DE60219837T2 - Kristalline form von quinapril hydrochlorid und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Kristalline form von quinapril hydrochlorid und verfahren zu dessen herstellung Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Description

  • BEREICH DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige kristalline Form von Quinaprilhydrochlorid mit der Formel (I) und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Herstellung der amorphen Form von Quinaprilhydrochlorid, von hoher Reinheit und pharmazeutischen Spezifikationen entsprechend, indem das neuartige kristalline Quinaprilhydrochlorid mit der Formel (I) als Zwischenprodukt benutzt wird.
  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • Die chemische Spezies (3S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolincarbonsäure ist generell als Quinapril bekannt. Seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere das Hydrochloridsalz, ist durch die Formel (I) dargestellt.
  • Figure 00010001
  • Quinaprilhydrochlorid (I) und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze sind als Hemmer des Angiotensinkonvertierenden Enzyms (ACE) bekannt und daher im Handel als blutdrucksenkende Agenzien geschätzt.
  • US-Patentschrift Nr. 4,344,949 (Hoefle et. al.) inter alia beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Quinaprilhydrochlorid, umfassend die Reaktion von Ethylester (S,S)-α-[(1-carboxyethyl)amino]-phenylbuttersäure mit Benzyl oder t-Butylester von (S)-1,2,3,4-Tetrahydro-3-isoquiriolincarbonsäure in Anwesenheit von 1-Hydroxybenzotriazol, unter Verwendung von standardmäßigen Peptidbindung bildenden Methoden.
  • Die so erhaltene Benzyl- oder t-Butylestergruppe von Quinapril wird mittels katalytischer Hydrierung oder mittels einer Behandlung mit Trifluoressigsäure entfernt. Quinaprilhydrochlorid wird entweder mittels Lösungsmittelpräzipitation mit Diethylether oder mittels Lyophilisation der wässrigen Lösung isoliert.
  • Die oben erwähnte Methode ist in Schema (I) zusammengefasst.
    Figure 00020001
    Figure 00030001
    Schema I: Darstellung von Quinaprilhydrochlorid, wie in der US-Patentschrift Nr. 4,344,949 offenbart
  • Andere Methoden zur Herstellung von Quinaprilhydrochlorid sind von Barton et. al. im GB-Patent Nr. 2,095,252 , von Patchett et. al. im EP-Patent Nr. 0,065,301 usw. offenbart.
  • Jedoch weisen alle gemeldeten Methoden zur Synthese von Quinapril den schweren Nachteil auf, dass das mittels aller Methoden erhaltene Produkt ausnahmslos mit variierenden Mengen an einer Unreinheit kontaminiert wird, welche als das Diketopiperazin-Derivat der Formel (II) identifiziert wird, was in den meisten Fällen dazu führt, dass das Produkt nicht den pharmazeutischen Spezifikationen entspricht.
  • Die Diketopiperazin-Unreinheit bildet sich entweder während der Entfernung der Carbonsäure schützenden Gruppe oder sie kann während des Trocknens von Quinaprilhydrochlorid gebildet werden.
  • Figure 00040001
  • Die oben erwähnte Unreinheit ist, nachdem sie einmal gebildet worden ist, mittels herkömmlichen Trennungstechniken, einschließlich Fraktionskristallisierung, schwierig zu entfernen.
  • Weltweit werden Regulierungsbehörden sehr streng bezüglich der Reinheit eines freigegebenen Medikaments oder eines Anwerters auf ein Medikament, das auf Freigebung wartet. Insbesondere besteht zunehmendes Bedenken um die Beschaffenheit und den Grad der Unreinheiten, die in derartigen Molekülen vorhanden sind.
  • Pharmahersteller weltweit sind stets darum bemüht, Medikamentmoleküle herzustellen, die über die pharmazeutischen Spezifikationen hinausgehen, d.h. Verbindungen, die zusätzliche pharmazeutische Spezifikationen aufweisen.
  • US-Patentschrift Nr. 4,761,479 (Goel et. al.) offenbart eine Methode, wobei Quinaprilhydrochlorid, das aus dem Reaktionsgemisch erhalten wurde, aus einem Lösungsmittel kristallisiert wird, welches aus Acetonitril oder Aceton gewählt wird, damit sich eine kristalline Form von Quinaprilhydrochlorid ergibt, welche ein charakteristisches Röntgen(pulver)diffraktogramm und eine hohe Raumdichte aufweist.
  • Das oben erwähnte Patent erwähnt auch, dass das so erhalte ne kristalline Material äquimolare Mengen an Acetonitril/Aceton als Teil des Kristallgitters enthält. Das Patent erwähnt ferner, dass das/die in der Kristallstruktur vorhandenen Lösungsmittel unter Vakuum bei einer Temperatur von ungefähr 50 °C entfernt werden kann/können. Während dieses Einheitsvorgangs geht jedoch die Kristallinität der Substanz verloren aufgrund der Desolvation während des Trocknens und es wird ein amorphes Material erhalten, das frei von Unreinheiten sein soll, besonders der Diketopiperazin-Verbindung von Formel (II).
  • Obgleich die US-Patentschrift Nr. 4,761,479 die Benutzung von Acetonitril und Aceton zur Kristallisierung offenbart, wird Erstgenanntes bevorzugt, da im Gegensatz zu Acetonitril Aceton nicht aus dem Kristallgitter entfernt werden kann, selbst bei verlängertem Trocknen.
