DE69830307T2

DE69830307T2 - Verfahren zur herstellung pharmakologisch verträglicher salze von n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanyl aminosäuren

Info

Publication number: DE69830307T2
Application number: DE69830307T
Authority: DE
Inventors: Yasuyoshi Himeji-shi UEDA; Koichi Kakogawa-shi KINOSHITA; Tadashi Kakogawa-shi MOROSHIMA; Yoshifumi Kakogawa-shi YANAGIDA; Yoshihide Himeji-shi FUSE
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1997-07-22
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2018-07-22
Also published as: IL128566A0; CA2266757C; SI9820007B; CA2266757A1; HUP0001145A3; HU227816B1; IL164690A0; KR100557512B1; KR20000068566A; CN1234804A; US6335453B1; CN1139599C; WO1999005164A1; IL128566A; US20030105327A1; JP3996648B2; US20020087007A1; ATE296311T1; EP0967221A1; US6518436B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur wirtschaftlichen Herstellung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure der Formel (2):
wobei ein Rest:
ein Rest der Formel:

ist, oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure davon mit hoher Qualität in hoher Ausbeute vorteilhafterweise im großtechnischen Maßstab. Die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) und das pharmakologisch verträgliche Salz einer organischen Säure davon sind sehr nützliche Verbindungen als verschiedene blutdrucksenkende Mittel, wie N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) und sein Maleat (Enalaprilmaleat).
Als Verfahren zum Erhalten der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) oder des pharmakologisch verträglichen Salzes davon ist ein Verfahren bekannt gewesen, bei dem eine N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) ausgehend von einer Aminosäure der Formel (1):
wobei ein Rest:
wie vorstehend definiert ist, und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid der Formel (8):
hergestellt wird und dann daraus ein pharmakologisch verträgliches Salz davon gebildet wird. Zum Beispiel ist ein Verfahren zur Herstellung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin oder seines Maleats bekannt gewesen, wie es in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 48696/1987 beschrieben ist.
Die vorstehend erwähnte ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 48696/1987 beschreibt ein Verfahren, das nachstehend gezeigt ist.

1. N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid und die 1- bis 1,5-fache molare Menge an L-Prolin werden in einem gemischten Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit hoher oder geringer Mischbarkeit mit Wasser unter basischen Bedingungen (vorzugsweise pH 9 bis 10) kondensiert und dann wird das Kondensationsprodukt decarboxyliert, wobei ein Reaktionsgemisch erhalten wird, das N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin enthält. Die vorstehend erwähnte Patentveröffentlichung beschreibt, dass eine hohe Reaktionsausbeute in einem gemischten Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit einer hohen Mischbarkeit mit Wasser, wie Aceton, erhalten wird.
2. Das organische Lösungsmittel mit einer hohen Mischbarkeit mit Wasser, wie Aceton, wird aus dem vorstehend erwähnten Reaktionsgemisch abdestilliert und durch Essigester ersetzt, der ein organisches Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser ist, und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin wird damit extrahiert. Bei dieser Arbeitsweise wird die wässrige Phase mit Natriumchlorid gesättigt, um die Extraktionsfähigkeit des N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolins mit hoher Wasserlöslichkeit zu verbessern.
3. Die Extraktionslösung wird unter Verwendung wasserfreien Natriumsulfats getrocknet und dann wird das Lösungsmittel durch Einengen entfernt, wobei N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin erhalten wird.
4. N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin und Acetonitril werden gemischt und diesem Gemisch wird Maleinsäure unter Erwärmen auf 70°C zugegeben und das Gemisch wird schrittweise abgekühlt, wobei N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat erhalten wird.
5. N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat wird durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt.

Es ist jedoch gefunden worden, dass Verfahren, bei denen N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) aus einer Aminosäure (1) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid hergestellt und dann in ein pharmakologisch verträgliches Salz davon umgewandelt wird, einschließlich des in der vorstehend erwähnten Veröffentlichung beschriebenen Verfahrens, möglicherweise Probleme der Erzeugung von Nebenprodukten beinhalten, die Nachteile in Ausbeute und Qualität verursachen, wie ein Diketopiperazinderivat der Formel (3):
wobei ein Rest:
wie vorstehend definiert ist, eine N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (nachstehend auch als "Carboxyderivat (4)" bezeichnet) der Formel (4):
wobei ein Rest:
wie vorstehend definiert ist, und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin der Formel (5):
Insbesondere bei der Herstellung im großtechnischen Maßstab, die eine längere Betriebszeit erfordert, wird die Erzeugung eines Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt beachtlich, was zu einer unerwarteten Verminderung in der Ausbeute der gewünschten Verbindung führt. Außerdem ist, wenn Nebenprodukte wie ein Carboxyderivat (4) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) erzeugt werden, die Entfernung dieser Verbindungen äußerst schwierig und verursacht eine Belastung bei der Reinigung.
Darüber hinaus hat das in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 48696/1987 beschriebene Verfahren die Probleme komplizierter Verfahren, wie die Verwendung einer großen Menge eines Extraktionslösungsmittels, die Verwendung verschiedener Arten an Lösungsmitteln, den Ersatz eines Reaktionslösungsmittels durch ein Extraktionslösungsmittel und die Sättigung einer wässrigen Phase mit einem anorganischen Salz, und die Probleme des längeren Zeitverbrauchs, der Vergrößerung der Apparatur, der Zunahme der Kosten und dergleichen aufgrund solcher komplizierten Verfahren.
Wie es vorstehend beschrieben ist, ist es sehr wichtig, ein einfaches Verfahren zur wirtschaftlichen Herstellung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon mit hoher Qualität und hoher Ausbeute im großtechnischen Maßstab zu entwickeln.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein äußerst einfaches Verfahren zur wirtschaftlichen Herstellung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) und eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure davon mit hoher Qualität und hoher Ausbeute im großtechnischen Maßstab bereitzustellen, wodurch die Erzeugung der Nebenprodukte, wie das Diketopiperazinderivat (3), das Carboxyderivat (4) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5), unterdrückt wird.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist insbesondere, ein äußerst einfaches Verfahren zur wirtschaftlichen Herstellung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin und seinem Maleat mit hoher Qualität und hoher Ausbeute im großtechnischen Maßstab bereitzustellen, wobei das Verfahren die vorstehend erwähnten Probleme löst.
Zuerst ist gefunden worden, dass die Erzeugung des Diketopiperazinderivats (3) als ein Nebenprodukt durch Durchführen einer Reihe von Verfahrensschritten zur Herstellung einer N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) aus einer Aminosäure (1) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid in Gegenwart von Wasser und Bilden eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure davon und aufgrund der Schutzwirkung aus der Ringschlussreaktion durch Solvatisierung als protisches Lösungsmittel zusätzlich zur die Dehydratisierung unterdrückenden Wirkung, die Wasser hauptsächlich besitzt, und auch durch Auswählen der Bedingungen, dass die in dem Reaktionssystem erzeugte N-Carbaminsäure als basisches Salz behalten wird, unterdrückt werden kann.
Ferner ist gefunden worden, dass eine N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) mit einem geringen Gehalt an einem Diketopiperazinderivat (3), einem Carboxyderivat (4) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) dadurch erhalten werden kann, dass die Erzeugung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L- alanylaminosäure (2) aus einer Aminosäure (1) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid in Gegenwart von Wasser unter speziellen Reaktionsbedingungen durchgeführt wird.
Ferner ist gefunden worden, dass eine N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) und ein pharmakologisch verträgliches Salz davon mit hoher Qualität und hoher Ausbeute gemäß einem äußerst einfachen Verfahren durch Kombinieren der vorstehend erwähnten zwei Verfahren hergestellt werden können.
Außerdem wird die vorliegende Erfindung durch den Befund gestützt, dass N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin ohne Sättigung einer wässrigen Phase mit einem anorganischen Salz und ohne Verwendung einer großen Menge an Extraktionslösungsmittel äußerst einfach und effizient dadurch abgetrennt werden kann, dass die Extraktions- und Trennverfahrensschritte unter speziellen Temperaturbedingungen besonders für das N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin mit hoher Wasserlöslichkeit, das komplizierte Extraktions- und Trennverfahrensschritte erfordert, durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft

(1) ein Verfahren zur Herstellung eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure der Formel (2):
wobei ein Rest:
ein aus:
ausgewählter Rest ist, das die Schritte (A) Kondensieren einer Aminosäure der Formel (1):
wobei ein Rest:
wie vorstehend definiert ist, und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid der Formel (8):
unter basischen Bedingungen, (B) Decarboxylieren eines hergestellten Carbaminsäurederivats unter neutralen bis sauren Bedingungen, um eine N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) zu erhalten, und (C) Bilden eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure davon umfasst, wobei die Erzeugung eines Diketopiperazinderivats der Formel (3) als Nebenprodukt:
wobei ein Rest:
wie vorstehend definiert ist, dadurch unterdrückt wird, dass die Schritte (A), (B), und (C) und ein optionaler Schritt des Isolierens des in Schritt (C) erhaltenen Salzes in einem wässrigen flüssigen Medium, das Wasser oder Wasser und ein organisches Lösungsmittel umfasst, durchgeführt werden;
(2) das Verfahren des vorstehenden Punktes (1), wobei bei der Umsetzung zur Herstellung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) die Kondensation durchgeführt wird, indem schrittweise mindestens eines von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid und einem Mittel zum Einstellen eines basischen pH-Werts zu einem wässrigen flüssigen Medium, das die Aminosäure (1) und, falls nötig, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid enthält, zugegeben wird, wobei der pH-Wert des wässrigen flüssigen Mediums im Bereich von 9 bis 12 gehalten wird, und dann die Decarboxylierung durchgeführt wird, um die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) mit einem geringen Gehalt an einem Diketopiperazinderivat der Formel (3):
wobei ein Rest:
wie vorstehend definiert ist, einer N-(1(S)-Carboxy-3- phenylpropyl)-L-alanylaminosäure der Formel (4):
wobei ein Rest:
wie vorstehend definiert ist, und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin der Formel (5):
zu erhalten;
(3) das Verfahren des vorstehenden Punktes (2), wobei mindestens eines von dem N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid und dem Mittel zum Einstellen eines basischen pH-Werts schrittweise über mindestens eine Viertelstunde zugegeben wird;
(4) das Verfahren der vorstehenden Punkte (1), (2) oder (3), wobei mindestens 2 Moläquivalente der Aminosäure (1), bezogen auf N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid, verwendet werden;
(5) das Verfahren der vorstehenden Punkte (1) oder (2), wobei bei der Umsetzurg zur Herstellung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) die Umsetzung durch Zugabe von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid zu einem wässrigen flüssigen Medium, das mindestens 2 Moläquivalente der Aminosäure (1) enthält, die ein basisches Salz auf der Basis von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid bildet, initiiert wird, und nachdem der pH-Wert des wässrigen flüssigen Mediums einen Bereich von 9 bis 12 erreicht, ein Mittel zum Einstellen eines basischen pH-Werts schrittweise dem wässrigen flüssigen Medium zugegeben wird, um die Kondensation durchzuführen, wobei der pH-Wert im Bereich von 9 bis 12 gehalten wird, und dann die Decarboxylierung durchgeführt wird, um die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) mit einem geringen Gehalt an einem Diketopiperazinderivat der Formel (3):
wobei ein Rest:
wie vorstehend definiert ist, einer N-(1(S)-Carboxy-3- phenylpropyl)-L-alanylaminosäure der Formel (4):
wobei ein Rest:
wie vorstehend definiert ist, und N-(1(S)- Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin der Formel (5):
zu erhalten;
(6) das Verfahren der vorstehenden Punkte (2) oder (5), wobei der pH-Wert des wässrigen flüssigen Mediums, das einen pH-Wert von 9 bis 12 aufweist, in einem Bereich von pH 10,5 ± 1,0 gehalten wird;
(7) das Verfahren der vorstehenden Punkte (1), (2), (3), (4), (5) oder (6), wobei das wässrige flüssige Medium ein organisches Lösungsmittel und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 96:4 bis 0:100 umfasst;
(8) das Verfahren des vorstehenden Punktes (7), wobei das organische Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser ist;
(9) das Verfahren der vorstehenden Punkte (7) oder (8), wobei das organische Lösungsmittel mindestens ein aus einem halogenierten Kohlenwasserstoff, einem Fettsäureester, einem Keton und einem Ether ausgewählter Bestandteil ist;
(10) das Verfahren der vorstehenden Punkte (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8) oder (9), wobei bei der Kondensationsreaktion der Aminosäure (1) und des N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrids das Rühren und Mischen mit einer Rührkraft von mindestens 0,1 kW/m³ durchgeführt werden;
(11) das Verfahren eines der vorstehenden Punkte (1) bis (10), wobei das pharmakologisch verträgliche Salz der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) in einem Medium, das ein organisches Lösungsmittel und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 96:4 bis 0:100 umfasst, gebildet wird, wobei das Medium die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, wobei die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) nach der Umsetzung durch Überführen der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) in eine der Phasen in einem zweiphasigen Medium, das Wasser und ein organisches Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser umfasst, vom Reaktionsgemisch getrennt wird;
(12) das Verfahren der vorstehenden Punkte (1), (2), (3), (4), (5), (6) oder (7), wobei bei den Verfahrensschritten zur Herstellung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) und zur Bildung des pharmakologisch verträglichen Salzes davon die Reihe der Verfahrensschritte von der Umsetzung zur Bildung des pharmakologisch verträglichen Salzes oder die Reihe der Verfahrensschritte von der Umsetzung zur Isolierung des pharmakologisch verträglichen Salzes in einem wässrigen flüssigen Medium, das im Wesentlichen aus Wasser besteht, durchgeführt wird;
(13) das Verfahren eines der vorstehenden Punkte (1) bis (12), wobei die Aminosäure (1) L-Prolin ist und die hergestellte N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin ist;
(14) das Verfahren des vorstehenden Punktes (13), wobei unter Verwendung einer zweiphasigen Flüssigkeit, die Wasser und ein organisches Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser umfasst, N-(1(S)Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin in die organische Lösungsmittelphase überführt wird, indem das zweiphasige flüssige Medium bei einer Temperatur von mindestens 20°C getrennt wird, oder in die Wasserphase überführt wird, indem das zweiphasige flüssige Medium bei einer Temperatur von weniger als 20°C getrennt wird, und das pharmakologisch verträgliche Salz davon in der organischen Lösungsmittelphase oder der Wasserphase gebildet und, falls nötig, isoliert wird;
(15) das Verfahren der vorstehenden Punkte (13) oder (14), wobei das pharmakologisch verträgliche Salz davon ein Maleinsäuresalz davon ist;
