten Schritt der erfindungsgemäßen Synthese von Perindopril wird die Verbindung der Formel II mit einem Carbonsäurederivat ausgewählt aus Alkylchlorformiaten, Di-alkyl-dicarbonaten und Benzylchlorformiat acyliert. Das Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Carbonsäurederivat können vorzugsweise die entsprechenden Alkylchlorformiate oder Di-alkyl-dicarbonate verwendet werden. Die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- und Benzyloxycarbonyl-gruppe kann vorzugsweise mit Hilfe von Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat und Benzylchlorformiat eingeführt werden. Die tert.-Butoxycarbonylgruppe kann vorzugsweise unter Verwendung von Di-tert.-butylcarbonat eingeführt werden. Die Acylierungsreaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als inertes organisches Lösungsmittel können vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan oder Chloroform), Ester (beispielsweise Ethylacetat) oder Ketone (beispielsweise Aceton) verwendet werden. Man kann als Lösungsmittel vorzugsweise Aceton einsetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden. Als anorganische Base verwendet man vorzugsweise Alkalicarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) oder Alkalihydrogencarbonate (beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat). Als organische Base können vorzugsweise Trialkylamine (beispielsweise Triethylamin) oder Pyridin verwendet werden. Man kann vorzugsweise ein Alkalicarbonat oder Triethylamin als Base einsetzen.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 30 °C, insbesondere bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Man kann bevorzugt in der Weise vorgehen, dass man die Reaktionsmischung bei einer niedrigen Temperatur von etwa 0-5 °C bildet, dann die Reaktionsmischung sich auf Umgebungstemperatur erwärmen lässt und anschließend die Reaktion bei dieser Temperatur während einer Zeitdauer von einigen Stunden durchführt.
  • Die Reaktionsmischung wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Man kann bevorzugt so vorgehen, dass man die Reaktionsmischung nach dem Eindampfen mit einer Säure behandelt, die Mischung mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, die organische Phase mit einer wässrigen Alkalihydroxidlösung extrahiert, die wässrige Schicht ansäuert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Das durch Verdampfen der organischen Phase erhaltene rohe Produkt kann direkt ohne weitere Reinigung bei der weiteren Reaktion eingesetzt werden.
  • Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neu und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Bei dem nächsten Schritt der erfindungsgemäßen Synthese von Perindopril wird die Verbindung der allgemeinen Formel III mit Thionylchlorid aktiviert. Bei diesem Schritt wird Thionylchlorid im Überschuss verwendet, vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1,1-2 – insbesondere 1,5-1,7 – pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium kann man vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan oder Chloroform), Ester (beispielsweise Ethylacetat) oder Ether (beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan) verwenden. Man kann die Reaktion in besonders bevorzugter Weise in Dichlormethan als Medium durchführen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 30 °C, insbesondere bei Umgebungstemperatur, durchgeführt. Man kann mit Vorteil so vorgehen, dass man die Reaktionsmischung bei einer niedrigeren Temperatur von 0-5 °C herstellt, die Reaktionsmischung dann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen lässt und die Reaktion bei dieser Temperatur während einiger Stunden durchführt. Nach Beendigung der Aktivierung mit Thionylchlorid wird das überschüssige Thionylchlorid zusammen mit Chlorwasserstoffsäure und Schwefeldioxid entfernt.
  • Die aus der Verbindung der allgemeinen Formel III erhaltene aktivierte Verbindung wird mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt. Die Verbindung der Formel IV ist Perhydroindol-2-carbonsäure. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium kann man vorzugsweise einen halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan oder Chloroform), einen Ester (beispielsweise Ethylacetat) oder einen Ether (beispielsweise Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan) verwenden. Man kann die Reaktion vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Dichlormethan als Medium durchführen. Die Reaktion wird unter Erwärmen durchgeführt, vorzugsweise zum Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise unter Rückfluss. Die Reaktion erfolgt innerhalb weniger Stunden. Die Verbindung der Formel IV wird in einer Menge von 0,5-0,9 Mol, vorzugsweise 0,7-0,8 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III, verwendet. Nachdem die Acylierungsreaktion beendet ist, wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt.