  • Die kanadische Anmeldung Nr. CA 12,293,705 A1 (Llagostera et. al) beschreibt ein Verfahren zur Reinigung von unreinem Quinaprilhydrochlorid durch ein Zwei- Schritt-Verfahren, umfassend zunächst die Kristallisierung des unreinen Materials aus Toluen, gefolgt von einer weiteren Kristallisierung unter Benutzung eines Lösungsmittels der Klasse 111, wie von der internationalen Konferenz zur Harmonisierung (ICH) kategorisiert. Das Patent erwähnt auch, dass zunächst ein Solvat aus Quinaprilhydrochlorid mit Toluen gebildet wird, das anschließend durch ein Solvat des Lösungsmittels der Klasse III ersetzt wird, das für die zweite Kristallisierung benutzt wird. Dieses Patent, wie auch die eingangs erwähnte US-Patentschrift Nr. 4,761,479 beansprucht auch, dass amorphes Quinaprilhydochlorid bei der Desolvation des Solvats des Materials mit dem Lösungsmittel der Klasse III durch Trocknen erhalten wird. Unter den offenbarten Lösungsmitteln der Klasse III werden Ethylformiat und Methylacetat bevorzugt.
  • Die oben erwähnten zwei Methoden zur Reinigung unreinen Quinaprilhydrochlorids benutzen jedoch Lösungsmittel, die niedrige Flammpunkte aufweisen, z.B. beträgt der Flammpunkt von Acetonitril 2 °C, derjenige von Methylacetat beträgt –16 °C, wohingegen derjenige von Ethylformat –20 °C beträgt, was ihre Benutzung auf kommerzieller Ebene gefährlich macht. Außerdem umfasst die im späteren Patent offenbarte Methode, d.h. in der kanadischen Anmeldung Nr. 2,293,705 A1 eine Zwei-Schritt-Reinigung, wobei der gesamte Vorgang nicht nur zeitaufwendig sondern auch teuer wird.
  • Daher besteht ein Bedarf an einer Methode zum Erhalten von Quinaprilhydrochlorid mit hoher Reinheit, wobei die Mängel, die mit den Methoden des Stands der Technik verbunden sind, behandelt werden.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Nach dem Hauptaspekt der vorliegenden Erfindung wird ein reines kristallines Quinaprilhydrochlorid mit der Formel I, das mit dem Solvat des Nitroalkans verbunden ist, bereitgestellt.
  • Figure 00070001
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein neuartiges kristallines Nitromethansolvat von Quinaprilhydrochlorid mit der Formel I bereitgestellt, das im Grunde die folgenden Röntgen(pulver)diffraktionseigenschaften aufweist:
    Teilung 'd Relative Intensität
    16,2471 63,5
    13,8426 55,5
    11,9609 57,3
    9,6467 17,2
    7,9468 22,4
    7,5064 31,1
    7,1699 30,2
    6,4095 52,4
    6,0561 3,1
    5,5041 20,4
    5,2808 33,1
    5,1767 22,8
    4,8704 5,7
    4,6830 34,4
    4,4404 100
    4,0977 30,9
    3,9931 69,5
    3,7747 62,8
    3,5972 12,9
    3,5058 22,8
    3,4153 8,3
    3,3558 7,0
    3,2676 30,7
    3,2054 7,6
    3,1510 9, 5
    3,0854 16,5
    2,9772 14,5
    2,9403 17,5
    2,9122 12,9
    2,7798 7,6
    2,6670 9,0
    2,6216 6,0
    2,5613 10,1
    2,4650 5,2
    2,3933 7,9
    2,2963 4,9
    2,2620 2,7
    2,2290 3,0
    2,1672 3,5
    2,1125 3,4
    2,0361 2,0
    1,9911 3,3
    1,9714 3,4
    1,8935 2,5
    1,8420 2,3
    1,7917 2,0
    1,7630 1,3
    1,6723 1,1
    1,5928 0,4
    1,4683 0,5
  • Nach noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein neuartiges kristallines Nitroethansolvat aus Quinaprilhydrochlorid mit der Formel I bereitgestellt, das im Grunde die folgenden Röntgen(pulver)diffraktionseigenschaften aufweist:
    Teilung 'd' Relative Intensität
    17,4844 87,0
    16,0841 67,2
    12,0996 53,3
    10,0860 18,8
    8,1700 29,6
    7,7522 41,2
    7,3814 35,4
    6,5032 39,9
    6,0580 2,9
    5,5780 35,8
    5,3973 32,0
    5,2776 23,7
    4,9335 19,6
    4,8335 32,9
    4,7627 40,5
    4,5635 88,9
    4,5095 69,6
    4,4227 36,5
    4,2021 36,0
    4,0818 100,0
    3,8719 30,4
    3,7802 48,7
    3,6435 49,5
    3,4889 10,4
    3,3520 20,8
    3,2948 36,3
    3,1526 15,3
    3,1132 19,1
    3,0304 49,5
    2,9280 19,2
    2,9080 14,1
    2,7933 7,9
    2,6986 10,8
    2,6399 9,4
    2,5715 16,7
    2,5194 9,6
    2,4535 4,6
    2,4140 12,7
    2,3567 8,5
    2,3093 5,5
    2,2801 6,1
    2,1687 6,7
    2,1303 4,5
    2,0332 5,0
    2,0031 6,6
    1,9801 3,7
    1,9395 2,7
    1,8918 4,2
    1,8632 3,5
    1,8354 3,0
    1,8110 2,4
    1,7812 2,1
    1,7024 1,1