(16) das Verfahren des vorstehenden Punktes (15), wobei die Schritte zur Bildung und Kristallisierung des Salzes in einem wässrigen flüssigen Medium, das im Wesentlichen aus Wasser besteht, in dem gleichzeitig ein anorganisches Salz vorliegt, durchgeführt werden;
(17) das Verfahren der vorstehenden Punkte (13), (14), (15) oder (16), wobei das Maleinsäuresalz davon durch schrittweise Zugabe eines wässrigen flüssigen Mediums, das N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin enthält, zu einem wässrigen flüssigen Medium, das Maleinsäure enthält, gebildet wird;
(18) das Verfahren der vorstehenden Punkte (15), (16) oder (17), wobei die Schritte zur Bildung und Kristallisierung des Salzes bei 40 bis 70°C durchgeführt werden;
(19) das Verfahren einer der vorstehenden Punkte (1) bis (18), wobei mindestens eine äquimolare Menge von Wasser, auf der Basis einer hergestellten N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2), in den Schritten (A), (B) und (C) und dem optionalen Schritt zur Isolierung des Salzes vorhanden ist;
(20) ein Verfahren zur Herstellung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-Lprolinmaleat, wobei ein Verfahren, in dem die Schritte zur Bildung und Kristallisierung eines Salzes in einem wässrigen flüssigen Medium, das N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin und Maleinsäure enthält, in einem wässrigen flüssigen Medium, das im Wesentlichen aus Wasser besteht, durchgeführt werden, bei gleichzeitiger Anwesenheit eines anorganischen Salzes und/oder bei 40 bis 70°C durchgeführt wird;
(21) das Verfahren des vorstehenden Punktes (20), wobei das Verfahren unter Verwendung eines Reaktionsgemisches nach der Herstellung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin durchgeführt wird;
(22) ein Verfahren zur Herstellung eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure der Formel (2)
wobei ein Rest:
ein aus:
ausgewählter Rest ist, das die Schritte Bilden eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure aus einer N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2), die in einem Reaktionsgemisch nach der Herstellung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthalten ist, und gegebenenfalls Isolieren des pharmakologisch verträglichen Salzes umfasst, wobei die Erzeugung eines Diketopiperazinderivates der Formel (3) als Nebenprodukt:
wobei ein Rest:
wie vorstehend definiert ist, dadurch unterdrückt wird, dass die Schritte des Bildens und der optionale Schritt zur Isolierung des Salzes in einem Medium, das ein organisches Lösungsmittel und Wasser umfasst, in dem der Anteil an Wasser höher als ein Gewichtsverhältnis des organischen Lösungsmittels/Wasser von 96/4 ist, durchgeführt werden;
(23) das Verfahren des vorstehenden Punktes (22), wobei das pharmakologisch verträgliche Salz in der organischen Lösungsmittelphase, in der gleichzeitig Wasser vorliegt, gebildet wird und die durch Extrahieren oder Waschen des Reaktionsgemisches, das die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, erhalten wird und, falls nötig, das pharmakologisch verträgliche Salz davon isoliert wird;
(24) das Verfahren der vorstehenden Punkte (22) oder (23), wobei mindestens eine äquimolare Menge an Wasser, auf der Basis von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2), in den Verfahrensschritten des Bildens und, falls nötig, des Isolierens des pharmakologisch verträglichen Salzes der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) vorhanden ist;
(25) das Verfahren der vorstehenden Punkte (22), (23) oder (24), wobei die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin ist;
(26) das Verfahren der vorstehenden Punkte (22), (23), (24) oder (25), wobei das pharmakologisch verträgliche Salz ein Maleinsäuresalz ist;
(27) das Verfahren der vorstehenden Punkte (22), (23), (24), (25) oder (26), wobei die Schritte des Bildens und Kristallisierens des Salzes bei 40 bis 70°C durchgeführt werden;
(28) ein Verfahren zur Reinigung eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure der Formel (2):
wobei ein Rest:
ein aus:

ausgewählter Rest ist, wobei die Reinigung in einem wässrigen flüssigen Medium, das Wasser oder Wasser und ein organisches Lösungsmittel umfasst, durchgeführt wird, wodurch die Erzeugung eines Diketopiperazinderivates der Formel (3) als Nebenprodukt:
wobei ein Rest:
wie vorstehend definiert ist, unterdrückt wird und auch die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) und ein pharmakologisch verträgliches Salz davon mit einem geringen Gehalt an einer N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure der Formel (4):
wobei ein Rest:
wie vorstehend definiert ist, und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin der Formel (5):
erhalten wird;
(29) das Verfahren des vorstehenden Punktes (28), wobei das wässrige flüssige Medium ein Medium ist, das ein organisches Lösungsmittel und Wasser umfasst, in dem der Anteil an Wasser höher als ein Gewichtsverhältnis des organischen Lösungsmittels/Wasser von 96/4 ist;
(30) das Verfahren der vorstehenden Punkte (28) oder (29), wobei die Reinigung des pharmakologisch verträglichen Salzes bei einer Temperatur von 40 bis 70°C durchgeführt wird;
(31) das Verfahren des vorstehenden Punktes (28) zur Reinigung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat, das die Durchführung der Reinigung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat in einem wässrigen flüssigen Medium, das im Wesentlichen aus Wasser besteht, umfasst, wobei das Maleat bei gleichzeitiger Anwesenheit eines anorganischen Salzes und/oder bei einer Temperatur von 40 bis 70°C gereinigt wird, wodurch die Erzeugung eines Diketopiperazinderivates der Formel (6) als Nebenprodukt:
wobei alle asymmetrischen Kohlenstoffatome mit * (S)-Konfiguration aufweisen, unterdrückt wird und auch N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat mit einem geringen Gehalt an N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin der Formel (7):
wobei alle asymmetrischen Kohlenstoffatome mit * (S)-Konfiguration aufweisen, und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin der Formel (5):
erhalten wird, und
(32) das Verfahren der vorstehenden Punkte (28), (29), (30) oder (31), wobei das Reinigungsverfahren Umkristallisation oder Waschen durch erneutes Aufschlämmen ist.

Die Aminosäure der Formel (1):
in er vorligegenden Erfindung ist eine Aminosäure, wobei er Rest:
in der Formel ein Rest ist, der aus einem Iminosäurerest, vorzugsweise einem cyclischen Iminosäurerest ausgewählt ist. Im Fall eines Iminosäurerestes ist R¹ eine alicyclische monocyclische oder bicyclische Reihe mit 5 bis 10 Ringgliedern und R² ist ein Wasserstoffatom. Repräsentative Beispiele für den Iminosäurerest sind zum Beispiel ein Rest der Formel:
und dergleichen.
Im Fall eines cyclischen Iminosäurerestes werden R¹ und R² verknüpft und bilden zusammen mit den Stickstoff- und Kohlenstoffatomen, an die R¹ und R² gebunden sind, eine heterocyclische monocyclische oder bicyclische Reihe mit 5 bis 10 Ringgliedern. Der vorstehend erwähnte cyclische Iminosäurerest ist zum Beispiel ein Rest aus Prolin oder einem Prolinanalogon oder ein von ihnen abgeleiteter Rest und in dem vorstehend erwähnten Rest kann der Pyrrolidinring zum Beispiel gegen einen Piperidinring, Chinuclidinring, Isoindolinring, N-Alkylimidazolidinring, Octahydroindolring, Octahydroisoindolring, Decahydrochinolinring, Decahydroisochinolinring, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinring und einen dazu ähnlichen Ring ausgetauscht werden. Diese Ringe können durch eine Oxogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, einen Alkylmercaptorest, einen Alkoxyrest, einen Alkylrest oder dergleichen substituiert oder verknüpft sein. Weitere Beispiele des cyclischen Iminosäurerests sind Reste der Formeln:
Von diesen Aminosäuren sind zum Beispiel L-Prolin und 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure im Handel erhältlich. 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure wird durch ein Verfahren erhalten, das zum Beispiel im USP Nr. 4,912,221 beschrieben ist, und 1,4-Dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8-carbonsäure wird durch ein Verfahren erhalten, das zum Beispiel im USP Nr. 4,468,396 beschrieben ist. Ferner werden 1-Methyl-2-oxo-4-imidazolidincarbonsäure, Octahydrocyclopenta[b]pyrrole-carbonsäure und 2-Azabicyclo[2,2,2]octan-3-carbonsäure zum Beispiel durch Verfahren erhalten, die in Int. J. Pept. Protein Res., 33 (6), 403-11 (1989), Tetrahedron Lett., 34 (41), 6603-6 (1993) bzw. Tetrahedron Lett, 33 (48), 7369-72 (1992) beschrieben sind.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid kann nach Verfahren hergestellt werden, die zum Beispiel in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 48696/1987, USP Nrn. 4,686,295 und 5,359,086 und dergleichen beschrieben sind. Zum Beispiel kann das N-Carboxyanhydrid leicht annähernd quantitativ dadurch hergestellt werden, dass zu N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) oder seinem Salz einer anorganischen Säure, wie einem Hydrochlorid, in einem organischen Lösungsmittel eine Phosgenlösung zugegeben oder Phosgengas eingeleitet wird und sie unter Erhitzen umgesetzt werden. Das durch die Umsetzung erzeugte N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid kann üblicherweise in Form einer Reaktionslösung, wie sie erhalten wird, ohne besondere Reinigung nach Entfernen des verbleibenden Phosgens und Chlorwasserstoffs verwendet werden oder kann auch zur Verwendung kristallisiert werden. Im Fall einer Reaktionslösung ist es vorteilhaft, ein organisches Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser als Reaktionslösungsmittel zu verwenden, so dass es in der vorliegenden Erfindung geeigneterweise verwendet werden kann, wie es ist. Im Falle der Kristallisierung zur Verwendung kann die anschließende vorliegende Erfindung überhaupt ohne Verwendung eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden.
Bei der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure der Formel (2)
in der vorliegenden Erfindung ist ein Rest:
wie vorstehend definiert. Der vorstehend erwähnte Iminosäurerest und cyclische Iminosäurerest tragen zum Vorweisen der ausgezeichneten blutdrucksenkenden Wirkung bei. Wenn in der Formel (2) das Kohlenstoffatom, an das eine Carboxylgruppe gebunden ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, ist die Verbindung (2), bei der dieses Kohlenstoffatom (S)-Konfiguration aufweist, im Allgemeinen als blutdrucksenkendes Mittel verwendbar. Wenn ein weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden ist, kann eine mit der gewünschten Konfiguration, bezogen auf dieses asymmetrische Kohlenstoffatom, verwendet werden. Im Fall, dass der vorstehend erwähnte Rest:
ein Rest der Formel:
ist, ist eine besonders wünschenswerte Konfiguration davon zum Beispiel
Wenn der vorstehend erwähnte cyclische Iminosäurerest ein Prolinrest, insbesondere ein Prolinrest in der L-Form (nämlich in der (S)-Konfiguration) ist, ist das Produkt (2) Enalapril, ein besonders nützliches blutdrucksenkendes Mittel.
Beispiele des pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2), die durch die vorliegende Erfindung erhalten wird, schließen ein Salz einer organischen Säure, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat oder Citrat, oder ein Addukt einer Aminosäure, wie Glycin oder Phenylalanin, ein.
Die wässrige Flüssigkeit bedeutet eine Lösung, in der Wasser gleichzeitig vorliegt, und schließt Wasser oder ein Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser ein. Das vorstehend erwähnte organische Lösungsmittel kann entweder ein organisches Lösungsmittel mit einer hohen Mischbarkeit mit Wasser oder ein organisches Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser sein.
Beispiele des organischen Lösungsmittels mit einer hohen Mischbarkeit mit Wasser schließen zum Beispiel Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, ein Gemisch davon und dergleichen ein. Von diesen sind unter den Gesichtspunkten der leichten Handhabung und Sicherheit des Lösungsmittels Aceton und Tetrahydrofuran bevorzugt. Dieses organische Lösungsmittel mit einer hohen Mischbarkeit mit Wasser bedeutet ein Lösungsmittel, dass, wenn es mit dem gleichen Volumen reinen Wassers im Allgemeinen bei 20°C unter einer Atmosphäre gelinde gemischt wird, gleichförmiges Aussehen des Gemisches erhalten bleibt, selbst nachdem die Bewegung aufhört.
Beispiele des organischen Lösungsmittels mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser schließen zum Beispiel einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, einen Fettsäureester, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäure-n-propylester, Essigsäureisopropylester, Essigsäure-n-butylester, Essigsäureisobutylester, Propionsäuremethylester oder Propionsäureethylester, ein Keton, wie Methylethylketon, Methyl-n-propylketon, Diethylketon oder Methylisobutylketon, einen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder n-Hexan, einen Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether oder Methyl-tert.-butylether, ein Gemisch davon und dergleichen ein. Von diesen sind unter dem Gesichtspunkt der Löslichkeit für N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid und dergleichen ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Fettsäureester, ein Keton und ein Ether bevorzugt und von diesen ist unter den Gesichtspunkten der leichten Handhabung, der Sicherheit des Lösungsmittels, der Kosten des Lösungsmittels, des Anwendungsvorteils als Lösungsmittel bei der Extraktion und Salzbildung, der höheren Wirkung zur Stabilisierung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) (Wirkung zur Unterdrückung der Erzeugung eines Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt) und dergleichen ein Fettsäureester, besonders ein Essigsäureester, ganz besonders Essigsäureethylester, bevorzugt. Dieses organische Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser bedeutet ein organisches Lösungsmittel anders als das vorstehend erwähnte organische Lösungsmittel mit einer hohen Mischbarkeit mit Wasser.
Ferner können die vorstehend erwähnten organischen Lösungsmittel zusammen verwendet werden. Zum Beispiel können das organische Lösungsmittel mit einer hohen Mischbarkeit mit Wasser und das organische Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser zusammen verwendet werden.
Das Verhältnis des organischen Lösungsmittels zum Wasser in der vorstehend erwähnten wässrigen Flüssigkeit unterscheidet sich in Abhängigkeit von den Löslichkeiten eines Reaktionspartners (1) und eines Produkts (2). Das Gewichtsverhältnis beträgt 96:4 bis 0:100, im Allgemeinen 20:1 bis 0:100 und beträgt unter dem Gesichtspunkt der Produktivität normalerweise 10:1 bis 0:100. Wenn die Aminosäure (1) L-Prolin ist und das Produkt (2) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) ist, kann das Gewichtsverhältnis des organischen Lösungsmittels zum Wasser auch 96:4 bis 0:100 betragen, und beträgt unter dem Gesichtspunkt der Produktivität vorzugsweise 20:1 bis 0:100, besonders 10:1 bis 0:100. Die wässrige Flüssigkeit kann eine wässrige Flüssigkeit sein, die hauptsächlich aus Wasser besteht.
Die „wässrige Flüssigkeit, die hauptsächlich aus Wasser besteht," in der vorliegenden Erfindung bedeutet ein wässriges System, das ein organisches Lösungsmittel in einem Ausmaß enthalten kann, dass bei der Umsetzung und Salzbildung eine resultierende Wirkung beinahe dieselbe mit einer Wirkung ist, die gegeben ist, wenn die Umsetzung und Salzbildung in Wasser allein durchgeführt wird. Das Verhältnis von Wasser, das darin enthalten ist, ändert sich in Abhängigkeit von der Art des verwendeten organischen Lösungsmittels und den Schritten.
Es ist wünschenswert, dass die Menge an Wasser normalerweise mindestens die äquivalente Molmenge, vorzugsweise mindestens die zweifache Molmenge, stärker bevorzugt mindestens die dreifache Molmenge, weiter bevorzugt mindestens die vierfache Molmenge, bezogen auf das Produkt (2), beträgt, da die Erzeugung eines Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt unterdrückt wird. Zum Beispiel kann die Erzeugung des Nebenprodukts (3) auf höchstens 1/2 bis 1/3, vorzugsweise auf ein fast vernachlässigbares Niveau gedrückt werden, wie es in den Beispielen 8 und 10, die nachstehend gezeigt sind, beschrieben ist.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid und eine Aminosäure (1) zuerst in einer wässrigen Flüssigkeit unter basischen Bedingungen kondensiert, wobei ein Carbaminsäurederivat erhalten wird.