  • Perindopril der Formel I kann durch Umsetzen mit t-Butylamin in das t-Butylaminsalz der Formel I' überführt werden. Die Salzbildung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Die Salzbildungsreaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethylacetat, durchgeführt. t-Butylamin wird vorzugsweise in etwa äquimolarer Menge eingesetzt.
  • 1-{2(S)-[1(S)-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-(3aS, 7aS)-octahydroindol-2(S)-carbonsäure der Formel I und das t-Butylaminsalz der Formel I' davon, die frei von Verunreinigungen sind, die von Dicyclohexylcarbodiimid abgeleitet werden können, können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen in der Therapie eingesetzt werden. Die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen, die Dosierungsformen und das tägliche Dosierungsschema sind ähnlich jenen, die in dem Stand der Technik bezüglich der Formulierung und der pharmazeutischen Anwendung von Perindopril beschrieben sind.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel II ist in EP 0,308,340 , EP 0,308,341 und EP 0,309,324 beschrieben. Die Säure der Formel IV ist in EP 0,308,339 und EP 0,308,341 offenbart.
  • Der Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass sie hochreines Perindopril ergibt, das frei ist von Verunreinigungen, die von Dicyclohexylcarbodiimid abgeleitet sind. Das Verfahren ist einfach und kann ohne weiteres in größerem Maßstab durchgeführt werden. Der besondere Vorteil der vorliegenden Erfindung ist darin zu sehen, dass die Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid vollständig beseitigt wird und dass daher nicht einmal die theoretische Möglichkeit der Bildung von Verunreinigungen besteht, die von Dicyclohexylcarbodiimid abgeleitet werden können. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Acylierung mit der Säure der Formel IV erfolgen kann, so dass ein Schutz der Carboxylgruppe nicht erforderlich ist.
  • Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung ergeben sich anhand der folgenden Beispiele, ohne dass dadurch der Schutzumfang auf diese Beispiele beschränkt sei.
  • Beispiele
  • Herstellung von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-alkoxycarbonylalanin
  • Beispiel 1
  • N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-ethoxycarbonylalanin
  • Man gibt zu einer Suspension von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-alanin (21,7 g, 100 mMol) in Aceton (250 ml) bei 0-5 °C eine Lösung von Triethylamin (27,7 ml, 20,2 g, 200 mMol) in Aceton (50 ml), gefolgt von Ethylchlorformiat (24,8 ml, 28,2 g, 260 mMol). Nach dem Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur verdampft man das Lösungsmittel und verrührt den Rückstand während 8 Stunden bei Raumtemperatur mit einer Mischung aus Wasser (200 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2 ml). Man extrahiert die Mischung mit Ethylacetat (200 ml), extrahiert die Lösung in Ethylacetat mit kalter wässriger Natriumhydroxidlösung [hergestellt aus Eis (100 g) und einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (1N, 200 ml)]. Man gibt konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (15 ml) zu der wässrigen Schicht und extrahiert die Mischung mit Ethylacetat (200 ml). Nach dem Trocknen und dem Eindampfen erhält man N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-ethoxycarbonylalanin (23,8 g, 82 %) in Form eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden kann.
    IR (Film): 3500-2400 (OH st), 1709 (C = O st), ~ 1200 (C-O st), 898 (OH außerhalb der Ebene b), cm–1.
    1H-NMR (CDCl3, TMS, 400 MHz): δ ⎕ 10,14 (1H, bs, COOH), 4,99 und 4,58 (1H, dd, J = 4,5, 10,0 Hz, N-CH-CH2-CH2-CH3), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz, N-C(O)-O-CH 2-CH3), 4,24-4,13 (2H, m, CH-C(O)-O-CH 2-CH3), 3,84 (1H, q, J = 6,9 Hz, CH3-CH), [2,08-1,97 (1H, m) und 1,74-1,62 (1H, m) N-CH-CH 2-CH2-CH3], 1,56-1,42 (2H, m, N-CH-CH2-CH 2-CH3), 1,51 (3H, d, J = 6,9 Hz, CH 3-CH), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH-C(O)-O-CH2-CH 3), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz, N-C(O)-O-CH2-CH 3), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz, N-CH-CH2-CH2-CH 3).