    1,5414 0,6
    1,3867 0,4
    1,8354 3,0
    1,8110 2,4
    1,7812 2,1
    1,7024 1,1
    1,5414 0,6
    1,3867 0,4
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein neuartiges kristallines Nitropropansolvat aus Qui naprilhydrochlorid mit der Formel I bereitgestellt, das im Grunde die folgenden Röntgen(pulver)diffraktionseigenschaften aufweist:
    Teilung 'd' Relative Intensität
    17,4327 100,0
    15,4378 65,5
    12,1079 49,5
    10,4492 18,2
    8,3626 21,3
    7,9183 38,9
    7,5253 27,5
    6,6268 19,6
    6,4583 17,2
    5,6238 43,2
    5,2713 27,8,
    5,1011 18,3
    4,9816 30,7
    4,8049 38,7
    4,6878 52,0
    4,5427 61,4
    4,4480 35,3
    4,3008 25,3
    4,1690 68,6
    4,0279 14,7
    3,9483 23,9
    3,7993 57,5
    3,5871 15,5
    3,4582 14,8
    3,2960 32,0
    3,1558 20,6
    3,1053 26,1
    3,0548 17,9
    2,9559 9,2
    2,9066 9,9
    2,8044 10,6
    2,7274 6,5
    2,6357 9,4
    2,5910 11,1
    2,4880 5,3
    2,4365 6,4
    2,4053 6,0
    2,3446 8,4
    2,3084 5,2
    2,2682 4,1
    2,2075 3,0
    2,1667 4,1
    2,0297 4,1
    2,0023 3,5
    1,8765 3,5
    1,8019 2,6
    1,4337 2,2
    1,4005 0,4
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine amorphe Form des Quinaprilhydrochlorids mit der Formel I in hoher Reinheit, frei von Unreinheiten und den pharmazeutische Spezifikationen entsprechend aus der neuartigen kristallinen Form von Quinaprilhydrochlorid erhalten, die mit dem Solvat des Nitroalkans verbunden ist.
  • Nach noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine einfache industrielle Methode zur Herstellung von Quinaprilhydrochlorid mit der Formel I mit hoher Reinheit bereitgestellt.
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine einfache industrielle Methode zur Reinigung von Quinaprilhydrochlorid mit der Formel I bereitgestellt, umfassend die Kristallisierung von unreinem Quinaprilhydrochlorid aus einem Nitroalkan-Lösungsmittel, damit sich eine neuartige kristalline Form von Quinaprilhydrochlorid ergibt, das mit einem Solvat des Lösungsmittels verbunden ist, welches zur Kristallisierung benutzt wird.
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Methode zum Erhalten einer amorphen Form von Quinaprilhydrochlorid von hoher Reinheit, frei von Unreinheiten und den pharmazeutischen Spezifikationen entsprechend aus der neuartigen kristallinen Form von Quinaprilhydroch lorid, das mit dem Solvat des Nitroalkanlösungsmittels verbunden ist, bereitgestellt.
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Methode zur pharmazeutischen Herstellung einer amorphen Form von Quinaprilhydrochlorid in hoher Reinheit, frei von Unreinheiten und pharmazeutischen Spezifikationen entsprechend bereitgestellt, umfassend das Entfernen des Lösungsmittels aus der neuartigen kristallinen Form von Quinaprilhydrochlorid, das mit dem Solvat des Nitroalkanlösungsmittels verbunden ist, indem die kristalline Form einem Trocknen unter Vakuum ausgesetzt wird.
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Quinaprilhydrochlorid mit der Formel I bereitgestellt, das mittels einer einfachen und industriellen Methode zur Reinigung von Quinaprilhydrochlorid erhalten wird, umfassend die Kristallisierung unreinen Quinaprilhydrochlorids aus einem Nitroalkanlösungsmittel, damit sich eine neuartige kristalline Form von Quinaprilhydrochlorid ergibt, das mit einem Solvat des Lösungsmittels verbunden ist, das zur Kristallisierung benutzt wird.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Nach der vorliegenden Erfindung kann Quinaprilhydrochlorid mit der Formel I
    Figure 00150001
    mittels zwei Methoden synthesiert werden, wie in Methode-I und Methode-II zusammengefasst.
  • Methode-I:
  • Der erste Schritt von Methode-I umfasst das Kondensieren von N-[1(S)-carboethoxy-3-phenylpropyl]-(S)-alanin (III) mit dem Para-Toluensulfonatsalz des Benzylesters von (S)-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-carbonsäure (IV), damit sich die Benzylester von (S,S,S)-2-{2-{(1-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)amino]-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolincarbonsäure oder Quinaprilbenzylester, das als Maleinsäuresalz (V) isoliert wird, ergeben.