Beispiele des Mittels zum Einstellen eines basischen pH-Werts, das in der vorliegenden Erfindung zur Durchführung der Kondensationsreaktion unter basischen Bedingungen verwendet wird, schließen zum Beispiel eine anorganische Base, wie ein Hydroxid, Carbonat oder Hydrogencarbonat eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, und eine organische Base, wie ein sekundäres Amin, tertiäres Amin oder quaternäres Ammoniumhydroxid, ein. Konkrete Beispiele davon schließen zum Beispiel ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Lithiumcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, ein Erdalkalimetallhydroxid, wie Magnesiumhydroxid oder Calciumhydroxid, ein sekundäres Amin, wie Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin oder Dicyclohexylamin, ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Triamylamin, Pyridin oder N-Methylmorpholin, ein quaternäres Ammoniumhydroxid, wie Tetramethyl-, Tetraethyl-, Tetrapropyl-, Tetrabutyl-, Tetraamyl-, Tetrahexyl- oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid, ein. Jedoch ist das Mittel zum Einstellen eines basischen pH-Werts nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Im Hinblick auf das Mittel zum Einstellen eines basischen pH-Werts ist eine anorganische Base, besonders ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, bevorzugt und ferner sind unter den Gesichtspunkten der Billigkeit, der leichten Handhabung und der leichten Abwasserbeseitigung Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid bevorzugt. Die vorstehend erwähnte anorganische Base wird unter dem Gesichtspunkt der Funktionsfähigkeit vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung davon verwendet, und normalerweise ist es vorteilhaft, dass die Base zum Beispiel in Form einer 2 bis 20 N, vorzugsweise 5 bis 20 N wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung verwendet wird. Das vorstehend erwähnte Mittel zum Einstellen eines basischen pH-Werts kann allein verwendet werden und kann auch im Gemisch aus zweien oder mehreren davon verwendet werden.
Die Menge, die von dem vorstehend erwähnten Mittel zum Einstellen eines basischen pH-Werts verwendet wird, ist eine Menge, die notwendig ist, um eine wässrige Flüssigkeit bei einer speziellen Basizität zu halten.
Eine wässrige Flüssigkeit wird mit dem vorstehend erwähnten Mittel zum Einstellen eines basischen pH-Werts basisch eingestellt, jedoch gibt es keinen Bedarf, zum basischen Einstellen der wässrigen Flüssigkeit gesondert eine Base zuzugeben. Als wässrige Flüssigkeit kann eine wässrige Flüssigkeit verwendet werden, die durch Zugabe von Dinatriumhydrogenphosphat, Salzsäure, Borsäure oder dergleichen hergestellt worden ist, um eine den pH-Wert puffernde Wirkung aufzuweisen, und ein oberflächenaktiver Stoff, ein Phasen-Transfer-Katalysator usw. können auch zugegeben werden, falls nötig.
Zur Sicherstellung einer durchweg hohen Ausbeute und hohen Qualität bei der vorliegenden Umsetzung ist es wichtig, Nebenreaktionen, wie die Erzeugung eines Carboxyderivats (4) und des N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanins (5) aufgrund einer Hydrolyse bei der Umsetzung, zu unterdrücken und der Hauptreaktion zu ermöglichen, glatt abzulaufen. Dazu ist es günstig, die Kondensation bei einem pH-Wert von 9 bis 12 unter schrittweiser Zugabe von mindestens einem von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid. und einem Mittel zum Einstellen eines basischen pH-Werts zu einer wässrigen Flüssigkeit, die eine Aminosäure (1) und, falls nötig, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid enthält, durchzuführen. Durch dies ist es möglich, die Erzeugung von Nebenprodukten um höchstens 1/2 bis 1/3 als Ganzes zu unterdrücken und den Gehalt an Nebenprodukten (3) bis (5) in dem Produkt (2) auf konkret weniger als 5 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 2 Gew.-% zu verringern, wie es in Beispiel 7 nachstehend beschrieben ist. Deshalb kann die Ausbeute des gewünschten Produkts (2) auf ein Niveau von 95 % oder mehr erhöht werden.
In diesem Fall ist eine Erhöhung in der verwendeten Menge der Aminosäure (1) auch zum glatten Ablaufen der Hauptreaktion wirksam, wobei eine Nebenreaktion, wie Hydrolyse, unterdrückt wird. Speziell ist die Verwendung von mindestens 2 Moläquivalenten einer Aminosäure (1), bezogen auf N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid, vorzuziehen, da es die Wirkung weiter verbessert.
Die Zeit für die Zugabe von mindestens einem von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid und einem Mittel zum Einstellen eines basischen pH-Werts beträgt, was die Zeit für die Zugabe der gesamten Menge betrifft, im Allgemeinen mindestens eine viertel Stunde, normalerweise mindestens eine drittel Stunde, vorzugsweise mindestens eine halbe Stunde, und es gibt keine obere Grenze, jedoch beträgt sie unter dem Gesichtspunkt der Produktivität und dergleichen im Allgemeinen höchstens 20 Stunden, normalerweise höchstens 15 Stunden, vorzugsweise höchstens 10 Stunden. Als stufenweises Zugabeverfahren kann zum Beispiel ein Verfahren, bei dem die Materialien bei konstanter Geschwindigkeit zugegeben werden, ein Verfahren, bei dem die Materialien portionsweise zugegeben werden, und dergleichen verwendet werden, und besonders das Verfahren, bei dem die Materialien bei konstanter Geschwindigkeit zugegeben werden, wird unter dem Gesichtspunkt der Verbesserung in Ausbeute und Qualität, der Funktionsfähigkeit und dergleichen vorzugsweise verwendet. Das N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid kann zum Beispiel nach Mischen oder Auflösen in einem Lösungsmittel, das bei der vorstehend erwähnten Umsetzung vor der Zugabe verwendet wird, zugegeben werden oder kann, wie es ist, in Form eines Pulvers zugegeben werden.
Durch dieses kann die Umsetzung im Allgemeinen geeigneterweise nicht nur in einem gemischten Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit einer hohen Mischbarkeit mit Wasser, sondern auch in einem gemischten Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser durchgeführt werden. Und bei der Umsetzung in einer wässrigen Flüssigkeit, die hauptsächlich aus Wasser besteht, bei der der in einer wässrigen Flüssigkeit verwendete Anteil an Wasser erhöht wird und die Wirkung zur Unterdrückung der Erzeugung des Diketopiperazinderivats (3) maximiert wird, gibt es eine Tendenz, dass die Reaktionsgeschwindigkeit der Hauptreaktion abnimmt und der Einfluss durch die Nebenreaktion aufgrund der Verlängerung der Reaktionszeit zunimmt. Deshalb ist es zur Lösung der vorstehend erwähnten Probleme geeignet, dass der verwendete Anteil, der ein basisches Salz als wirksame Spezies der Aminosäure (1) ausmacht, erhöht wird, und speziell wird N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid einer wässrigen Flüssigkeit zugegeben, in der die wirksame Spezies in einer Menge von mindestens 2 Moläquivalenten, auf der Basis von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid, für die Umsetzung vorhanden ist. Diese Bedingung schließt auch einen Fall ein, bei dem der pH-Wert einer wässrigen Flüssigkeit beim Beginn der Umsetzung mehr als 12 beträgt. Wenn jedoch die Kondensationsreaktion ausgeführt wird, indem der pH-Wert durch schrittweise Zugabe eines Mittels zum Einstellen eines basischen pH-Werts zu einer Reaktionsflüssigkeit in einem Bereich von 9 bis 12 gehalten wird, nachdem der pH-Wert den Bereich von 9 bis 12 als Ergebnis einer steilen Verminderung des pH-Werts, die das glatte Ablaufen der Hauptreaktion begleitet, erreicht, wird der erzeugte N-Carbaminrest als sein basisches Salz gehalten und die Menge der wirksamen Spezies der vorstehend erwähnten Aminosäure (1) wird immer maximal gehalten, und dadurch kann die Reaktionszeit verkürzt werden und die Erzeugung des Carboxyderivats (4) und des N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanins (5) infolge Hydrolyse kann minimiert werden. Durch dieses kann die Umsetzung besonders geeignet durchgeführt werden, selbst im Fall, dass das Reaktionsfeld im Wesentlichen Wasser ist.
Vorteilhafterweise liegt der Bereich des bei 9 bis 12 gehaltenen pH-Werts vorzugsweise im Bereich von pH 10,5 ± 1,0, stärker bevorzugt im Bereich von pH 10,5 ± 0,5.
Wenn der pH-Wert bei der Umsetzung außerhalb des vorstehend erwähnten Bereichs liegt, neigt die Gesamtmenge der Nebenprodukte dazu, zuzunehmen. Wenn der pH-Wert niedriger ist, läuft die Hauptreaktion nicht leicht ab, und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) neigt dazu, aufgrund einer Hydrolyse der Carboxyanhydrideinheit erzeugt zu werden. Wenn andererseits der pH-Wert höher ist, neigt ein Carboxyderivat (4) dazu, aufgrund einer Hydrolyse der Ethoxycarbonyleinheit erzeugt zu werden.
Da es eine Tendenz gibt, dass das Reaktionssystem besonders in einem gemischten Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser oder in einer wässrigen Flüssigkeit, die hauptsächlich aus Wasser besteht, ein heterogenes System aus Flüssigkeit-Flüssigkeit oder Feststoff-Flüssigkeit wird, ist es hinsichtlich der Umsetzung vorzuziehen, das Reaktionssystem geeignet zu rühren und zu mischen, so dass ausreichende Dispersion erhalten wird. In diesem Fall beträgt die Rührkraft im Allgemeinen mindestens 0,1 kW/m³ und unter dem Gesichtspunkt der Verbesserung in Qualität und Ausbeute beträgt sie vorteilhafterweise vorzugsweise mindestens 0,2 kW/m³, stärker bevorzugt mindestens 0,5 kW/m³. Es gibt keine besondere obere Grenze, jedoch beträgt sie unter dem praktischen Aspekt des Rührers höchstens 5 kW/m³. Deshalb kann sie günstigerweise im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 5 kW/m³ und normalerweise von 0,5 bis 3 kW/m³ ausgewählt werden.
In der vorliegenden Erfindung beträgt das Molverhältnis einer Aminosäure (1) zu N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid im Allgemeinen 0,5 bis 5, jedoch unter dem Gesichtspunkt der Qualität und Produktivität der resultierenden N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) beträgt das Molverhältnis im Allgemeinen mindestens 0,7, normalerweise mindestens 1. Wie es vorstehend beschrieben ist, ist es geeignet, dass das Molverhältnis zum Aufweisen der maximalen Wirkung der vorliegenden Erfindung mindestens 2 beträgt. Die obere Grenze davon ist nicht besonders beschränkt und es ist unter den Gesichtspunkten der Wirtschaftlichkeit, der Belastung der Abwasserbeseitigung, und dergleichen vorteilhaft, dass sie im Allgemeinen höchstens 5, normalerweise höchstens 4, insbesondere höchstens 3 beträgt.
Die Aminosäure (1) wird unter dem Gesichtspunkt der Sicherstellung einer hohen Ausbeute, der einfachen Funktionsfähigkeit und dergleichen vorzugsweise in einer Gesamtmenge davon vom Beginn an zugesetzt.
Die Beschickungskonzentration einer Aminosäure (1) ist, was die Gesamtmenge der Aminosäure (1) bezogen auf eine wässrige Flüssigkeit betrifft, im Allgemeinen etwa 5 bis etwa 200% (Gew./Vol.), jedoch ändert sie sich in Abhängigkeit von der Art der Aminosäure (1). Die höhere Konzentration ist unter den Gesichtspunkten der Ausbeute, Qualität, Reaktionsgeschwindigkeit und Produktivität vorteilhafter, und ein gemischtes Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser und eine wässrige Flüssigkeit, die hauptsächlich aus Wasser besteht, weisen im Vergleich zu einem gemischten Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit einer hohen Mischbarkeit mit Wasser eine höhere Löslichkeit für einen wasserlöslichen Stoff auf. Deshalb ist gefunden worden, dass die Umsetzung vorteilhafterweise bei einer hohen Konzentration von mindestens 10% (Gew./Vol.), vorzugsweise mindestens 20% (Gew./Vol.), stärker bevorzugt mindestens 30% (Gew./Vol.) durchgeführt werden kann, falls als Lösungsmittel für die wässrige Flüssigkeit ein gemischtes Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser oder eine wässrige Flüssigkeit, die hauptsächlich aus Wasser besteht; verwendet wird. Falls zum Beispiel N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) hergestellt wird, ist es auch möglich, die Umsetzung bei einer hohen Konzentration von mindestens 100% (Gew./Vol.) als Gesamtmenge an L-Prolin zur wässrigen Flüssigkeit durchzuführen.
Die Reaktionstemperatur ist eine Temperatur, bei der das Reaktionsgemisch nicht gefroren ist, normalerweise höchstens 60°C, vorzugsweise höchstens 50°C, stärker bevorzugt höchstens 40°C. Wenn die Reaktionstemperatur zu hoch ist, nimmt eine Nebenreaktion zu, wodurch Ausbeute und Qualität dazu neigen, zu sinken. Zum Beispiel wird die Erzeugung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) günstigerweise im Allgemeinen bei einer Temperatur in einem Bereich von 25 ± 15°C durchgeführt.
Nach der Kondensationsreaktion von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid und einer Aminosäure (1) wird das resultierende Carbaminsäurederivat unter neutralen bis sauren Bedingungen zersetzt (decarboxyliert), wobei eine N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) erzeugt wird.
Die Decarboxylierung wird in einer wässrigen Flüssigkeit durchgeführt und die Umsetzung läuft leicht durch Mischen einer Säure mit dem Reaktionsgemisch ab. Die Decarboxylierung wird bei einer Temperatur, bei der das Reaktionsgemisch nicht gefroren ist, durchgeführt, normalerweise höchstens 60°C, vorzugsweise höchstens 50°C, stärker bevorzugt höchstens 40°C. Wenn die Temperatur bei der Decarboxylierung zu hoch ist, nimmt eine Nebenreaktion zu, wodurch Ausbeute und Qualität dazu neigen, zu sinken. Folglich ist es im Allgemeinen vorteilhaft, die Umsetzung bei einer geringen Temperatur von zum Beispiel höchstens 20°C, vorzugsweise höchstens 10°C durchzuführen, um die Erzeugung eines Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt zu vermindern.
Vorzugsweise wird die Decarboxylierung unter neutralen bis sauren Bedingungen durchgeführt, wobei auf erzeugte Wärme und Schäumen geachtet wird, was sich in der Reaktionskonzentration unterscheidet. Unter dem Gesichtspunkt einer Decarboxylierungsgeschwindigkeit ist es vorteilhaft, den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf normalerweise höchstens pH 8, vorzugsweise höchstens pH 7 einzustellen. Und es gibt keinen Bedarf, dass er stark sauer ist, und im Allgemeinen kann der pH-Wert in einem Bereich von 1 bis 6 frei gewählt werden. Der pH-Wert wird schließlich auf pH 4 bis 5, was ein pH-Wert in der Nähe des isoelektrischen Punktes einer N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) ist, eingestellt, um eine N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) zu erzeugen.
Die bei der Decarboxylierungsreaktion verwendete Säure ist nicht besonders beschränkt, und unter dem Gesichtspunkt der praktischen Anwendung ist es vorzugsweise eine starke Säure. Normalerweise ist eine Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzuziehen. Salzsäure ist mehr vorzuziehen und konz. Salzsäure ist am meisten vorzuziehen. Diese können allein oder im Gemisch davon verwendet werden. Die Menge der Säure ist eine solche Menge, wie sie erforderlich ist, um eine basische Komponente zu neutralisieren, um den pH-Wert auf den isoelektrischen Punkt einer N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) einzustellen. Die Säure kann einer wässrigen Flüssigkeit, die ein Reaktionsgemisch enthält, zugegeben werden, wobei auf erzeugte Wärme und Schäumen geachtet wird, oder der Säure kann eine wässrige Flüssigkeit, die ein Reaktionsgemisch enthält, zugegeben werden.
Die Verwendung einer bevorzugten basischen Komponente und sauren Komponente zwischen den Kondensations- und den Decarboxylierungsreaktionen trägt zur Erzeugung eines anorganischen Salzes, das leicht beseitigt werden kann, und zur Verbesserung der Extraktionsfähigkeit der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) aufgrund eines Aussalzeffektes des erzeugten anorganischen Salzes bei. Ein anorganisches Salz, wie Natriumchlorid oder Kaliumchlorid, weist einen ausgezeichneten Aussalzeffekt auf.