    13C-NMR (CDCl3, TMS, 400 MHz): δ 0 176,4 und 175,8, 172,5, 155,8, 63,0, 62,7, 58,9, 53,8, 31,4, 19,8, 16,6, 14,0, 13,9, 13,5. (Signale des Haupt-Rotamers).
  • Beispiel 2
  • N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-methoxycarbonylalanin
  • Man gibt zu einer Suspension von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-alanin (4,35 g, 20 mMol) in Aceton (50 ml) bei 0-5 °C eine Lösung von Triethylamin (5,5 ml, 4,05 g, 40 mMol) in Aceton (10 ml) gefolgt von Methylchlorformiat (4,0 ml, 4,91 g, 52 mMol). Nach dem Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur verdampft man das Lösungsmittel und verrührt den Rückstand während 8 Stunden bei Raumtemperatur mit einer Mischung aus Wasser (40 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,4 ml). Man extrahiert die Mischung mit Ethylacetat (40 ml) und extrahiert die Lösung in Ethylacetat mit wässriger kalter Natriumhydroxidlösung [hergestellt aus Eis (20 g) und wässriger Natriumhydroxidlösung (1N, 40 ml)]. Man gibt konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (3 ml) zu der wässrigen Schicht und extrahiert die Mischung mit Ethylacetat (40 ml). Nach dem Trocknen und dem Eindampfen erhält man N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-methoxycarbonylalanin (3,84 g, 70 %) in Form eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.
    IR (Film): ~ 3400 (OH st), 1713 (C = O st), 1294 (OH innerhalb der Ebene b), 1205 (C-O st Ester) cm–1.
    1H-NMR (CDCl3, TMS, 400 MHz): δ ~ ⎕10,2 (1H, bs, COOH), 5,00 und 4,60 (1H, s, CH-CH2-CH2-CH3), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz, O-CH 2-CH3), 3,96 und 3,85 (1H, m, CH-CH3), 3,75 (3H, s, OCH 3), [2,10-1,98 (1H, m) und 1,74-1,62 (1H, m) CH-CH 2-CH2-CH3], 1,56-1,42 (2H, m, CH-CH2-CH 2-CH3), 1,50 (3H, d, J = 6,9 Hz, CH-CH 3), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz, O-CH2-CH 3), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH-CH2-CH2-CH 3).
  • Beispiel 3
  • N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-t-butyloxycarbonylalanin
  • Man gibt zu einer Suspension von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-alanin (1,1 g, 5 mMol) und Kaliumcarbonat (0,76 g, 5,5 mMol) in Aceton (15 ml) bei 0-5 °C Di-t-butyldicarbonat (1,20 g, 5,5 mMol) und Wasser (1,25 ml). Nach dem Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur kühlt man die Mischung und filtriert den festen Niederschlag ab. Man gibt Ethylacetat (15 ml), Eis (5 g) und eine wässrige NaOH-Lösung (1N, 10 ml) zu. Nach dem Rühren während 5 Minuten trennt man die Schichten, gibt konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1,5 ml) zu der wässrigen Schicht und extrahiert die Mischung mit Ethylacetat (15 ml). Nach dem Trocknen und dem Eindampfen erhält man N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-t-butyloxycarbonylalanin (0,61 g, 38 %) in Form eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden kann.
    IR (KBr): ~ 3400 (OH st), 1705 (C = O st Säure), 1299 (OH innerhalb der Ebene b) 1690 (C = O st Amid), 1771 (C = O st Ester), 1159 (C-O st Ester) cm–1.