  • Typischerweise wird N-[1(S)-carboethoxy-3-phenylpropyl]-(S)-alanin (III) in sein Säurechlorid umgewandelt, indem eine Reaktion mit entweder PCl5 oder PCl3 oder SOCl2 eingegangen wird, aber vorzugsweise mit PCl5 in einem nicht polaren oder polaren Lösungsmittel, wie etwa jene, die aus chlorierten Kohlenwasserstoffen wie etwa Dichlorethan oder 1,2-Dichloroethan; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie etwa Toluen, Xylen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Hexan, Heptan usw. gewählt werden. Ein nicht polares Lösungsmittel wird bevorzugt, während das Säurechlorid aus derartigen Lösungsmitteln ausfällt und leicht mittels Filtrierung isoliert werden kann.
  • Figure 00160001
  • Methode-I: Herstellung von Quinaprilhydrochlorid
  • Das Säurechlorid wird hergestellt, indem die Säure (III) unter Benutzung von Hexan als Lösungsmittel mit PCl5 behandelt wird, wobei das benutzte Molverhältnis von PCl5 in dem Bereich von 0,9 Mol bis 1,5 Mol aber vorzugsweise in dem Bereich von 1,0 Mol bis 1,2 Mol liegt.
  • Die eingesetzte Reaktionstemperatur kann zwischen –5 und +15 °C und über einen Zeitraum von zwischen 2 und 5 Stunden liegen aber vorzugsweise liegt die Temperatur in dem Bereich zwischen 0 und 10 °C und die Reaktionszeit zwischen 3 und 4 Stunden.
  • Das so erhaltene Säurechlorid wird dann mit der freien Basis des Benzylesters von (S)-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-carbonsäure (IV) kondensiert. Die freie Basis wird durch die Behandlung des organischen oder anorganischen Säuresalzes von (S)-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-carbonsäure (IV) mit einer organischen oder anorganischen Basis wie etwa Trialkylamin, Alkalihydroxid usw. erhalten.
  • Die Herstellung der Verbindung (V) erfolgt dann in chlorierten Lösungsmitteln wie etwa Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform usw., die durch die Zugabe des Säurechlorids von Verbindung (III) zu der Lösung der Verbindung (IV) in der Anwesenheit einer organischen Basis durchgeführt werden, welche aus Triethylamin, Diethylamin, tertiärem Butylamin und Dicyclohexylamin ausgewählt sind, bei Temperaturen in dem Bereich von –30 °C bis 0 °C aber vorzugsweise bei –15 bis –20 °C und anschließendem Erhöhen der Temperatur in dem Bereich von 10–40 °C aber vorzugsweise von 20–30 °C. Die Verbindung (V) wird isoliert, indem die organische Schicht mit Wasser gewaschen wird und ihr Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure gebildet wird.
  • In einer bestimmen Ausführungsform wird eine Lösung der Säure (III) in Hexan mit stöchiometrischen Mengen an Phosphor-Pentachlorid bei einer Temperatur zwischen 0 und 10 °C bei Rühren für 3 h reagiert. Das so gebildete Säurechlorid wird durch Filtrierung isoliert.
  • Eine Lösung des so erhaltenen Säurechlorids wird in Dichloromethan aufgelöst und der freien Basis von Verbindung (IV) zugegeben. Die freie Basis von (IV) wird erhalten, indem das entsprechende p-Toluensulfonatsalz mit einer äquimolaren Menge an anorganischer Basis, wie etwa Triethylamin, behandelt wird.
  • Die Kondensierung zwischen der freien Basis der Verbindung (IV) und dem Säurechlorid von Verbindung (III) wird in einem chlorinierten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, durchgeführt. Das Säurechlorid wird zu der freien Basis bei –15 °C in der Anwesenheit einer äquimolaren Menge an organischer Basis, z.B. Triethylamin, hinzugegeben. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur zur Vollendung geführt, indem über einen Zeitraum von zwischen 30 und 90 Minuten gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird aufbereitet, indem das Reaktionsgemisch aufeinanderfolgend mit Hydrochlorsäure, gefolgt von Wasser und schließlich mit einer wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen wird.
  • Das so erhaltene Quinaprilbenzylester wird als sein Maleatsalz isoliert, indem das Quinaprilbenzylester mit Maleinsäure bei Raumtemperatur in einem Alkylacetatlösungsmittel, vorzugsweise Ethylacetat, behandelt wird.
  • Der zweite Schritt umfasst die Hydrogenolyse des Quinaprilbenzylestermaleatsalzes (V), das so in der Anwesenheit von Pd/C Katalysator und konzentrierter Hydrochlorsäure erhalten wird.
  • Die Hydrogenolyse von Benzylester (V) kann in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie etwa Methanol, Ethanol oder Isopropanol, in Anwesenheit von konzentrierter Hydrochlorsäure oder einer Lösung aus Wasserstoffsäure in demselben Alkohol durchgeführt werden, wobei das Wasserstoffgas bei einem Druck zwischen 10 und 70 psi und einer Temperatur zwischen 10 und 40 °C liegt.