In dem resultierenden Reaktionsgemisch wird die Erzeugung eines Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt durch die Anwesenheit von Wasser unterdrückt und die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) wird stabilisiert. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch schnell dem anschließenden Schritt unterworfen.
Gemäß dem Umsetzungsverfahren der vorliegenden Erfindung wird die Erzeugung von Nebenprodukten bei der Umsetzung nicht nur in einem gemischten Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit einer hohen Mischbarkeit mit Wasser, das bisher als günstiges Lösungsmittel betrachtet worden ist, sondern auch in einem gemischten Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser oder in einer wässrigen Flüssigkeit, die hauptsächlich aus Wasser besteht, unterdrückt. Deshalb kann eine höhere Zunahme in der Ausbeute des Produkts (2) erwartet werden. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) die Reaktionsausbeute von mindestens etwa 95% in irgendeinem der vorstehend erwähnten Lösungsmittelsysteme erwartet werden. Solch eine Etablierung einer höheren Ausbeute (Verringerung an Verunreinigungen) trägt stark zum Erhalten einer hohen Qualität einer N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon bei. Ferner wird, wie es nachstehend beschrieben ist, falls ein gemischtes Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser oder eine wässrige Flüssigkeit, die hauptsächlich aus Wasser besteht, geeignet verwendet wird, eine Vereinfachung oder Weglassung des Verfahrensschrittes der Extraktion möglich, wie kein Bedarf, ein Lösungsmittel in dem anschließenden Verfahrensschritt der Extraktion zu ersetzen.
Der Fall für die Herstellung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) wird nachstehend beschrieben werden.
Wenn N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) aus L-Prolin und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid hergestellt wird, können N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin mit einem geringen Gehalt an einem Diketopiperazinderivat der Formel (6):
wobei alle asymmetrischen Kohlenstoffatome mit * (S)-Konfiguration aufweisen, N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin der Formel (7):
wobei alle asymmetrischen Kohlenstoffatome mit * (S)-Konfiguration aufweisen, und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin der Formel (5):
dadurch erhalten werden, dass eine Kondensation durch schrittweise Zugabe von mindestens einem von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid und einem Mittel zum Einstellen eines basischen pH-Werts zu einer wässrigen Flüssigkeit, die L-Prolin und, falls nötig, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid enthält, durchgeführt wird, wobei der pH-Wert der wässrigen Flüssigkeit in einem Bereich von 9 bis 12 gehalten wird, und eine Decarboxylierung unter neutralen bis sauren Bedingungen durchgeführt wird.
Mindestens eines von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid und einem Mittel zum Einstellen eines basischen pH-Werts wird wünschenswerterweise über mindestens eine Viertelstunde zugesetzt. Obgleich es keine besondere obere Grenze gibt, beträgt sie unter dem Gesichtspunkt der Produktivität und dergleichen höchstens 20 Stunden.
Bei der Umsetzung in einer wässrigen Flüssigkeit, die hauptsächlich aus Wasser besteht, in der die Wirkung zur Unterdrückung der Erzeugung eines Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt maximiert wird, können N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin mit einem geringen Gehalt an einem Diketopiperazinderivat (6), N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (7) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) günstigerweise durch ein Verfahren erhalten werden, dass N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid einer wässrigen Flüssigkeit zugegeben wird, die mindestens zwei Moläquivalente L-Prolin enthält, das ein basisches Salz auf der Basis von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid bildet, um die Umsetzung einzuleiten, und nachdem der pH-Wert der wässrigen Flüssigkeit einen Bereich von 9 bis 12 erreicht, die Kondensation durchgeführt wird, wobei der pH-Wert durch schrittweise Zugabe eines Mittels zum Einstellen eines basischen pH-Werts in einem Bereich von 9 bis 12 gehalten wird, und dann die Decarboxylierung durchgeführt wird.
Die vorstehend erwähnte wässrige Flüssigkeit ist ein Medium, das ein organisches Lösungsmittel und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 96:4 bis 0:100, vorzugsweise 20:1 bis 0:100, stärker bevorzugt 10:1 bis 0:100 umfasst. Das organische Lösungsmittel wird passend aus den vorstehend erwähnten organischen Lösungsmitteln mit einer hohen Mischbarkeit mit Wasser und organischen Lösungsmitteln mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser ausgesucht, und besonders ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Fettsäureester, ein Keton und ein Ether sind vorzuziehen. Die vorstehend erwähnte wässrige Flüssigkeit kann auch im Wesentlichen Wasser sein.
Der gehaltene pH-Wert der wässrigen Flüssigkeit bei der Kondensationsreaktion liegt in einem Bereich von 9 bis 12, vorzugsweise in einem Bereich von 10,5 ± 1,0, stärker bevorzugt in einem Bereich von 10,5 ± 0,5. Durch Halten des pH-Werts in dem vorstehend erwähnten Bereich kann der Gehalt an den Nebenprodukten (5) bis (7) im resultierenden Enalapril verringert werden, speziell auf weniger als 5 Gew.-%, vorzugsweise auf weniger als 2 Gew.-%.
Bei der Kondensationsreaktion werden Rühren und Mischen vorzugsweise mit einer Rührkraft von mindestens 0,1 kW/m³ durchgeführt. Obgleich es keine besondere obere Grenze gibt, beträgt sie unter dem Gesichtspunkt des praktischen Aspekts eines Rührers höchstens 5 kW/m³.
Andere Bedingungen, wie die Menge an Wasser zu Enalapril, die Menge an L-Prolin zu N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid, die Beschickungskonzentration an L-Prolin, die Art und Menge eines Mittels zum Einstellen eines basischen pH-Werts, und eine Säure, die Reaktionsbedingungen und das Reaktionsverfahren, die für eine Decarboxylierungsreaktion verwendet werden, sind dieselben, wie es für die vorstehend erwähnte Herstellung der Verbindung (2) beschrieben ist.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch, das nach der vorstehend erwähnten Decarboxylierungsreaktion N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, kann, wie es ist, zur Bildung eines pharmakologisch verträglichen Salzes verwendet werden, und in einer anderen Ausführungsform kann die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) einmal vor Bildung eines pharmakologisch verträglichen Salzes abgetrennt werden, wobei die Entfernung wasserlöslicher Verunreinigungen berücksichtigt wird.
Dann wird ein Verfahren zur Abtrennung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) aus dem Reaktionsgemisch nach der Decarboxylierungsreaktion nachstehend beschrieben werden.
Für die Abtrennung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2), die in dem Reaktionsgemisch nach der Decarboxylierungsreaktion vorhanden ist, wird die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) unter Verwendung eines zweiphasigen Mediums aus dem organischen Lösungsmittel und Wasser nahe dem isoelektrischen pH-Wert der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) in ein organisches Lösungsmittel extrahiert. Die isoelektrischen Punkte der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) unterscheiden sich einzeln etwas, und sind üblicherweise nahe pH 4 bis 5. Beim isoelektrischen pH-Wert ist die Löslichkeit der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) in einer wässrigen Lösung minimal. Zur Verbesserung einer Extraktionsfähigkeit ist es günstig, die Extraktion bei einem pH-Wert im Bereich des isoelektrischen Punktes ± 2, vorzugsweise des isoelektrischen Punktes ± 1, stärker bevorzugt des isoelektrischen Punktes ± 0,5 durchzuführen. Die Extraktion wird in einem zweiphasigen System aus einer Wasserphase und einer organischen Lösungsmittelphase durchgeführt, und es ist günstig, wasserlösliche Verunreinigungen, wie die restliche Aminosäure (1) und erzeugtes anorganisches Salz dadurch zu entfernen, dass sie in eine Wasserphase überführt werden, und die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) in eine organische Lösungsmittelphase zu überführen.
Das für die Extraktion verwendete organische Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel, das die organische Lösungsmittelphase bilden kann, die zusammen mit der Wasserphase ein zweiphasiges System ausmacht, und üblicherweise wird ein organisches Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser, das bei der Herstellungsreaktion der Verbindung (2) verwendet werden kann, vorzugsweise verwendet. Als organisches Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser sind ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Fettsäureester, ein Keton und ein Ether bevorzugt, wie es vorstehend beschrieben ist, und von diesen ist unter den Gesichtspunkten der leichten Handhabung, der Sicherheit des Lösungsmittels, der Kosten des Lösungsmittels, des Anwendungsvorteils als Lösungsmittel bei der Bildung eines pharmakologisch verträglichen Salzes, der höheren Wirkung zur Stabilisierung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) (Wirkung zur Unterdrückung der Erzeugung des Diketopiperazinderivats (3)) und dergleichen ein Fettsäureester, besonders ein Essigsäureester, ganz besonders Essigsäureethylester, vorzuziehen.
Deshalb ist es, wenn die Herstellungsreaktion der Verbindung (2) in der vorliegenden Erfindung in einem zweiphasigen Medium aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser durchgeführt wird, möglich, dass die Wasserphase mit der Durchführung der Decarboxylierung oder nach der Decarboxylierung abgetrennt wird, wobei eine Lösung erhalten wird, die das organische Lösungsmittel umfasst, das zur Herstellungsreaktion der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) verwendet wird. Durch dieses kann einfach und effizient eine organische Lösungsmittelphase erhalten werden, die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält. Die in der Wasserphase verbleibende N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) kann, falls nötig, durch Extrahieren mit dem vorstehend erwähnten organischen Lösungsmittel zurückgewonnen werden. Ferner kann die resultierende organische Lösungsmittelphase, falls nötig, mit Wasser gewaschen werden.
Wenn die Menge an Wasser in einer wässrigen Flüssigkeit, die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, durch diesen Extraktions- und Trennungsverfahrensschritt so gesteuert wird, dass das Gewichtsverhältnis des organischen Lösungsmittels zu Wasser 96:4 als Ganzes ist oder der Anteil an Wasser höher als das vorstehende Verhältnis ist, kann die Erzeugung von Nebenprodukten, wie einem Diketopiperazinderivat (3), unterdrückt werden. Durch dieses kann die Erzeugung von Nebenprodukten mindestens zu höchstens 1/2 bis 1/3 unterdrückt werden, wie es in den Beispielen 8 und 10 nachstehend beschrieben ist. Natürlich ist diese Unterdrückungswirkung höher, wenn der Wassergehalt höher ist und der Anteil an Wasser vorzugsweise höher als das Gewichtsverhältnis des organischen Lösungsmittel zu Wasser von 96:4 ist.
Der vorstehend erwähnte Verfahrensschritt der Extraktion und Verfahrensschritt des Waschens werden bei einer Temperatur von höchstens dem Siedepunkt eines Lösungsmittels und, bei der das Lösungsmittel nicht gefroren ist, durchgeführt, jedoch hängt die Temperatur von der Art des Lösungsmittels und der Dauer des Verfahrensschritts ab. Besonders ist eine höhere Temperatur nicht erforderlich, und die Verfahrensschritte werden praktisch bei einer Temperatur durchgeführt, bei der die Lösung nicht gefroren ist, im Allgemeinen höchstens 60°C, normalerweise höchstens 50°C, vorzugsweise höchstens 40°C. Zur Minimierung der Erzeugung eines Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt ist es im Allgemeinen vorteilhaft, die vorstehend erwähnten Verfahrensschritte zum Beispiel bei einer niedrigeren Temperatur von höchstens 20°C, vorzugsweise höchstens 10°C durchzuführen.
Jedoch ist gefunden worden, dass besonders wenn die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) mit hoher Wasserlöslichkeit ist, die Verteilung in eine organische Lösungsmittelphase äußerst effizient dadurch erreicht werden kann, dass die vorstehend erwähnten Verfahrensschritte bei einer höheren Temperatur durchgeführt werden. Zum Beispiel hängt das Verteilungsverhältnis von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) in einem zweiphasigen System aus einer Wasserphase und einer organischen Lösungsmittelphase stark von der Temperatur ab, und ein höheres Verteilungsverhältnis in eine organische Lösungsmittelphase wird bei einem Temperaturbereich von mindestens 20°C, vorzugsweise mindestens 25°C, stärker bevorzugt mindestens 30°C erhalten. Die Verbesserung dieses Verteilungsverhältnisses in eine organische Lösungsmittelphase bei einer höheren Temperatur übt eine große Wirkung aus, besonders wenn die Menge an einem organischen Lösungsmittel klein ist und wenn ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, das nicht unbedingt eine ausgezeichnete Extraktionsfähigkeit für N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) erkennen lässt, zum Beispiel ein Essigsäureester, wie Essigsäureethylester.
Die obere Grenze der vorstehend erwähnten Arbeitstemperatur ist mit der Arbeitsweise, wie kontinuierlicher Extraktion oder diskontinuierlicher Extraktion, unterschiedlich und ist nicht besonders beschränkt, jedoch ist es nicht besonders erforderlich, dass sie höher ist, und sie ist praktisch höchstens 60°C, normalerweise höchstens 50°C, vorzugsweise höchstens 40°C.
Herkömmlicherweise sind beim Extrahieren von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) äußerst mühsame Verfahrensschritte erforderlich, wie die Ausnutzung eines Aussalzeffektes und die Verwendung einer großen Menge eines Extraktionslösungsmittels aufgrund der hohen Wasserlöslichkeit von Enalapril. Jedoch kann gemäß der vorliegenden Erfindung eine Lösung aus einem organischen Lösungsmittel, das N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) enthält, einfach und effizient in hoher Ausbeute und hoher Qualität dadurch erhalten werden, dass der Verfahrensschritt unter der vorstehend erwähnten Temperaturbedingung ohne eine Behandlung zur Sättigung der Wasserphase mit einer großen Menge eines Salzes und ohne eine mehrfache Extraktion mit einer großen Menge eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
Wenn die Umsetzung unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels mit einer hohen Mischbarkeit mit Wasser durchgeführt wird, wird das organische Lösungsmittel entfernt und dann mit einem organischen Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser ersetzt und dieselben Verfahrensschritte, wie Waschen mit Wasser, werden unter derselben Bedingung durchgeführt.
Ferner ist es dadurch, dass ein Verfahrensschritt bei einer geringen Temperatur, normalerweise bei einer Temperatur von weniger als 20°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von weniger als 10°C in einem zweiphasigen Medium aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser durch Ausnutzung des vorstehend erwähnten Verteilungsverhaltens durchgeführt wird, möglich, effizient N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) reversibel in die Wasserphase zu verteilen, und effizient Verunreinigungen mit einer geringen Wasserlöslichkeit, wie ein Diketopiperazinderivat (3), durch Waschen der Wasserphase mit einem organischen Lösungsmittel in die organische Phase zu extrahieren. In diesem Fall wird vorzugsweise ein Verfahren verwendet, bei dem N (1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) aus der vorstehend erwähnten Lösung aus einem organischen Lösungsmittel, das N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) enthält, von dem die wasserlöslichen Verunreinigungen entfernt worden sind, in Wasser extrahiert wird.
Falls nämlich ein zweiphasiges Medium aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser, das N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin enthält, bei einer Temperatur von mindestens 20°C abgetrennt wird, kann N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin in die organische Lösungsmittelphase überführt werden, oder falls das zweiphasige Medium bei einer Temperatur von weniger als 20°C abgetrennt wird, kann N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin in die Wasserphase überführt werden. So kann N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin abgetrennt werden. Besonders der Fall, in dem das organische Lösungsmittel ein Essigsäureester ist, ist unter den Gesichtspunkten der leichten Handhabung, der Sicherheit des Lösungsmittels und der höheren Wirkung zur Stabilisierung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin vorzuziehen. Ferner kann, selbst wenn das vorstehend erwähnte zweiphasige Medium bei einer Temperatur von mindestens 20°C getrennt wird, N-(1(S)- Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin ohne Sättigung der Wasserphase mit einem anorganischen Salz in die organische Lösungsmittelphase überführt werden.