    1H-NMR (CDCl3, TMS, 400 MHz): 6 ~ ⎕9,2 (1H, bs, COOH), 5,00 (1H, dd, J = 4,4, 10,2 Hz, CH-CH2-CH2-CH3), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz, O-CH 2-CH3), 3,69 (1H, q, J = 6,8 Hz, CH-CH3), [2,10-1,98 (1H, m) und 1,70-1,56 (1H, m), CH-CH 2-CH2-CH3], 1,56-1,42 (2H, m, CH-CH2-CH 2-CH3), 1,49 (3H, d, J = 6,8 Hz, CH-CH 3), 1,46 (9H, s, C(CH3)3), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz, O-CH2-CH 3), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH-CH2-CH2-CH 3).
  • Beispiel 4
  • N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-benzyloxycarbonylalanin
  • Man gibt zu einer Suspension von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-alanin (2,2 g, 10 mMol) und Kaliumcarbonat (2,2 g, 16 mMol) in einer Mischung aus Aceton (30 ml) und Wasser (2,5 ml) bei 0-5 °C Benzylchlorformiat (2,0 ml, 2,4 g, 14 mMol). Nach dem Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man den Feststoff ab, verdampft das Lösungsmittel, rührt den Rückstand mit einer kalten wässrigen Natriumhydroxidlösung [hergestellt aus Eis (20 g) und wässriger Natriumhydroxidlösung (1N, 40 ml)] und extrahiert mit Ethylacetat (40 ml). Man säuert die wässrige Schicht mit einer wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (1/1) (20 ml) an und extrahiert die Mischung mit Ethylacetat (40 ml). Nach dem Trocknen und dem Eindampfen erhält man N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-benzyloxycarbonylalanin (1,66 g, 47 %) in Form eins gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet werden kann.
    IR (Film): ~ 3400 (OH st), 1710 (C = O st), 699 (CH arom) cm–1.
    1H-NMR (CDCl3, TMS, 400 MHz): δ ~ 9,0 (1H, bs, COOH), 5,00 (5H, m, Ph), 5,2-5,1 (2H, m, Ph-CH 2), 4,96 und 4,57 (1H, dd, J = 9,6, 4,8, N-CH-CH2-CH2-CH3), 4,26 und 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz, O-CH 2-CH3), 4,02 und 3,89 (1H, q, J = 6,9 Hz, CH-CH3), [2,10-1,93 (1H, m) und 1,72-1,62 (1H, m), CH-CH 2-CH2-CH3], 1,54 und 1,48 (3H, d, J = 7,0 Hz, CH-CH 3), 1,56-1,42 (2H, m, CH-CH2-CH 2-CH3), 1,31 und 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz, O-CH2-CH 3), 0,98 und 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH-CH2-CH2-CH 3).
  • Herstellung von Perindopril-Eburmin
  • Beispiel 5
  • Acylierung von Perhydroindol-2-carbonsäure unter Verwendung von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl-N-ethoxycarbonylalanin
  • Man gibt zu einer Lösung von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-ethoxycarbonylalanin (10,1 g, 35 mMol) in Dichlormethan(35 ml) bei 0-5 °C tropfenweise Thionylchlorid (4,2 ml, 6,9 g, 58 mMol). Man rührt während 2-3 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann das Lösungsmittel und erhält ein rötliches Öl. Man löst den Rückstand in THF (37,5 ml) und gibt ihn zu einer Suspension von Perhydroindol-2-carbonsäure (4,7 g, 28 mMol) in THF (37,5 ml). Man erhitzt die Suspension während 4-4,5 Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluss, bis man eine bräunliche Lösung erhält. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in Ethylacetat (120 ml) und gibt langsam t-Butylamin (2,8 ml), 1,95 g, 27 mMol) in Ethylacetat (60 ml) zu der gerührten Lösung, was zu der Ausfällung einer kristallinen Masse führt. Man erhitzt die Mischung bis zur Bildung einer Lösung und behandelt mit Aktivkohle. Man filtriert das nach dem Kühlen erhaltene kristalline Produkt und erhält Perindopril-Eburmin (6,8 g, 55 %).