  • In einer bestimmten Ausführungsform wird die Hydrogenolysereaktion auf der freien Basis von Quinaprilbenzylester (V) durchgeführt, welches seinerseits aus dem Maleatsalz (V) durch die Behandlung mit wässrigem Ammoniak bei einem leicht alkalischen pH-Wert von 7,5–8,5 erhalten wird. Die Hydrogenolyse wird durch die Benutzung von Ethanol als Lösungsmittel und in der Anwesenheit von konzentrierter Hydrochlorsäure bei einem Druck zwischen 40 und 60 psi und bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Das Molverhältnis zwischen dem Benzylester von Quinapril (V) und der Hydrochlorsäure kann größer oder gleich dem stöchiometrischen Verhältnis sein (eine größere Menge an Hydrochlorsäure in dem Reaktionsgemisch führt zu einer Erhöhung der Diketopiperazin-Unreinheit (II), welche aufgrund der Cyclisierung von Quinaprilhydrochlorid unter sauren Bedingungen entsteht).
  • Der Katalysator wird durch Filtrierung entfernt und das Filtrat bei niedriger Temperatur verdampft, vorzugsweise unter 30 °C, da eine höhere Temperatur zur Bildung von mehr Mengen an Diketopiperazin-Unreinheit (II) führen kann.
  • Methode-II:
  • Die zweite Methode umfasst das Reagieren von N[1(S)-carboethoxy-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl-carboxyanhydrid (VI) mit der freien Basis von Benzylester (S)-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-carbonsäure (IV).
  • Die freie Basis von (IV) wird erhalten, indem das organische oder anorganische Salz von (S)-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-carbonsäure (IV) mit einer organischen oder anorganischen Basis wie etwa Trialkylamin, Alkalihydroxid wässriges Ammoniak usw. in einer Mischung aus Wasser und chlorierten Lösungsmitteln wie 1,2-Dichlorethan, Dichlormethanchloroform usw. behandelt wird. Der pH-Wert der Mischung wird auf zwischen 8,0 und 9,0 bei einer Temperatur zwischen –15 und +15 °C aber vorzugsweise zwischen 0 und 10 °C eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur für 15 bis 45 Minuten gerührt, aber vorzugsweise zwischen 25 und 35 Minuten. Die organische Schicht, welche die freie Basis enthält, wird getrennt.
  • Figure 00210001
  • Methode-II: Herstellung von Quinaprilhydrochlorid
  • Die Verbindung N[1(S)-carboethoxy-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl-carboxyanhydrid (VI) wird in chlorierten Lösungsmitteln wie etwa Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, aber vorzugsweise in Dichlormethan, bei Raumtemperatur aufgelöst. Diese Mischung wird dann der freien Basis (IV) hinzugefügt, die in Dichlormethan aufgelöst wurde, bei einer Temperatur zwischen 20 und 45 °C aber vorzugsweise bei 25 bis 35 °C. Das Reaktionsgemisch wird für einen Zeitraum von zwischen 1 und 5 Stunden aber vorzugsweise zwischen 2 und 4 Stunden gerührt, damit die Reaktion vollständig ausgeführt wird. Eine Mischung einer wässrigen Lösung einer anorganischen Basis wie Natriumbicabonat, Natriumcarbonat und eine organische Basis wie Triethylamin, Dicyclohexylamin usw. wird hinzugefügt, um das Reaktionsgemisch zu neutralisieren. Die organische Schicht wird getrennt und konzentriert und der Rückstand wird mit einem Alkylacetat vorzugsweise Ethylacetat verdünnt. Das resultierende Gemisch wird bei einer Temperatur zwischen 30 und 50 °C aber vorzugsweise zwischen 35 und 45 °C gerührt. Das Produkt wird als Maleatsalz wie in Methode-I beschrieben isoliert.
  • In einer bestimmten Ausführungsform wird (S)-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-carbonsäure (IV) in einem Gemisch aus Wasser und Dichlormethan bei 5 bis 10 °C aufgelöst und mit einer wässrigen Ammoniak-Lösung bei derselben Temperatur behandelt. Die organische Schicht wird getrennt und mit N[1(S)-carboethoxy-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl-carboxyanhydrid (VI) behandelt, bei 25–35 °C in Dichlormethan aufgelöst, das resultierende Gemisch wird 2–4 Stunden bei derselben Temperatur gerührt, bis die Reaktion vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Gemisch aus wässrigem Natriumcarbonat und Triethylamin neutralisiert und 2–4 Stunden gerührt. Die organische Schicht wird getrennt und konzentriert, der Rückstand mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wird dann mit einem Gemisch aus Maleinsäure behandelt und in Ethylacetat aufgelöst, um Benzylquinaprilester als das Maleatsalz, wie in Methode-I beschrieben, zu erhalten.
  • Das Benzylesterquinapril-Maleatsalz wird dann mittels katalytischer Hydrogenolyse in Quinaprilhydrochlorid umgewandelt, wie in Methode-I.
  • Der Rückstand von Quinaprilhydrochlorid (I), das so erhalten wurde, wird durch die Zugabe von trockenem Dichlormethan anhydrid gemacht. Das resultierende Gemisch wird destilliert, um Nasser als Azeotrop zu entfernen. Dieser Vorgang wird wiederholt, bis der Feuchtigkeitsgehalt der Mischung weniger als 1:0 beträgt.
  • Die Menge an Diketopiperazin-Unreinheit (II), die in dem Quinaprilhydrochlorid, das so erhalten wird, enthalten ist, variiert zwischen 2,0 und 5,0 Gew.-% des Quinaprilhydrochlorids.