Dann wird nachstehend die Erläuterung im Hinblick auf einen Verfahrensschritt gegeben, der bei gleichzeitiger Anwesenheit von Wasser zur Bildung eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) in einem Reaktionsgemisch, einer extrahierten Lösung oder einer Waschlösung, die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, durchgeführt wird.
Die Anwesenheit von Wasser trägt nicht nur zur Unterdrückung der Erzeugung eines Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt aus N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2), sondern auch zur Unterdrückung der Erzeugung eines Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt aus dem resultierenden pharmakologisch verträglichen Salz bei.
Ein Reaktionsgemisch, eine extrahierte Lösung oder eine Waschlösung, die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, die durch ein anderes Verfahren erhalten wird, kann auch zur Bildung eines pharmakologisch verträglichen Salzes verwendet werden.
Während des Verfahrensschritts der Bildung und Abtrennung dieses Salzes wird das Gewichtsverhältnis von einem organischen Lösungsmittel und Wasser so gesteuert, dass es im Bereich von 96:4 bis 0:100 liegt, wie bei dem vorstehend erwähnten Verfahrensschritt der Umsetzung und Trennung. Trocknung einer Lösung, die N-(1(5)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, durch Zugabe eines Trocknungsmittels oder ein Verfahrensschritt des Einengens beschwört eher den Nachteil der Erzeugung eines Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt herauf.
In der vorliegenden Erfindung werden auch die folgenden Verfahren betrachtet:
ein pharmakologisch verträgliches Salz einer organischen Säure der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) wird in einem Medium gebildet, das ein organisches Lösungsmittel und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 96:4 bis 0:100 umfasst, wobei das Medium N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, wobei die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) nach der Umsetzung in der Weise, wie sie vorstehend beschrieben ist, unter Verwendung eines zweiphasigen Mediums, das Wasser und ein organisches Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser umfasst, in eine der Phasen überführt und durch Extrahieren vom Reaktionsgemisch, das das Produkt (2) enthält, abgetrennt worden ist;
ein pharmakologisch verträgliches Salz einer organischen Säure der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) wird in einer organischen Lösungsmittelphase, in der Wasser gleichzeitig vorliegt und wobei die Phase durch Extrahieren oder Waschen eines Reaktionsgemisches, das N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, unter Verwendung eines Mediums erhalten wird, das ein organisches Lösungsmittel und Wasser umfasst, in dem das Gewichtsverhältnis des organischen Lösungsmittels : Wasser 96:4 bis 0:100 beträgt, oder in einer Wasserphase gebildet, die durch Extrahieren oder Waschen eines Reaktionsgemisches, das N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, unter Verwendung des vorstehend erwähnten Mediums erhalten wird, und, falls nötig, wird das pharmakologisch verträgliche Salz einer organischen Säure isoliert und unter Verwendung einer zweiphasigen Flüssigkeit, die Wasser und ein organisches Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser umfasst, wird N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin in die organische Lösungsmittelphase überführt, indem eine zweiphasige Flüssigkeit bei einer Temperatur von mindestens 20°C getrennt wird, oder in die Wasserphase überführt, indem die zweiphasige Flüssigkeit bei einer Temperatur von weniger als 20°C getrennt wird, und ein pharmakologisch verträgliches Salzes einer organischen Säure davon wird in der organischen Lösungsmittelphase oder der Wasserphase gebildet und isoliert.
Das Lösungsmittel, das zur Bildung des pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure verwendet wird, ist grundsätzlich dasselbe wie das, das zur Herstellungsreaktion der Verbindung (2) verwendet wird. Die vorzuziehende Art des Lösungsmittels und das Verhältnis von dem organischen Lösungsmittel und Wasser unterscheiden sich in Abhängigkeit von der Löslichkeit der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2), die zu verwenden ist. Jedoch können die Lösungsmittel, die bei der Beschreibung der Umsetzung gezeigt sind, im Allgemeinen verwendet werden. Das Verhältnis vom organischen Lösungsmittel : Wasser und das Molverhältnis des Produkts (2) zu Wasser sind auch dieselben wie diejenigen für die Herstellungsreaktion der Verbindung (2).
Die Bildung eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure kann leicht durch Mischen von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Citronensäure, oder einer Aminosäure, wie Glycin oder Phenylalanin, in einer wässrigen Flüssigkeit durchgeführt werden. Das Mischverfahren ist nicht besonders beschränkt, und Beispiele davon sind zum Beispiel ein Verfahren, bei dem die vorstehend erwähnte anorganische Säure, organische Säure oder Aminosäure einer wässrigen Flüssigkeit, die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)alanylaminosäure (2) enthält, zugegeben wird, ein Verfahren, bei dem eine wässrige Flüssigkeit, die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, einer wässrigen Flüssigkeit aus der vorstehend erwähnten organischen Säure oder Aminosäure und dergleichen zugegeben wird.
Die Menge, die von der vorstehend erwähnten organischen Säure oder Aminosäure verwendet wird, ist nicht besonders beschränkt, und im Allgemeinen kann sie, wenn kein Stoff mit nachteiligem Einfluss vorhanden ist, vorteilhafterweise etwa die theoretische Menge betragen, die bezogen auf die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) erforderlich ist. In einem Lösungsmittel mit einer verhältnismäßig hohen Löslichkeit für ein pharmakologisch verträgliches Salz der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) und dergleichen kann das Gleichgewicht der Salzbildung durch Verwendung einer überschüssigen Menge davon verschoben werden, um das Abscheidungsverhältnis eines Salzes zu erhöhen. Es ist vom wirtschaftlichen Standpunkt und dergleichen vorteilhaft, sie zum Beispiel in einer 0,9- bis 2,5-fachen, vorzugsweise 0,95- bis 2,0-fachen, stärker bevorzugt 0,95- bis 1,2-fachen Menge der theoretischen Menge zu verwenden.
Wenn die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) ein Isomer einschließt, wenn zum Beispiel das Kohlenstoffatom in der Formel (2), an das eine Ethoxycarbonylgruppe gebunden ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, kann die vorstehend erwähnte anorganische Säure, organische Säure oder Aminosäure in etwa der theoretischen Menge, die erforderlich ist, zum Beispiel in einer 0,9 bis 1,2-fachen, vorzugsweise 0,95 bis 1,1-fachen Menge der theoretischen Menge, bezogen auf das Isomer mit günstiger blutdrucksenkenden Wirkung, bei dem das Kohlenstoffatom (S)-Konfiguration aufweist, verwendet werden.
Es ist vorzuziehen, das pharmakologisch verträgliche Salz einer organischen Säure in einer wässrigen Flüssigkeit, die hauptsächlich aus Wasser besteht, zu bilden, da insbesondere die Wirkung zur Unterdrückung der Erzeugung des Diketopiperazinderivats (3) bemerkenswert hoch ist, und die Verunreinigung mit einem organischen Lösungsmittel, das für einen menschlichen Körper nicht vorzuziehen ist, in dem Endprodukt vermieden wird. Jedoch stellt es sich heraus, dass es, wenn die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin ist und das pharmakologisch verträgliche Salz einer organischen Säure davon das Maleinsäuresalz ist, Probleme für die Erzeugung im industriellen Maßstab gibt, dass die hohe Ausbeute nicht leicht erhalten wird und sich Eigenschaft und Zustand der erzeugten Kristalle verschlechtern und nachteiliger Einfluss auf Filtrationsvermögen und Trocknungsvermögen ausgeübt wird, da die Wasserlöslichkeit des Maleats selbst bei einer geringen Temperatur eher hoch ist. Außerdem ist bisher keinerlei zufrieden stellendes Verfahren bekannt gewesen, um die Probleme zu lösen.
Dann ist gefunden worden, dass diese Probleme dadurch günstig gelöst werden können, dass ein anorganisches Salz mit hohem Aussalzeffekt, besonders Natriumchlorid, Kaliumchlorid oder dergleichen, zugegeben wird und/oder zugelassen wird, das es gleichzeitig vorliegt, dass die Schritte Bilden und Kristallisieren des Salzes in einem Bereich von 40 bis 70°C durchgeführt werden oder dass diese Verfahren allein oder in Kombination davon angewandt werden.
Besonders wenn ein pharmakologisch verträgliches Salz einer organischen Säure aus einer Reaktionslösung gebildet wird, die durch Kondensieren von einer Aminosäure (1) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid in einer wässrigen Flüssigkeit, die hauptsächlich aus Wasser besteht, erhalten wird, kann die Ausbeute des pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure aufgrund des Aussalzeffektes eines anorganischen Salzes, das von einem den pH-Wert einstellenden Mittel abgeleitet wird, selbst ohne Zugabe weiteren anorganischen Salzes erhöht werden. Besonders im Fall einer Reaktionslösung, die dadurch erhalten wird, dass die Kondensation bei einer hohen Reaktionskonzentration von mindestens 10% (Gew./Vol.), vorzugsweise mindestens 20% (Gew./Vol.), stärker bevorzugt mindestens 30% (Gew./Vol.) durchgeführt wird, ist die Konzentration des anorganischen Salzes, das von einem den pH-Wert einstellenden Mittel abgeleitet wird, notwendigerweise erhöht und deshalb kann ein höherer Aussalzeffekt erwartet werden.
Wenn N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-I-alanyl-L-prolinmaleat (Enalaprihnaleat) in einer wässrigen Flüssigkeit gebildet wird, in der eine große Menge eines wasserlöslichen anorganischen Salzes, das aus der Herstellungsreaktion der Verbindung (2) erzeugt wird, gelöst ist, gibt es eine Tendenz, dass die Löslichkeit von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin und Maleinsäure in der vorstehend erwähnten wässrigen Flüssigkeit abnimmt und dann die Bildung des Maleats unvollständig wird, was zu einer Abnahme der Ausbeute und verbleibender Maleinsäure und Verunreinigung mit Maleinsäure führt, die eine unlösliche Komponente ist. Ferner sind die Eigenschaft und der Zustand der resultierenden Kristalle im Allgemeinen schlecht, und ein nachteiliger Einfluss wird auch auf Filtrationsvermögen und Trocknungsvermögen ausgeübt. So ist es wichtig, dass die Konzentration eines anorganischen Salzes in den Schritten des Bildens und Kristallisierens eines Maleats nicht zu hoch ist. Die obere Grenze der Konzentration des anorganischen Salzes bei der Bildung und Kristallisation des Salzes kann nicht bedingungslos festgelegt werden, da sie von der Konzentration, der Temperatur und dem Verfahren beim Verfahrensschritt und der Art eines anorganischen Salzes und dergleichen abhängt. Die Konzentration ist im Allgemeinen höchstens 15 Gew.-%, vorzugsweise höchstens 10 Gew.-% für einen geeigneten Verfahrensschritt.
Unter den vorstehend erwähnten Gesichtspunkten zur vorzugsweisen Lösung dieser Probleme kann ein Verfahren verwendet werden, bei dem eine wässrige Flüssigkeit aus N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril), in der gleichzeitig ein anorganisches Salz vorliegt, schrittweise einer wässrigen Flüssigkeit, die Maleinsäure enthält, zugegeben wird. Durch dieses Verfahren kann unerwarteterweise Salzbildung mit ausgezeichneter Ausbeute und Qualität ohne Verwendung einer großen Menge an Maleinsäure durchgeführt werden. Gemäß diesem Verfahren kann die Kristallisationsmenge vorteilhafterweise durch Verbesserung des Aussalzeffektes aufgrund des Phänomens erhöht werden, bei dem die Konzentration des anorganischen Salzes im Anfangsstadium einer Salzbildung gering ist und die Konzentration des anorganischen Salzes schließlich erhöht ist. Obgleich üblicherweise durch diesen Verfahrensschritt eine ausreichende Kristallisationsmenge erhalten werden kann, ist es auch möglich, ein anorganisches Salz neu zuzugeben, um die Kristallisationsmenge gemäß den Anforderungen zu erhöhen. Hinsichtlich der Entfernung von Verunreinigungen können N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (7) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) vorteilhafterweise entfernt werden und folglich kann N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin mit einem geringen Gehalt dieser Verunreinigungen erhalten werden.
Die Zeit zur Zugabe der wässrigen Flüssigkeit aus Enalapril, in der gleichzeitig ein anorganisches Salz vorliegt, ist nicht besonders beschränkt und im Allgemeinen ist die Zeit, die zur Zugabe der gesamten Menge davon erforderlich ist, mindestens eine viertel Stunde, normalerweise mindestens eine drittel Stunde, vorzugsweise mindestens eine halbe Stunde. Die verwendete Maleinsäuremenge ist 0,9 bis 3,0 Moläquivalente, vorzugsweise 0,95 bis 2,0 Moläquivalente, stärker bevorzugt 0,95 bis 1,2 Moläquivalente, bezogen auf Enalapril.
Die Arbeitstemperatur zur Bildung des pharmakologisch verträglichen Salzes der vorliegenden Erfindung hängt von der An eines Lösungsmittel, der An eines gebildeten Salzes, einer Arbeitsweise und dergleichen ab und kann nicht besonders beschränkt werden, jedoch wird sie vorzugsweise bei 40 bis 70°C durchgeführt, und sie wird geeigneterweise stärker bevorzugt bei 50 bis 70°C, besonders etwa 60°C durchgeführt. Ein System, in dem Wasser gleichzeitig vorliegt, ist besonders wichtig, da Erhitzen in einem System, in dem kein Wasser gleichzeitig vorliegt, zur Erzeugung des Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt führt. Die Salzbildung bei niedrigerer Temperatur ist nicht vorzuziehen, da feine Kristalle abgeschieden werden und ein Schlamm in Form von Creme gebildet wird, wobei Fließvermögen und Filtrierbarkeit verschlechtert werden, und die resultierenden Kristalle weisen einen hohen Flüssigkeitsgehalt auf und kann nicht leicht getrocknet werden und dergleichen. Obgleich diese Probleme vorteilhafterweise dadurch gebessert werden können, dass die Salzbildungstemperatur erhöht wird, wie es vorstehend beschrieben ist, ist gefunden worden, dass Erhöhen der Salzbildungstemperatur auch zum Verbessern der Eigenschaft der Entfernung von Verunreinigungen vorzuziehen ist. Im Hinblick auf ein vorteilhaftes Verfahren zum Erhöhen der Salzbildungstemperatur ist das Verfahren, bei dem N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L- alanyl-L-prolin (Enalapril) schrittweise zur wässrigen Flüssigkeit aus Maleinsäure zugegeben wird, wie es vorstehend beschrieben ist, auch unter dem Gesichtspunkt vorzuziehen, dass die thermische Hysterese bei Enalapril vor der Salzbildung verringert werden kann. Ferner ist eine Erhöhung im verwendeten Wasseranteil in einer wässrigen Flüssigkeit auch vorteilhaft, da es die Wirkung zur Unterdrückung der Erzeugung des Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt weiter verbessert. Schließlich kann das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von höchstens 20°C, vorzugsweise höchstens 10°C abgekühlt werden, um die kristallisierte Menge zu erhöhen.
Besonders bei einem Verfahren zum Umwandeln von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Enalapril) in sein Maleat kann die kristallisierte Menge an N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat dadurch erhöht werden, dass ein anorganisches Salz, wie Natriumchlorid oder Kaliumchlorid, in einer wässrigen Flüssigkeit, die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin und Maleinsäure enthält, zugegeben wird und/oder zugelassen wird, dass es gleichzeitig vorliegt. Die wässrige Flüssigkeit ist vorzugsweise ein Medium, das ein organisches Lösungsmittel und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 96:4 bis 0:100 umfasst. Als das vorstehend erwähnte organische Lösungsmittel kann das eine, das zur Herstellungsreaktion der Verbindung (2) verwendbar ist, wie es vorstehend beschrieben ist, geeignet verwendet werden. Die Menge von Wasser zu Enalapril kann dieselbe sein wie die für die vorstehend erwähnte Verbindung (2). Die Maleinsäuremenge beträgt 0,9 bis 3,0 Moläquivalente, vorzugsweise 0,95 bis 2,0 Moläquivalente, stärker bevorzugt 0,95 bis 1,2 Moläquivalente, bezogen auf Enalapril.