  • Beispiel 6
  • Acylierung von Perhydroindol-2-carbonsäure unter Verwendung von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-methoxycarbonylalanin
  • Man bereitet Perindopril-Eburmin in analoger Weise zu der von Beispiel 5 unter Verwendung von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-methoxycarbonylalanin (3,4 g, 12,5 mMol) und Perhydroindol-2-carbonsäure (1,7 g, 10 mMol). Man filtriert das erhaltene kristalline Produkt ab und erhält Perindopril-Eburmin (2,4 g, 54 %).
  • Beispiel 7
  • Acylierung von Perhydroindol-2-carbonsäure unter Verwendung von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-t-butoxycarbonylalanin
  • Man bereitet Perindopril-Eburmin analog zu der Verfahrensweise von Beispiel 5 unter Verwendung von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-t-butoxycarbonylalanin (0,69 g, 2,2 mMol) und Perhydroindol-2-carbonsäure (0,29 g, 1,7 mMol). Man filtriert das erhaltene kristalline Produkt ab und erhält Perindopril-Eburmin (0,37 g, 49 %).
  • Beispiel 8
  • Acylierung von Perhydroindol-2-carbonsäure unter Verwendung von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-benzyloxycarbonylalanin
  • Man bereitet Perindopril-Eburmin analog zu der Verfahrensweise von Beispiel 5 unter Verwendung von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-benzyloxycarbonylalanin (1,41 g, 4 mMol) und Perhydroindol-2-carbonsäure (0,51 g, 3 mMol). Man filtriert das erhaltene kristalline Produkt ab und erhält Perindopril-Eburmin (0,60 g, 45 %).
  • Beispiel 9
  • Acylierung von Perhydroindol-2-carbonsäure unter Verwendung von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-ethoxycarbonylalanin
  • Man gibt zu einer Lösung von N-[2-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-N-ethoxycarbonylalanin (1,45 g, 5 mMol) in Dichlormethan (7,5 ml) tropfenweise bei 0 °C Thionylchlorid (0,6 ml, 0,98 g, 8,5 mMol). Man rührt während 2-3 Stunden bei Raumtemperatur, entfernt dann das überschüssige Thionylchlorid und das gebildete Schwefeldioxid und den gebildeten Chlorwasserstoff im schwachen Vakuum. Man gibt zu der erhaltenen Lösung in Dichlormethan Perhydroindol-2-carbonsäure (0,71 g, 4,2 mMol) und Dichlormethan (5,0 ml). Man erhitzt die Suspension unter Rühren während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss bis zur Bildung einer bräunlichen Lösung. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in Ethylacetat (20 ml) und gibt langsam t-Butylamin (0,42 ml, 0,29 g, 4,05 mMol) in Ethylacetat (5,0 ml) zu der gerührten Lösung, wobei sich eine kristalline Masse abscheidet. Man erhitzt die Mischung, bis sich eine Lösung bildet und behandelt mit Aktivkohle. Man filtriert das nach dem Kühlen erhaltene kristalline Produkt und erhält Perindopril-Eburmin (0,64 g, 35 %).
  • IN DER BESCHREIBUNG ZITIERTE LITERATURSTELLEN
  • Die Liste der von dem Anmelder zitierten Literaturstellen dient lediglich dem Vorteil des Lesers. Sie bildet nicht Teil des Europäischen Patents. Selbst wenn bei der Zusammenstellung der Literaturstellen große Aufmerksamkeit angewandt wurde, können Irrtümer und Auslassungen nicht ausgeschlossen werden und das EPA übernimmt diesbezüglich keinerlei Gewähr.