  • Die Reinigung des unreinen Quinaprilhydrochlorids, das so erhalten wird, wird durch die Kristallisierung aus einem Nitroalkan-Lösungsmittel durchgeführt, aus dem eine kristalline Form von Quinaprilhydrochlorid ausfällt. Das Nitroalkan-Lösungsmittel wird aus Nitromethan, Nitroethan und Nitropropan ausgewählt. Unter diesen wird Nitromethan bevorzugt, da es günstiger und leicht erhältlich ist.
  • Die Nitroalkan-Lösungsmittel wie Acetonitril gehören zu Lösungsmitteln der Klasse II, wie von der internationalen Konferenz zur Harmonisierung (ICH) kategorisiert. Im Gegensatz zu Acetonitril weisen diese Lösungsmittel jedoch einen höheren Flammpunkt auf, z.B. derjenige von Nitromethan ist 44 °C im Vergleich zu 2°C für Acetonitril, –16 °C für Methylacetat und –20 °C für Ethylformiat, was sie leichter und ungefährlicher zur Handhabung während der kommerziellen Herstellung macht.
  • Die Kristallisierung wird durch die Zugabe des Nitroalkan- Lösungsmittels zu dem anhydriden Rückstand unreinen Quinaprilhydrochlorids durchgeführt, das durch die hier eingangs beschrieben Methode bei Raumtemperatur erhalten wird. Das Gemisch wird 10–15 Minuten gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wird mit reinem Quinaprilhydrochlorid angeimpft und dann auf eine Temperatur zwischen –15 und +15 °C, vorzugsweise zwischen 0 und +10 °C abgekühlt und bei derselben Temperatur für einen Zeitraum von 1–3 Stunden, vorzugsweise 2,0 Stunden gerührt, um zu ermöglichen, dass das Nitroalkan-Solvat von Qinaprilhydrochlorid herauskristallisiert. Das kristalline Material wird bei Raumtemperatur herausgefiltert.
  • In einer bestimmten Ausführungsform wird das unreine Quinaprilhydrochlorid in Nitromethan bei Raumtemperatur aufgelöst. Die Menge an Nitromethan, die benutzt wird, kann bei zwischen 5 und 10-mal pro Volumen des Gewichts des unreinen Materials liegen. Die Lösung wird mit reinem Quinaprilhydrochlorid bei derselben Temperatur angeimpft und auf 5–10 °C abgekühlt. Das kristalline Solvat wird auskristallisiert gelassen bei einer Temperatur zwischen 5 und 10 °C und das kristalline Material wird bei Raumtemperatur abgefiltert.
  • Das Verhältnis von Quinaprilhydrochlorid zum Nitroalkan-Solvat wurde auf der Basis von 1HNMR & HPLC bestimmt und es stellte sich heraus, dass es ein äquimolares Verhältnis war.
  • Diese neuartigen kristallinen Solvate Quinaprilhydrochlorid mit den Nitroalkan-Lösungsmitteln besitzen ausgeprägte Röntgen(pulver)diffraktogramme und diese sind in Tabelle-I zusammengefasst. Tabelle-I: Röntgen(pulver)diffraktogramm der Nitroalkan-Solvate von Quinaprilhydrochlorid
    Nitromethan Nitroethan Nitropropan
    Teilung 'd Relative Intensität Teilung 'd' Relative Intensität Teilung 'd' Relative Intensität
    16,247 63,5 17,4844 87,0 17,4327 100,0
    13,8426 55,5 16,0841 67,2 15,4378 65,5
    11,9609 57,3 12,0996 53,3 12,1079 49,5
    9,6467 17,2 10,0860 18,8 10,4492 18,2
    7,9468 22,4 8,1700 29,6 8,3626 21,3
    7,5064 31,1 7,7522 41,2 7,9183 38,9
    7,1699 30,2 7,3814 35,4 7,5253 27,5
    6,4095 52,4 6,5032 39,9 6,6268 19,6
    6,0561 3,1 6,0580 2,9 6,4583 17,2
    5,5041 20,4 5,5780 35,8 5,6238 43,2
    5,2808 33,1 5,3973 32,0 5,2713 27,8
    5,1761 22,8 5,2776 23,7 5,1011 18,3
    4,8704 5,7 4,9335 19,6 4,9816 30,7
    4,6830 34,4 4,8335 32,9 4,8049 38,7
    4,4404 100 4,7627 40,5 4,6878 52,0
    4,0977 30,9 4,5635 88,9 4,5427 61,4
    3,9931 69,5 4,5095 69,6 4,4480 35,3
    3,7747 62,8 4,4227 36,5 4,3008 25,3
    3,5972 12,9 4,2021 36,0 4,1690 68,6
    3,5058 22,8 4,0818 100,0 4,0279 14,7
    3,4153 8,3 3,8719 30,4 3,9483 23,9
    3,3558 7,0 3,7802 48,7 3,7993 57,5
    3,2676 30,7 3,6435 49,5 3,5871 15,5
    3,2054 7,6 3,4889 10,4 3,4582 14,8
    3,1510 9,5 3,3520 20,8 3,2960 32,0
    3,0854 16,5 3,2948 36,3 3,1558 20,6
    2,9772 14,5 3,1526 15,3 3,1053 26,1
    2,9403 17,5 3,1132 19,1 3,0548 17,9
    2,9122 12,9 3,0204 49,5 2,9559 9,2
    2,7798 7,6 2,9280 19,2 2,9066 9,9