Das so erhaltene pharmakologisch verträgliche Salz einer organischen Säure der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) kann, falls nötig, zum Beispiel gemäß einem Verfahren, wie Umkristallisation oder Waschen durch erneutes Aufschlämmen, gereinigt werden. Das Waschen durch erneutes Aufschlämmen bedeutet ein Verfahren, bei dem Kristalle einem Medium zugegeben und in Form einer Aufschlämmung gerührt und zur Reinigung filtriert werden. Eine Spurenmenge eines Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt wird auch aus der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) hergestellt, die als Salz stabilisiert worden ist, jedoch kann die Erzeugung des Diketopiperazinderivats (3) dadurch unterdrückt werden, dass dieser Reinigungsverfahrensschritt in einer wässrigen Flüssigkeit durchgeführt wird. Die Anwesenheit von Wasser unterdrückt nämlich die Erzeugung eines Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt auch in diesem Reinigungsverfahrensschritt.
Außerdem kann, wie es vorstehend beschrieben ist, zum Steigern der Ausbeute die Zugabe eines anorganischen Salzes geeigneterweise durchgeführt werden, und die Arbeitstemperaturen für Umkristallisation und Waschen durch erneutes Aufschlämmen kann erhöht werden, und vorzugsweise kann der Verfahrensschritt bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 70°C durchgeführt werden, und kann unter dem Gesichtspunkt der Verbesserung der Eigenschaft und des Zustands des resultierenden Schlamms und der Kristalle, wie es vorstehend beschrieben ist, geeigneterweise stärker bevorzugt bei 50 bis 70°C, besonders etwa 60°C durchgeführt werden.
Durch solche Verfahrensschritte können eine N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (4) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) vorteilhafterweise verringert werden und folglich kann eine N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) mit einem geringen Gehalt dieser Verunreinigungen erhalten werden. Diese verunreinigungsentfernende Wirkung unterscheidet sich in Abhängigkeit von dem Reinigungsverfahren und der An des Lösungsmittels und kann im Allgemeinen nicht definiert werden und zum Beispiel kann die Menge an Verunreinigungen auf ein Niveau von höchstens 1/10, vorzugsweise auf ein Niveau, bei dem der Gehalt an dem resultierenden Salz vernachlässigbar ist, wie es im nachstehend gezeigten Beispiel 9 beschrieben ist, erniedrigt werden. Die vorstehend erwähnte wässrige Flüssigkeit ist vorzugsweise ein Medium, das ein organisches Lösungsmittel und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 96:4 bis 0:100 umfasst. Als das vorstehend erwähnte organische Lösungsmittel kann das verwendet werden, das zur Herstellungsreaktion der Verbindung (2), wie sie vorstehend beschrieben ist, geeigneterweise verwendet werden kann.
Das einmal durch einen Verfahrensschritt in einer entwässerten Lösung erzeugte Diketopiperazinderivat (3) als Nebenprodukt regeneriert die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) und ein pharmakologisch verträgliches Salz davon nicht leicht, selbst falls danach Wasser zugegeben wird.
Eine am stärksten vorzuziehende Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2), das das Umsetzen von einer Aminosäure (1) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid in einer wässrigen Flüssigkeit, die hauptsächlich aus Wasser besteht, unter den vorstehend erwähnten Bedingungen und anschließend Bilden eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon aus dem Umsetzungsgemisch, das die resultierende N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, ohne Extrahieren des Produkts (2) umfasst.
Eine weitere am stärksten vorzuziehende Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2), das das Umsetzen von einer Aminosäure (1) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid in einem gemischten Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser oder in einer wässrigen Flüssigkeit, die hauptsächlich aus Wasser besteht, unter den vorstehend erwähnten speziellen Bedingungen, Extrahieren und Abtrennen der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) aus dem resultierenden Reaktionsgemisch, wobei eine wassergesättigte organische Lösungsmittelphase, die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, erhalten wird, und dann Bilden eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure davon umfasst.
Aus dem so erhaltenen pharmakologisch verträglichen Salz der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) können Kristalle gemäß einem Verfahren, wie Zentrifugentrennung, Druckfiltration oder Filtration unter vermindertem Druck, abgetrennt und gewaschen und unter Normaldruck oder vermindertem Druck getrocknet werden.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend spezieller an Hand von Beispielen erläutert. Selbstverständlich ist die vorliegende Erfindung nicht nur auf diese Beispiele beschränkt.
Die HPLC-Analyse wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Säule: FINEPAK SIL C18-5 (Handelsname, 4,6 mm × 25 cm, von JASCO CORP. erhältlich)
Elutionsmittel: 0,1 M KH₂PO₄ (pH 2,8)/CH₃CN (70:30 (Vol./Vol.))
Durchflussgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Temperatur: 45 °C
Nachweisbedingung: UV 210 nm
BEISPIEL 1
Zu 22,02 g (191 mmol) L-Prolin wurden 20 ml Essigester und 22 ml H₂O zugesetzt und dann wurde der pH-Wert mit 30 Gew.-%iger wässriger NaOH-Lösung auf 10,5 eingestellt. Die Innentemperatur wurde auf 19 bis 20°C, reguliert und dann wurde dazu langsam tropfenweise eine Lösung, die 29,20 g (96 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid in 156 ml Essigester enthielt, über 4 Stunden unter Rühren zugesetzt. Während des Tropfens wurde das Reaktionsgemisch unter tropfenweiser Zugabe von 30 Gew.-%iger wässriger NaOH-Lösung bei einem pH-Wert von 10,5 ± 0,5 gehalten und gleichzeitig wurde die Innentemperatur bei 19 bis 20°C gehalten und die Rührkraft wurde bei 1 kW/m³ gehalten. Nach Abschluss des Zutropfens wurde das Rühren 1 Stunde unter denselben Bedingungen fortgesetzt. Die Innentemperatur wurde auf 30°C erhöht, und der pH-Wert davon wurde mit 35 Gew.-%iger HCl auf 4,5 ± 0,2 eingestellt. Unter denselben Bedingungen wurde das Rühren 10 Minuten fortgesetzt, um die Decarboxylierung abzuschließen. Die organische Phase wurde bei 30°C abgetrennt und dann wurde die Wasserphase einmal mit 20 ml Essigester bei 30°C weiter extrahiert. Die resultierenden organischen Phasen wurden gemischt und dann einmal mit H₂O in einer Menge von 5 Vol.-% der organischen Phase bei 30°C gewaschen. Die wassergesättigte organische Phase wurde mit HPLC analysiert und als Ergebnis wurde eine Lösung erhalten, die 14 Gew.-% N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin enthielt. Das Umsetzungsverhältnis betrug 97% und die Extraktionsausbeute betrug 96% (beide wurden durch HPLC-Verfahren mit absoluter Eichkurve berechnet. Nachstehend dasselbe). Die erzeugten Mengen der Nebenprodukte waren folgendermaßen: Diketopiperazinderivat (3) 0,5 Gew.-%, Carboxyderivat (4) 0,4 Gew.-%, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) 0,5 Gew.-%.
Ferner wurden dieser Lösung 10,49 g (90 mmol) Maleinsäure unter Rühren bei einer Innentemperatur von 30°C zugesetzt. Das Rühren wurde 1 Stunde unter denselben Bedingungen fortgesetzt und dann wurde die Innentemperatur über 3 Stunden auf 5°C abgekühlt, und das Rühren wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration unter vermindertem Druck herausgenommen und zweimal mit 80 ml Essigester, der auf 5°C abgekühlt war, gewaschen. Die resultierenden feuchten Kristalle wurden unter vermindertem Druck (20 bis 50°C, 30 → 1 mm Hg) getrocknet, wobei 42,54 g (86 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat erhalten wurden. Die Reinheit betrug mindestens 99% und die Gehalte an Diketopiperazinderivat (3), Carboxyderivat (4) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) betrugen jeweils höchstens 0,05 Gew.-%. Die Ausbeute von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid ausgehend betrug 90%.
Beispiel 2
Zu 40 ml H₂O wurden 22,02 g (191 mmol) L-Prolin zugesetzt und dann wurde der pH-Wert mit 30 Gew.-%iger wässriger NaOH-Lösung auf 10,5 eingestellt. Die Innentemperatur wurde auf 19 bis 20°C reguliert und dann wurden dazu langsam 29,20 g (96 mmol) Kristalle von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid über 6 Stunden unter Rühren zugesetzt. Während der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter tropfenweiser Zugabe von 30 Gew.-%iger wässriger NaOH-Lösung bei einem pH-Wert von 10,5 ± 0,5 gehalten, und gleichzeitig wurde die Innentemperatur bei 19 bis 20°C gehalten und die Rührkraft wurde bei 1,2 kW/m³ gehalten. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Rühren 1 Stunde unter denselben Bedingungen fortgesetzt. Die Innentemperatur wurde auf 30°C erhöht und der pH-Wert davon wurde mit 35 Gew.-%iger HCl auf 4,2 ± 0,2 eingestellt. Dann wurde das Rühren unter denselben Bedingungen 10 Minuten fortgesetzt, um die Decarboxylierung abzuschließen. Das Reaktionsgemisch wurde mit HPLC analysiert und als Ergebnis wurde eine Lösung erhalten, die 21 Gew.-% N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin enthielt. Das Umsetzungsverhältnis betrug 97% und die erzeugten Mengen der Nebenprodukte waren folgendermaßen: Diketopiperazinderivat (3) höchstens 0,05 Gew.-%, Carboxyderivat (4) 0,4 Gew.-%, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) 0,6 Gew.-%.
Diese Lösung, die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin enthielt, wurde einer Lösung aus 10,66 g (92 mmol) Maleinsäure in 20 ml H₂O unter Rühren bei einer Innentemperatur von 60°C über 1 Stunde zugesetzt. Das Rühren wurde 1 Stunde unter denselben Bedingungen fortgesetzt und dann wurde die Innentemperatur über 3 Stunden auf 5°C abgekühlt, und das Rühren wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration unter vermindertem Druck herausgenommen und rasch dreimal mit 80 ml H₂O, das auf 0 bis 3°C abgekühlt war, gewaschen. Die resultierenden Kristalle wiesen eine gute Filtrierbarkeit und eine glänzende und ausgezeichnete Kristallform auf. Im Fall der Salzbildung bei einer Innentemperatur von 30°C war das resultierende Salz ein Schlamm in Form von Creme und wies eine schlechte Filtrierbarkeit und die Form feiner Kristalle auf. Die resultierenden feuchten Kristalle wurden unter vermindertem Druck (20 bis 50°C, 30 → 1 mm Hg) getrocknet, wobei 42,05 g (85 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat erhalten wurden. Die Reinheit betrug mindestens 99% und die Gehalte an Diketopiperazinderivat (3), Carboxyderivat (4) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) betrugen jeweils höchstens 0,05 Gew.-%. Die Ausbeute von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid ausgehend betrug 89%.
BEISPIEL 3
Zu 22 ml H₂O wurden 22,02 g (191 mmol) L-Prolin zugesetzt und dann wurde dieser wässrigen L-Prolin-Lösung eine Lösung zugesetzt, die 29,20 g (96 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid in 176 ml Essigester enthielt. Die Innentemperatur wurde auf 19 bis 20°C reguliert und dann wurde das Reaktionsgemisch unter tropfenweiser Zugabe von 30 Gew.-%iger wässriger NaOH- Lösung 5 Stunden unter Rühren bei einem pH-Wert von 10,5 ± 1,0 gehalten, und gleichzeitig wurde die Rührkraft bei 1 kW/m³ gehalten. Die Innentemperatur wurde auf 30°C erhöht und der pH-Wert davon wurde mit 35 Gew.-%iger HCl auf 4,5 ± 0,2 eingestellt. Dann wurde das Rühren unter denselben Bedingungen 10 Minuten fortgesetzt, um die Decarboxylierung abzuschließen. Die organische Phase wurde bei 30°C abgetrennt und dann wurde die Wasserphase einmal mit 20 ml Essigester bei 30°C weiter extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt und dann einmal mit H₂O in einer Menge von 5 Vol.-% der organischen Phase bei 30°C gewaschen. Die wassergesättigte organische Phase wurde mit HPLC analysiert und als Ergebnis wurde eine Lösung erhalten, die 14 Gew.-% N-1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin enthielt. Das Umsetzungsverhältnis betrug 96% und das Extraktionsverhältnis betrug 96%. Die erzeugten Mengen der Nebenprodukte waren folgendermaßen: Diketopiperazinderivat (3) 0,4 Gew.-%, Carboxyderivat (4) 0,5 Gew.-%, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) 0,6 Gew.-%.
Ferner wurde dieser Lösung eine Lösung aus 10,25 g (88 mmol) Maleinsäure in 20 ml H₂O unter Rühren bei einer Innentemperatur von 30°C zugesetzt. Das Rühren wurde 1 Stunde unter denselben Bedingungen fortgesetzt und dann wurde die Innentemperatur über 3 Stunden auf 5°C abgekühlt und das Rühren wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration unter vermindertem Druck herausgenommen und zweimal mit 80 ml Essigester, der auf 5°C abgekühlt war, gewaschen. Die resultierenden feuchten Kistalle wurden unter vermindertem Druck (20 bis 50°C, 30 → 1 mm Hg) getrocknet, wobei 41,67 g (85 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin-L-prolinmaleat erhalten wurden. Die Reinheit betrug mindestens 99% und die Gehalte an Diketopiperazinderivat (3), Carboxyderivat (4) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) betrugen jeweils höchstens 0,05 Gew.-%. Die Ausbeute von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid ausgehend betrug 88%.
BEISPIEL 4
Zu 22,02 g (191 mmol) L-Prolin und 29,20 g (96 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid wurden 60 ml H₂O zugesetzt. Die Innentemperatur wurde auf 19 bis 20°C reguliert und dann wurde das Reaktionsgemisch unter tropfenweiser Zugabe von 30 Gew.-%iger wässriger NaOH- Lösung 6 Stunden unter Rühren bei einem pH-Wert von 10,5 ± 1,0 gehalten, und gleichzeitig wurde die Rührkraft bei 0,9 kW/m³ gehalten. Die Innentemperatur wurde auf 30°C erhöht und der pH-Wert davon wurde mit 35 Gew.-%iger HCl auf 4,2 ± 0,2 eingestellt. Nach Einstellen des pH-Werts wurde das Rühren unter denselben Bedingungen 10 Minuten fortgesetzt, um die Decarboxylierung abzuschließen. Das Reaktionsgemisch wurde mit HPLC analysiert und als Ergebnis wurde eine Lösung erhalten, die 18 Gew.-% N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin enthielt. Das Umsetzungsverhältnis betrug 96%, und die erzeugten Mengen der Nebenprodukte waren folgendermaßen: Diketopiperazinderivat (3) höchstens 0,05 Gew.-%, Carboxyderivat (4) 0,4 Gew.-%, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) 0,7 Gew.-%.
Dieser Lösung wurde unter Rühren bei einer Innentemperatur von 30°C eine Lösung zugesetzt, in der 21,09 g (182 mmol) Maleinsäure in 40 ml H₂O gelöst waren. Das Rühren wurde 1 Stunde unter denselben Bedingungen fortgesetzt und dann wurde die Innentemperatur über 3 Stunden auf 5°C abgekühlt, und das Rühren wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration herausgenommen und rasch zweimal mit 20 ml H₂O, das auf 0 bis 3°C abgekühlt war, gewaschen. Die resultierenden feuchten Kristalle wurden unter vermindertem Druck (20 bis 50°C, 30 → 1 mm Hg) getrocknet, wobei 41,29 g (84 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat erhalten wurden. Die Reinheit betrug mindestens 99% und die Gehalte an Diketopiperazinderivat (3), Carboxyderivat (4) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) betrugen jeweils höchstens 0,05 Gew.-%. Die Ausbeute von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid ausgehend betrug 87%.