  • In der Beschreibung zitierte Patentdokumente
  • • EP 0049658 A • EP 0308340 A
    • EP 0308341 A • EP 0309324 A
    • FR 0109839 • EP 0308339 A
    • DE 19721290
  • In der Beschreibung zitierte Nicht-Patentliteratur
    • • HOUBEN-WEYL. Methoden der Organischen Chemie Band XV/II, 355-363
    • • R. C. SHEPPARD. Peptide Synthesis Comprehensive Organic Chemistry. Pergamon Press, Oxford. 1994, Vol. 5, 339-352

Claims (21)

  1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und des t-Butylaminsalzes der Formel I':
    Figure 00130001
    welche frei sind von Verunreinigungen, die von Dicyclohexylcarbodiimid abgeleitet werden können, insbesondere frei von Verbindungen der Formeln VII' und VIII':
    Figure 00130002
    welches darin besteht, die Verbindung der Formel II:
    Figure 00130003
    mit einem Carbonsäurederivat ausgewählt aus Alkylchlorformiaten, Di-alkyldicarbonaten und Benzylchlorformiat umzusetzen; Aktivieren der in dieser Weise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel III:
    Figure 00130004
    worin R für Niedrigalkyl oder Aryl-niedrigalkyl steht, mit Thionylchlorid; Umsetzen der in dieser Weise erhaltenen aktivierten Verbindung mit der Verbindung der Formel IV:
    Figure 00140001
    und gewünschtenfalls Umsetzen der in dieser Weise erhaltenen Verbindung der Formel I mit t-Butylamin, wobei es sich versteht, dass "Niedrigalkyl" für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe steht, die 1-6 Kohlensstoffatome enthält.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, welches darin besteht, als Carbonsäurederivat Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Benzylchlorformiat oder Di-t-butyldcarbonat einzusetzen.
  3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, welches darin besteht, die Acylierung der Verbindung der Formel II in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Alkalicarbonats, Alkalihydrogencarbonats oder tertiären Amins, durchzuführen.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, welches darin besteht, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin als Base zu verwenden.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, welches darin besteht, die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, welches darin besteht, als Lösungsmittel einen halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, einen Ester oder ein Keton zu verwenden.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, welches darin besteht, Aceton als Lösungsmittel zu verwenden.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, welches darin besteht, Thionylchlorid in einem Molverhältnis von 1,1-2, vorzugsweise 1,5-1,7, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III, zu verwenden.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, welches darin besteht, die Aktivierung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit Thionylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, welches darin besteht, als inertes organisches Lösungsmittel einen halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, einen Ester oder einen Ether zu verwenden.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, welches darin besteht, Dichlormethan zu verwenden.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, welches darin besteht, die Reaktion mit der Verbindung der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, welches darin besteht, als inertes organisches Lösungsmittel einen halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, einen Ester oder einen Ether zu verwenden.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, welches darin besteht, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan zu verwenden.
  15. Verbindungen der allgemeinen Formel III:
    Figure 00150001
    worin R für Niedrigalkyl oder Aryl-niedrigalkyl steht, mit der Maßgabe, dass "Niedrigalkyl" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet, die 1-6 Kohlenstoffatome enthält.
  16. Verbindungen nach Anspruch 15, worin R für Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder Benzyl steht.
  17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III:
    Figure 00150002
    worin R für Niedriglalkyl oder Aryl-niedrigalkyl steht, welches darin besteht, die Verbindung der Formel II:
    Figure 00160001
    mit einem Carbonsäurederivat ausgewählt aus Alkylformiaten, Di-alkyldicarbonaten und Benzylchlorformiat umzusetzen, mit der Maßgabe, dass "Niedrigalkyl" für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe steht, die 1-6 Kohlenstoffatome enthält.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, welches darin besteht, als Carbonsäurederivat Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Benzylchlorformiat oder Di-t-butyldicarbonat zu verwenden.
  19. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 oder 18, welches darin besteht, die Acylierung der Verbindung der Formel II in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Alkalicarbonats, Alkalihydrogencarbonats oder tertiären Amins durchzuführen.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, welches darin besteht, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin als Base zu verwenden.
  21. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, welches darin besteht, die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen.
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