    2,6670 9,0 2,9080 14,1 2,8044 10,6
    2,6216 6,0 2,7933 7,9 2,7274 6,5
    2,5613 10,1 2,6986 10,8 2,6357 9,4
    2,4650 5,2 2,6399 9,4 2,5910 11,1
    2,3933 7,9 2,5715 16,7 2,4880 5,3
    2,2963 4,9 2,5194 9,6 2,4365 6,4
    2,2620 2,7 2,4535 4,6 2,4053 6,0
    2,2290 3,0 2,4140 12,7 2,3446 8,4
    2,1672 3,5 2,3567 8,5 2,3084 5,2
    2,1125 3,4 2,3093 5,5 2,2682 4,1
    2,0361 2,0 2,2801 6,1 2,2075 3,0
    1,9911 3,3 2,1687 6,7 2,1667 4,1
    1,9714 3,4 2,1303 4,5 2,0297 13,7
    1,8935 2,5 2,0332 5,0 2,0023 3,5
    1,8420 2,3 2,0031 6,6 1,8765 2,2
    1,7917 2,0 1,9801 3,7 1,8019 2,6
    1,7630 1,3 1,9395 2,7 1,4337 2,2
    1,6723 1,1 1,8918 4,2 1,4005 0,4
    1,5928 0,4 1,8632 3,5
    1,4683 0,5 1,8354 3,0
    1,8110 2,4
    1,7812 2,1
    1,7024 1,1
    1,5414 0,6
    1,3867 0,4
  • Alle Röntgendiffraktionsanalysen wurden mittels der Pulverdiffraktionsmethode (λ = 1,54060) durchgeführt, die Herstellungen der Probe wurden auf einem trockenen Standard vollführt.
    • Diffraktometerart: PW1710 BASED
    • Material der Anode: Kupfer.
    • Wellenlänge alpha1 [λ] = 1,54060 Wellenlänge alpha2 [λ]: 1,54439
    • Anfänglicher Winkel [2θ]: 5,010 Endgültiger Winkel [2θ], 69,810
    • Intensitätsverhältnis (alpha2/alpha1): 0,500
    • Maximale Intensität: 3893,760
  • Das Röntgen(pulver)diffraktogramm der kristallinen Nitromethan-, Nitroethan- und Nitropropan-Solvate ist in Ia, Ib bzw. Ic wiedergegeben.
  • Die I.V.-Spektren der kristallinen Nitromethan-, Nitroethan- und Nitropropan-Solvate sind in IIa, IIb bzw. IIc wiedergegeben.
  • Das anschließende Trocknen des kristallinen Solvats bei 40 °C/5–10 mmHg/60–70 Stunden desolviert die kristalline Verbindung, damit sich ein amorphes Quinaprilhydrochlorid von hoher Reinheit ergibt, das den pharmazeutischen Spezifikationen entspricht. Das kristalline Solvat wird typischerweise bei 40 °C unter Vakuum bei 5–10 mmHg 60–70 Stunden lang getrocknet.
  • Das so nach dem Trocknen erhaltene Quinapril ist im Wesentlichen frei von Unreinheiten, insbesondere die Diketopiperazinverbindung von Formel (II), und entspricht leicht den pharmazeutischen Spezifikationen und ist sehr zum menschlichen Gebrauch geeignet.
  • Die Erfindung kann ferner durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht warden, die jedoch nicht als den Bereich der Erfindung einschränkend betrachtet werden sollten.
  • Beispiel-1
  • Die Herstellung des Benzylesters (S,S,S)-2-[2-{(1-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)amino]-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolin-carbonsäure; Maleinsäuresalz (Quinaprilbenzylester-Maleinsäuresalz). (Methode-I) 25 g (0,089 mol) N[1(S)-carboethoxy-3-phenylpropyl]-(S)-alanin (III) wurden in Hexan genommen, auf –5 °c abgekühlt. Dazu wurden 20,5 g Phosphor-Pentachlorid in Chargen hinzugefügt, gefolgt von Durchspülung von Wasserstoffchloridgas. Das Reaktionsgemisch wurde bei 5–10 °C 3 h gerührt. Das Säurechlorid, das ausgefällt wurde, wurde gefiltert und mit n-Hexan gewaschen.
  • 35,4 g (0,086 mol) des Para-Toluensulfonatsalzes des Benzylesters (S)-1,2,3,4-Tetrahydro-isoquinolin-3-carbonsäure (IV) wurden in 150 ml Dichlormethan aufgelöst. 29 g (0,287 mol) Triethylamin wurden bei 0–5 °C hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei 0–5 °C 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung des Säurechlorids von Verbindung (III), die in dem früheren Schritt in 150 ml Dichlormethan hergestellt wurde, wurde dem Reaktionsgemisch bei –15 bis –20 °C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 20–25 °C 1 Stunde lang gerührt. Die organische Phase wurde getrennt und mit 200 ml Hydrochlorsäure, gefolgt von 200 ml Wasser, gewaschen. Die organische Phase wurde dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand des Quinaprilbenzylesters wurde in 130 ml Ethylacetat aufgelöst und mit 200 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumbicarbonat Lösung gewaschen, gefolgt von einer Waschung mit Wasser (200 ml).