BEISPIEL 5
Zu 60 ml H₂O wurden 22,02 g (191 mmol) Prolin zugesetzt und dann wurden 25,47 g (191 mmol) von 30 Gew.-%iger wässriger NaOH- Lösung dazu unter Rühren zugesetzt. Zu dieser Zeit ist der pH-Wert der Lösung 12,9. Die Innentemperatur wurde auf 14 bis 15°C reguliert und dann wurden dazu 29,20 g (96 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid über 30 Minuten unter Rühren zugesetzt. Nach dem Abschluss der Zugabe wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches in 30 Minuten etwa 10 und von diesem Zeitpunkt aus wurde das Reaktionsgemisch unter tropfenweiser Zugabe von 30 Gew.-%iger wässriger NaOH-Lösung 8 Stunden bei einem pH-Wert von 10,0 ± 0,5 gehalten, und gleichzeitig wurde die Rührkraft bei 0,9 kW/m³ gehalten, um die Umsetzung abzuschließen. Mit bei 15°C gehaltener Innentemperatur wurde der pH-Wert mit 35 Gew.-%iger HCl auf 4,0 ± 0,2 eingestellt. Nach Einstellen des pH-Werts wurde das Rühren unter denselben Bedingungen 10 Minuten fortgesetzt, um die Decarboxylierung abzuschließen. Das Reaktionsgemisch wurde mit HPLC analysiert und als Ergebnis wurde eine Lösung erhalten, die 18 Gew.-% N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin enthielt. Das Umsetzungsverhältnis betrug 99% und die erzeugten Mengen der Nebenprodukte waren folgendermaßen: Diketopiperazinderivat (3) 0,05 Gew.-%, Carboxyderivat (4) 0,1 Gew.-%, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) 0,6 Gew.-%.
Diese N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin enthaltende Lösung wurde einer Lösung, die durch Auflösen von 11,31 g (97 mmol) Maleinsäure in 20 ml H₂O hergestellt wurde, unter Rühren bei einer Innentemperatur von 60°C über 1 Stunde zugesetzt. Das Rühren wurde 1 Stunde unter denselben Bedingungen fortgesetzt und dann wurde die Innentemperatur über 3 Stunden auf 5°C abgekühlt, und das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration herausgenommen und rasch zweimal mit 80 ml H₂O, das auf 0 bis 3°C abgekühlt war, gewaschen. Die resultierenden Kristalle wiesen gute Filtrierbarkeit und eine glänzende und ausgezeichnete Kristallform auf. Im Fall der Salzbildung bei einer Innentemperatur von 30°C war das resultierende Salz Schlamm in Form von Creme und wies eine schlechte Filtrierbarkeit und die Form feiner Kristalle auf. Die resultierenden feuchten Kristalle wurden unter vermindertem Druck (20 bis 50°C, 30 → 1 mm Hg) getrocknet, wobei 42,52 g (86 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat erhalten wurden. Die Reinheit betrug mindestens 99% und die Gehalte an Diketopiperazinderivat (3), Carboxyderivat (4) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) betrugen jeweils höchstens 0,05 Gew.-%. Die Ausbeute von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid ausgehend betrug 90%.
BEISPIEL 6
Gemäß Beispiel 1 wurde unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel, die in Tabelle 1 gezeigt sind, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin hergestellt und die Eignung der verschiedenen Lösungsmittel wurde untersucht. Die Umsetzungsverhältnisse in verschiedenen Lösungsmitteln sind in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE 1
BEISPIEL 7
Gemäß Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme, dass der pH-Wert wie in Tabelle 2 gezeigt geändert wurde, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin synthetisiert und der Einfluss des pH-Werts wurde untersucht. Das Umsetzungsverhältnis beim jeweiligen pH-Wert und die erzeugten Mengen (Gew.-%) an Diketopiperazinderivat (3), N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (Carboxyderivat (4)) und N-1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (ALE (5)) sind in Tabelle 2 gezeigt. Die Steuerung des pH-Werts lag im Bereich von ± 1,0.
BEISPIEL 8
Gemäß Beispiel 1 wurde eine Essigesterlösung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin hergestellt. 129,40 Gramm dieser organischen Phase wurden zweimal mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingeengt und dann wurde die eingeengte Flüssigkeit unter vermindertem Druck getrocknet, wobei ein öliges Reaktionsprodukt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde in Essigester mit einem Wassergehalt, der in Tabelle 3 gezeigt ist, oder Wasser gelöst, um eine Lösung mit einer Konzentration von etwa 13 Gew.-% herzustellen, und die Lösung wurde auf 30°C erwärmt und 6 Stunden gerührt. Die erzeugte Menge an Diketopiperazinderivat (3) wurde mit HPLC analysiert, und die Beziehung zwischen Wassergehalt und der durchschnittlichen Erhöhung an Diketopiperazinderivat (3) pro Stunde wurde untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Das Molverhältnis in Tabelle 3 bedeutet Molzahl Wasser je 1 Mol N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin.
TABELLE 3
BEISPIEL 9
Gemäß Beispiel 1 wurde N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat hergestellt. Dazu wurden Essigester, der 0,1% Wasser enthielt, oder H₂O zugesetzt, um eine Lösung mit einer Konzentration von 16 Gew.-% herzustellen, und die Lösung wurde auf 60°C erwärmt und 6 Stunden gerührt. Die erzeugte Menge an Diketopiperazinderivat (3) wurde mit HPLC analysiert, und die Beziehung zwischen Wassergehalt und der durchschnittlichen Erhöhung an Diketopiperazinderivat (3) pro Stunde wurde untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
TABELLE 4
BEISPIEL 10
Zu 5,00 g (28,2 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure wurden 20 ml Essigester und 10 ml H₂O zugesetzt und dann wurde der pH-Wert mit 30 Gew.-%iger wässriger NaOH-Lösung auf 10,5 eingestellt. Die Innentemperatur wurde auf 20°C reguliert und dann wurden 4,31 g (14,1 mmol) Kristalle von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid langsam über 5 Stunden unter Rühren zugesetzt. Während der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter tropfenweiser Zugabe von 30 Gew.-%iger wässriger NaOH-Lösung bei einem pH-Wert von 10,5 ± 1,0 gehalten, und gleichzeitig wurde die Innentemperatur bei 20°C gehalten und die Rührkraft wurde bei 1,3 kW/m³ gehalten. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Rühren 2 Stunden unter denselben Bedingungen fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf 5°C abgekühlt, und der pH-Wert davon wurde mit 35 Gew.-%iger HCl auf 4,5 ± 0,2 eingestellt. Dann wurde das Rühren unter denselben Bedingungen 10 Minuten fortgesetzt, um die Decarboxylierung abzuschließen. Das abgeschiedene Material wurde durch Filtration unter vermindertem Druck entfernt, und die organische Phase wurde bei 5°C abgetrennt und die Wasserphase wurde weiter einmal mit 20 ml Essigester bei 10°C extrahiert. Die resultierenden organischen Phasen wurden gemischt und dann dreimal mit H₂O in einer Menge von 5 Vol.-% der organischen Phase bei 5°C gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 6,43 g eines Öls erhalten wurden. Das Öl wurde in Essigester mit einem Wassergehalt, der in Tabelle 5 gezeigt ist, gelöst, um eine Lösung mit einer Konzentration von etwa 12 Gew.-% herzustellen, und die resultierende Lösung wurde 6 Stunden bei 10°C gerührt. Die erzeugte Menge an Diketopiperazinderivat (3) wurde mit HPLC analysiert, und die Beziehung zwischen Wassergehalt und der durchschnittlichen Erhöhung an Diketopiperazinderivat (3) pro Stunde wurde untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.
TABELLE 5
BEISPIEL 11
Gemäß Beispiel 1 wurde eine Essigesterlösung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin hergestellt. Zu 50 ml der Essigesterlösung wurde H₂O in einer Menge von 10 Vol.-% (bezogen auf Essigester) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei jeder Temperatur, die in Tabelle 6 gezeigt ist, gerührt und noch 10 Minuten stehen gelassen und dann abgetrennt. Die Menge an N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin in der wassergesättigten organischen Phase wurde mit HPLC analysiert, und die Beziehung zwischen der Temperatur und dem Verteilungsverhältnis in die organische Phase wurde untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.
TABELLE 6
BEISPIEL 12
Zu 22,02 g (191 mmol) L-Prolin wurden 20 ml Essigester und 22 ml H₂O zugesetzt und dann wurde der pH-Wert mit 30 Gew.-%iger wässriger NaOH-Lösung auf 10,5 eingestellt. Die Innentemperatur wurde auf 19 bis 20°C reguliert und dann wurde dazu langsam tropfenweise eine Lösung, die 29,20 g (96 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid in 156 ml Essigester enthielt, über 4 Stunden unter Rühren zugesetzt. Während des Tropfens wurde das Reaktionsgemisch unter tropfenweiser Zugabe von 30 Gew.-%iger wässriger NaOH-Lösung bei einem pH-Wert von 10,5 ± 1,0 gehalten, und gleichzeitig wurde die Innentemperatur bei 19 bis 20°C gehalten und die Rührkraft wurde bei 0,7 kW/m³ gehalten. Nach Abschluss des Zutropfens wurde das Rühren 1 Stunde unter denselben Bedingungen fortgesetzt. Die Innentemperatur wurde auf 30°C erhöht, und der pH-Wert davon wurde mit 35 Gew.-%iger HCl auf 4,5 ± 0,2 eingestellt. Unter denselben Bedingungen wurde das Rühren 10 Minuten fortgesetzt, um die Decarboxylierung abzuschließen. Die organische Phase wurde bei 30°C abgetrennt und dann wurde die Wasserphase einmal mit 20 ml Essigester bei 30°C extrahiert. Die resultierenden organischen Phasen wurden gemischt und auf 0 bis 3°C abgekühlt und dann mit 250 ml H₂O rückextrahiert. Das Umsetzungsverhältnis betrug 98% und die Extraktionsausbeute betrug 94%. Die erzeugten Mengen der Nebenprodukte waren folgendermaßen: Diketopiperazinderivat (3) 0,3 Gew.-%, Carboxyderivat (4) 0,6 Gew.-%, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) 0,4 Gew.-%.
Die erhaltene 12 Gew.-%ige wässrige Lösung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin wurde auf eine Innentemperatur von 30°C erwärmt und dazu wurden 10,73 g (93 mmol) Maleinsäure unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wurde 1 Stunde unter denselben Bedingungen fortgesetzt und dann wurde die Innentemperatur über 3 Stunden auf 5°C abgekühlt. Dem Gemisch wurden 62,05 g NaCl zugesetzt und das Rühren wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration unter vermindertem Druck herausgenommen und rasch dreimal mit 80 ml H₂O, das auf 0 bis 3 °C abgekühlt war, gewaschen. Die resultierenden feuchten Kristalle wurden unter vermindertem Druck (20 bis 50°C, 30 → 1 mm Hg) getrocknet, wobei 40,35 g (82 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat erhalten wurden. Die Reinheit betrug mindestens 99% und die Gehalte an Diketopiperazinderivat (3), Carboxyderivat (4) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) betrugen jeweils höchstens 0,05 Gew.-%. Die Ausbeute von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid ausgehend betrug 86%.
BEISPIEL 13
Zu 22,02 g (191 mmol) L-Prolin wurden 20 ml Essigester und 22 ml H₂O zugesetzt und dann wurde der pH-Wert mit 30 Gew.-%iger wässriger NaOH-Lösung auf 10,5 eingestellt. Die Innentemperatur wurde auf 19 bis 20°C reguliert und dann wurde dazu langsam tropfenweise eine Lösung, die 29,20 g (96 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid in 156 ml Essigester enthielt, über 4 Stunden unter Rühren zugesetzt. Während des Tropfens wurde das Reaktionsgemisch unter tropfenweiser Zugabe von 30 Gew.-%iger wässriger NaOH-Lösung bei einem pH-Wert von 10,5 ± 0,5 gehalten, und gleichzeitig wurde die Innentemperatur bei 19 bis 20°C gehalten und die Rührkraft wurde bei 0,5 kW/m³ gehalten. Nach Abschluss des Zutropfens wurde das Rühren 1 Stunde unter denselben Bedingungen fortgesetzt. Die Innentemperatur wurde auf 30°C erhöht, und der pH-Wert davon wurde mit 35 Gew.-%iger HCl auf 4,5 ± 0,2 eingestellt. Unter denselben Bedingungen wurde das Rühren 10 Minuten fortgesetzt, um die Decarboxylierung abzuschließen. Das Umsetzungsverhältnis betrug 98% und die erzeugten Mengen der Nebenprodukte waren folgendermaßen: Diketopiperazinderivat(3) 0,5 Gew.-%, Carboxyderivat (4) 0,4 Gew.-%, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) 0,6 Gew.-%.
Diese zweiphasige Flüssigkeit wurde bei einer Innentemperatur von 30°C gerührt und dazu wurden 10,88 g (94 mmol) Maleinsäure zugesetzt. Das Rühren wurde 1 Stunde unter denselben Bedingungen fortgesetzt und dann wurde die Innentemperatur über 3 Stunden auf 5°C abgekühlt und das Rühren wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration unter vermindertem Druck herausgenommen und einmal mit 80 ml H₂O, das auf 0 bis 3°C abgekühlt war, und einmal mit 80 ml Essigester, der auf 5°C abgekühlt war, gewaschen. Die resultierenden feuchten Kristalle wurden unter vermindertem Druck (20 bis 50°C, 30 → 1 mm Hg) getrocknet, wobei 41,54 g (84 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat erhalten wurden. Die Reinheit betrug mindestens 99% und die Gehalte an Diketopiperazinderivat (3), Carboxyderivat (4) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) betrugen jeweils höchstens 0,05 Gew.-%. Die Ausbeute von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid ausgehend betrug 86%.
BEISPIEL 14
Zu 22,02 g (191 mmol) L-Prolin wurden 20 ml Methylenchlorid und 22 ml H₂O zugesetzt und dann wurde der pH-Wert mit 30 Gew.-%iger wässriger NaOH-Lösung auf 10,5 eingestellt. Die Innentemperatur wurde auf 19 bis 20°C reguliert und dann wurde dazu langsam tropfenweise eine Lösung, die durch Auflösen von 29,20 g (96 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid in 156 ml Methylenchlorid hergestellt wurde, über 4 Stunden unter Rühren zugesetzt. Während des Tropfens wurde das Reaktionsgemisch unter tropfenweiser Zugabe von 30 Gew.-%iger wässriger NaOH-Lösung bei einem pH-Wert von 10,5 ± 1,0 gehalten, und gleichzeitig wurde die Innentemperatur bei 19 bis 20°C gehalten und die Rührkraft wurde bei 1 kW/m³ gehalten. Nach Abschluss des Zutropfens wurde das Rühren 1 Stunde unter denselben Bedingungen fortgesetzt. Die Innentemperatur wurde auf 30°C erhöht, und der pH-Wert davon wurde mit 35 Gew.-%iger HCl auf 4,5 ± 0,2 eingestellt. Unter denselben Bedingungen wurde das Rühren 10 Minuten fortgesetzt, um die Decarboxylierung abzuschließen. Die organische Phase wurde bei 25°C abgetrennt und dann wurde die Wasserphase einmal mit 20 ml Methylenchlorid bei 25°C extrahiert. Die resultierenden organischen Phasen wurden gemischt und dann einmal mit H₂O in einer Menge von 5 Vol.-% der organischen Phase bei 25°C gewaschen. Die wassergesättigte organische Phase wurde mit HPLC analysiert und als Ergebnis wurde eine Lösung erhalten, die 10 Gew.-% N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin enthielt. Das Umsetzungsverhältnis betrug 97% und die Extraktionsausbeute betrug 99%. Die erzeugten Mengen der Nebenprodukte waren folgendermaßen: Diketopiperazinderivat (3) 0,6 Gew.-%, Carboxyderivat (4) 0,5 Gew.-%, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) 0,5 Gew.-%.
Ferner wurden dieser Lösung 10,87 g (94 mmol) Maleinsäure unter Rühren bei einer Innentemperatur von 30°C zugesetzt. Das Rühren wurde 1 Stunde unter denselben Bedingungen fortgesetzt und dann wurde die Innentemperatur über 3 Stunden auf 5°C abgekühlt und das Rühren wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration unter vermindertem Druck herausgenommen und einmal mit 80 ml Methylenchlorid, das auf 5°C abgekühlt war, gewaschen. Die resultierenden feuchten Kristalle wurden unter vermindertem Druck (20 bis 50°C, 30 → 1 mm Hg) getrocknet, wobei 43,41 g (88 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat erhalten wurden. Die Reinheit betrug mindestens 99% und die Gehalte an Diketopiperazinderivat (3), Carboxyderivat (4) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) betrugen jeweils höchstens 0,05 Gew.-%. Die Ausbeute von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid ausgehend betrug 92%.
BEISPIEL 15
Gemäß Beispiel 2 wurde unter Verwendung von 30 %iger wässriger KOH-Lösung anstelle von 30 %iger wässriger NaOH-Lösung N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin erhalten. Das Umsetzungsverhältnis betrug 96% und die erzeugten Mengen der Nebenprodukte waren folgendermaßen: Diketopiperazinderivat (3) höchstens 0,05 Gew.-%, das Carboxyderivat (4) 0,4 Gew.-% und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) 0,6 Gew.-%.
Ferner wurde gemäß Beispiel 2 unter Verwendung der von 10,66 g (92 mmol) auf 13,85 g (119 mmol) erhöhten Menge Maleinsäure N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat erhalten. Die Reinheit betrug mindestens 99% und die Gehalte an Diketopiperazinderivat (3), Carboxyderivat (4) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L- alanin (5) betrugen jeweils höchstens 0,05 Gew.-%. Die Ausbeute von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid ausgehend betrug 90%.
BEISPIEL 16
Gemäß Beispiel 12 wurde abgesehen davon, dass die Zugabe von NaCl weggelassen wurde, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat erhalten. Der Aussalzeffekt von NaCl wurde im Vergleich zu Beispiel 12 untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt. Die Kristallisationsausbeute in Tabelle 7 bedeutet einen Anteil an kristallisiertem Maleat, bezogen auf N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin, molweise berechnet.
TABELLE 7
BEISPIEL 17
Zu 20,0 g (40,6 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat, das 3,0 Gew.-% N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) enthielt, wurden 300 ml H₂O zugesetzt und dann wurde dieses Gemisch auf 60°C erwärmt, um gelöst zu werden. Das Gemisch wurde über 4 Stunden unter Rühren auf 5°C abgekühlt, und dazu wurden 38 g NaCl zugesetzt und das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt. Das abgeschiedene Material wurde durch Filtration herausgenommen und zweimal mit 100 ml H₂O, das auf 0 bis 3°C abgekühlt war, gewaschen. Die resultierenden Kristalle wiesen eine gute Filtrierbarkeit und eine glänzende und ausgezeichnete Kristallform auf. Die resultierenden feuchten Kristalle wurden unter vermindertem Druck (20 bis 50°C, 30 → 1 mm Hg) getrocknet, wobei 17,2 g (34,9 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat erhalten wurden. Die Reinheit betrug mindestens 99% und der Gehalt an N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L- alanin (5) betrug höchstens 0,05 Gew.-%. Während des Verfahrensschritts wurde keine Erzeugung des Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt erkannt.
BEISPIEL 18
Zu 20,0 g (40,6 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat, das 3,0 Gew.-% N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) enthielt, wurden 300 ml H₂O zugesetzt und dann wurde dieses Gemisch auf 30°C erwärmt. Das Gemisch wurde über 4 Stunden unter Rühren auf 5°C abgekühlt, und dazu wurden 38 g NaCl zugesetzt und das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt. Das abgeschiedene Material wurde durch Filtration herausgenommen und zweimal mit 100 ml H₂O, das auf 0 bis 3°C abgekühlt war, gewaschen. Die resultierenden feuchten Kristalle wurden unter vermindertem Druck (20 bis 50°C, 30 → 1 mm Hg) getrocknet, wobei 17,2 g (34,9 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat erhalten wurden. Die Reinheit betrug mindestens 99% und der Gehalt an N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) betrug höchstens 0,05 Gew.-%. Während des Verfahrensschritts wurde keine Erzeugung des Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt erkannt.
BEISPIEL 19
Zu 20,0 g (40,6 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat, das 3,0 Gew.-% N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) enthielt, wurden 300 ml H₂O zugesetzt und dann wurde dieses Gemisch 4 Stunden unter Rühren bei 5°C gehalten. Dazu wurden 38 g NaCl zugesetzt und das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt. Das abgeschiedene Material wurde durch Filtration herausgenommen und zweimal mit 100 ml H₂O, das auf 0 bis 3°C abgekühlt war, gewaschen. Die resultierenden feuchten Kristalle wurden unter vermindertem Druck (20 bis 50°C, 30 → 1 mm Hg) getrocknet, wobei 17,2 g (34,9 mmol) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat erhalten wurden. Die Reinheit betrug mindestens 99% und der Gehalt an N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) betrug höchstens 0,05 Gew.-%. Während des Verfahrensschritts wurde keine Erzeugung des Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt erkannt.
VERGLEICHSBEISPIEL 1
Zu 10,0 g (27,9 mmol) eines Diketopiperazinderivats (6) von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin wurden 50 ml Essigester und 50 ml H₂O zugesetzt, und das Gemisch wurde 8 Stunden bei 60°C gerührt. Es wurde keine Erzeugung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin erkannt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können eine N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure und ein pharmakologisch verträgliches Salz einer organischen Säure davon mit hoher Qualität einfach und vorteilhaft mit hoher Ausbeute und wirtschaftlicher Effizienz hergestellt werden.
Konkret kann die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) mit hoher Ausbeute erhalten werden, da die Erzeugung des Diketopiperazinderivats (3) als Nebenprodukt dadurch unterdrückt wird, dass in einer wässrigen Flüssigkeit eine Reihe von Verfahrensschritten von der Herstellung der Verbindung (2) zur Bildung eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure davon und, falls nötig, Isolierung des Salzes durchgeführt wird. Die vorliegende Erfindung erfordert nicht, ein Lösungsmittel zu ersetzen, da die vorstehend erwähnte Reihe von Verfahrensschritten in demselben Lösungsmittel durchgeführt werden kann und der Verfahrensschritt deshalb einfach durchgeführt werden kann.
Ferner kann die Verbindung (2) mit einem geringen Gehalt an Carboxyderivat (4) und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (5) sowie einem Diketopiperazinderivat (3) dadurch erhalten werden, dass die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung (2) unter speziellen Bedingungen durchgeführt wird.
Außerdem kann N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin dadurch effizient abgetrennt werden, dass die Extraktions- und Trennverfahrensschritte unter speziellen Temperaturbedingungen durchgeführt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure der Formel (2):
wobei ein Rest
ein aus:

ausgewählter Rest ist, das die Schritte (A) Kondensieren einer Aminosäure der Formel (1):
wobei ein Rest
wie vorstehend definiert ist, und N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid unter basischen Bedingungen, (B) Decarboxylieren eines hergestellten Carbaminsäurederivats unter neutralen bis sauren Bedingungen, um eine N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) zu erhalten, und (C) Bilden eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure davon umfasst, wobei die Schritte (A), (B) und (C) und ein optionaler Schritt des Isolierens des in Schritt (C) erhaltenen Salzes in einem wässrigen flüssigen Medium, umfassend Wasser oder Wasser und ein organisches Lösungsmittel, durchgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei bei der Umsetzung zur Herstellung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) die Kondensation durchgeführt wird, indem schrittweise mindestens eines von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid und einem Mittel zum Einstellen eines basischen pH-Werts zu einem wässrigen flüssigen Medium, das die Aminosäure (1) und, falls nötig, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid enthält, zugegeben wird, wobei der pH-Wert des wässrigen flüssigen Mediums im Bereich von 9 bis 12 gehalten wird, und dann die Decarboxylierung durchgeführt wird, um die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei mindestens eines des N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrids und des Mittels zum Einstellen eines basischen pH-Werts schrittweise über mindestens eine Viertelstunde zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei mindestens 2 Moläquivalente der Aminosäure (1), bezogen auf N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid, verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei bei der Umsetzung zur Herstellung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2), die Umsetzung durch Zugabe von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid zu einem wässrigen flüssigen Medium, welches mindestens 2 Moläquivalente der Aminosäure (1) enthält, die ein basisches Salz auf der Basis von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrid bildet, initiiert wird, und nachdem der pH-Wert des wässrigen flüssigen Mediums einen Bereich von 9 bis 12 erreicht, ein Mittel zum Einstellen eines basischen pH-Werts schrittweise dem wässrigen flüssigen Medium zugegeben wird, um die Kondensation durchzuführen, wobei der pH-Wert in einem Bereich von 9 bis 12 gehalten wird und dann die Decarboxylierung durchgeführt wird, um die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 2 oder 5, wobei der pH-Wert des wässrigen flüssigen Mediums, das einen pH-Wert von 9 bis 12 aufweist, in einem Bereich von pH 10,5 ± 1,0 gehalten wird.
Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, wobei das wässrige flüssige Medium ein organisches Lösungsmittel und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 96:4 bis 0:100 umfasst.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das organische Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser ist.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei das organische Lösungsmittel mindestens ein aus einem halogenierten Kohlenwasserstoff, einem Fettsäureester, einem Keton und einem Ether ausgewählter Bestandteil ist.
Verfahren nach Anspruch 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, wobei bei der Kondensationsreaktion der Aminosäure (1) und des N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin·N-Carboxyanhydrids das Rühren und Mischen mit einer Rührkraft von mindestens 0,1 kW/m³ durchgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, wobei das pharmakologisch verträgliche Salz der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) in einem Medium, das ein organisches Lösungsmittel und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 96:4 bis 0:100 umfasst, gebildet wird, wobei das Medium die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, wobei die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) nach der Umsetzung durch Überführen der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) in eine der Phasen in einem zweiphasigen Medium, das Wasser und ein organisches Lösungsmittel, mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser, umfasst, vom Reaktionsgemisch getrennt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, wobei bei den Verfahrensschritten zur Herstellung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) und zur Bildung des pharmakologisch verträglichen Salzes davon die Reihe der Verfahrensschritte von der Umsetzung zur Bildung des pharmakologisch verträglichen Salzes oder die Reihe der Verfahrensschritte von der Umsetzung zur Isolierung des pharmakologisch verträglichen Salzes in einem wässrigen flüssigen Medium, das im Wesentlichen aus Wasser besteht, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12, wobei die Aminosäure (1) L-Prolin ist und die hergestellte N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin ist.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei unter Verwendung einer zweiphasigen Flüssigkeit, die Wasser und ein organisches Lösungsmittel, mit einer geringen Mischbarkeit mit Wasser umfasst, N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin in die organische Lösungsmittelphase überführt wird, indem das zweiphasige flüssige Medium bei einer Temperatur von mindestens 20 °C getrennt wird oder in die Wasserphase überführt wird, indem das zweiphasige flüssige Medium bei einer Temperatur von weniger als 20 °C getrennt wird und das pharmakologisch verträgliche Salz davon in der organischen Lösungsmittelphase oder der Wasserphase gebildet, und, falls nötig, isoliert wird.
Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, wobei das pharmakologisch verträgliche Salz davon ein Maleinsäuresalz davon ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Schritte zur Bildung und Kristallisierung des Salzes in einem wässrigen flüssigen Medium, das im Wesentlichen aus Wasser besteht, in dem gleichzeitig ein anorganisches Salz vorliegt, durchgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei das Maleinsäuresalz davon durch schrittweise Zugabe eines wässrigen flüssigen Mediums, das N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin enthält, zu einem wässrigen flüssigen Medium, das Maleinsäure enthält, gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17, wobei die Schritte zur Bildung und Kristallisierung des Salzes bei 40 bis 70 °C durchgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18, wobei mindestens eine äquimolare Menge von Wasser, auf der Basis einer hergestellten N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2), in den Schritten (A), (B) und (C) und dem optionalen Schritt zur Isolierung des Salzes vorhanden ist.
Verfahren zur Herstellung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat, wobei ein Verfahren, in dem die Schritte zur Bildung und Kristallisierung eines Salzes in einem wässrigen flüssigen Medium, das N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin und Maleinsäure enthält, in einem wässrigen flüssigen Medium, das im Wesentlichen aus Wasser besteht, durchgeführt werden, bei gleichzeitiger Anwesenheit eines anorganischen Salzes und/oder bei einer Temperatur von 40 bis 70 °C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Verfahren unter Verwendung eines Reaktionsgemisches nach der Herstellung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure der Formel (2):
wobei ein Rest
ein aus:
ausgewählter Rest ist, das die Schritte Bilden eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure aus einer N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2), die in einem Reaktionsgemisch nach der Herstellung der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2), enthalten ist, und gegebenenfalls Isolieren des pharmakologisch verträglichen Salzes, umfasst, indem die Schritte des Bildens und der optionale Schritt zur Isolierung des Salzes in einem Medium, das ein organisches Lösungsmittel und Wasser umfasst, in dem der Anteil an Wasser höher als ein Gewichtsverhältnis des organischen Lösungsmittels/Wasser von 96/4 ist, durchgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei das pharmakologisch verträgliche Salz in der organischen Lösungsmittelphase, in der gleichzeitig Wasser vorliegt, gebildet wird, welche durch Extrahieren oder Waschen des Reaktionsgemisches, das die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) enthält, erhalten wird, und, falls nötig, das pharmakologisch verträgliche Salz davon isoliert wird.
Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, wobei mindestens eine äquimolare Menge an Wasser, auf der Basis von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2), in den Verfahrensschritten des Bildens und, falls nötig, des Isolierens des pharmakologisch verträglichen Salzes der N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 22, 23 oder 24, wobei die N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure (2) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (2) ist.
Verfahren nach Anspruch 22, 23, 24 oder 25, wobei das pharmakologisch verträgliche Salz ein Maleinsäuresalz ist.
Verfahren nach Anspruch 22, 23, 24, 25 oder 26, wobei die Schritte des Bildens und Kristallisierens des Salzes bei 40 bis 70 °C durchgeführt werden.
Verfahren zur Reinigung eines pharmakologisch verträglichen Salzes einer organischen Säure einer N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanylaminosäure der Formel (2), wie in Anspruch 1 definiert, wobei die Reinigung in einem wässrigen flüssigen Medium, das Wasser oder Wasser und ein organisches Lösungsmittel umfasst, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei das wässrige flüssige Medium ein Medium ist, das ein organisches Lösungsmittel und Wasser umfasst, in dem der Anteil an Wasser höher als ein Gewichtsverhältnis des organischen Lösungsmittels/Wasser von 96/4 ist.
Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, wobei die Reinigung des pharmakologisch verträglichen Salzes bei einer Temperatur von 40 bis 70 °C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 28 zur Reinigung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat, das die Durchführung der Reinigung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinmaleat in einem wässrigen flüssigen Medium, das im Wesentlichen aus Wasser besteht, umfasst, wobei das Maleat bei gleichzeitiger Anwesenheit eines anorganischen Salzes und/oder bei einer Temperatur von 40 bis 70 °C gereinigt wird.
Verfahren nach Anspruch 28, 29, 30 oder 31, wobei das Reinigungsverfahren Umkristallisierung oder Waschen durch erneutes Aufschlämmen ist.