  • Eine Lösung von 9,4 g Maleinsäure, die in Ethylacetat aufgelöst wurde, wurde zu der organischen Phase hinzugefügt, welche Quinaprilbenzylester enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25–30 °C 30 Minuten lang gerührt und gefiltert, damit sich 40 g (70%) des Maleatsalzes (V); HPLC-Reinheit: > 97%; S.P. 139,1 °C ergeben.
    1H NMR(CDCl3, 200 mHz) δ ppm: 7,0–7,40 (m, 14,4), 6,30 (s, 2 H), 5,45 (dd, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 4,7 (m, 2 H), 4,4 (m, 2 H), 3,7 (m, 1 H), 3,05–3,45 (m, 3 H), 2,7–2,9 (m, 2 H), 2,15–2,35 (m, 2 H), 1,4–1,7 (m, 3 H), 1,3 (t, 3 H)
    I. V. (KBr) (v, cm–1): 3008, 1745, 1653, 1496, 1452, 1344, 1190, 1169, 1009, 984, 757, 652, 564.
  • Beispiel-2
  • Herstellung des Benzylesters (S,S,S)-2-[2-{(1-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)amino]-1-oxopropyl]-1, 2,3,4-Tetrahydro-3-isoquinolincarbonsäure; Maleinsäuresalz. (Quinaprilbenzylester-Maleinsäuresalz). (Methode-II)
  • 50,0 g (0,114 mol) des Para-Toluensulfonatsalzes des Benzylesters (S)-1,2,3,4-Tetrahydro-isoquinolin-3-carbonsäure (IV) wurden zu einem Gemisch von Dichlormethan (150 ml) und Wasser (150 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 5 °C abgekühlt und der pH-Wert des Gemisches wurde auf 8,5 eingestellt durch Zutropfen von 25%-igem wässrigem Ammoniak (10 ml) bei derselben Temperatur und wurde bei 30 °C 30 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht, welche die freie Basis (IV) enthält, wurde getrennt.
  • (43,4 g; 0,142 mol) N[1(S)-carboethoxy-3-phenylpropyl]-(S)-alanylcarboxyanhydrid (VI) wurden in Dichlormethan (175 mol) bei 30 °C aufgelöst. Die organische Schicht, welche die freie Basis (IV) enthält, wurde in 30 Minuten bei 30 °C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde überwacht, 4,0 Stunden lang gerührt, damit die Reaktion sich vervollständigt.
  • Triethylamin (5,75 g), gefolgt von einer 10%-igen Natriumbicarbonat-Lösung (100 ml) wurde dem Reaktionsgemisch bei 30 °C hinzugefügt und 4,0 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde getrennt und bei 40 °C konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und gerührt, um den Rückstand bei 40 °C aufzulösen.
  • Maleinsäure (13,21 g), die in Ethylacetat (350 ml) aufgelöst wurde, wurde bei 40 °C zu der Ethylacetatschicht hinzugefügt, welche den Quinaprilbenzylester enthält. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 30 °C gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und gefiltert. Das Feststoffprodukt wurde mit Ethylacetat gewaschen und bei 50 °C/10–20 mmHg 6,0 Stunden getrocknet, damit sich 55,74 g (76%) des Maleatsalzes (V); HPLC-Reinheit: > 98%; S. P. 139,1 °C ergeben.
    1H NMR(CDCl3, 200 mHz) δ ppm: 7,0–7,40 (m, 14,4), 6,30 (s, 2 H), 5,45 (dd, 2 H), 5 05 (s, 2 H), 4,7 (m, 2 H), 4,4 (m, 2 H), 3,7 (m, 1 H), 3,05–3,45 (m, 3 H), 2,7 2,9–0 m, 2 H), 2,15–2,35 (m, 2H), 1,4–1,7 (m, 3 H), 1,3 (t, 3 H)
    I. V. (KBr) (v, cm–1): 3008, 1745, 1653, 1496, 1452, 1344, 1190, 1169, 1009, 984, 757, 652, 564.
  • Beispiel-3
  • Herstellung von (S,S,S)2-{2-[(1-ethoxyearbonyl-3-phenylpropyl)amino]-1-oxopropyl]-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-carbonsäurehydrochlorid. (Quinaprilhydrochlorid).
  • Die Umwandlung von Quinaprilbenzylester-Maleinsäuresalz (V), wie in den Beispielen (1 und 2) erhalten, zu Quinaprilhydrochlorid (1), wird durch folgende Schritte erreicht:
    • A. Die Bildung der freien Basis von Quinaprilbenzylester. 25 g (0,0388 mol) Quinaprilbenzylester-Maleinsäuresalz (V), das in Beispiel-1 erhalten wurde, wurde in einem Gemisch von 125 ml Wasser und 125 ml Dichlormethan aufgelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde auf zwischen 7,5 und 8,5 durch die Zugabe wässrigen Ammoniaks eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, die organische Phase getrennt und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrennt und mit Aktivkohle behandelt. Nach der Filtrierung wurde die organische Phase unter reduziertem Druck unter 40 °C verdampft, wobei die freie Basis von Quinaprilbenzylester erhalten wurde.
    • B. Debenzylierung von Quinaprilbenzylester (Herstellung von Quinaprilhydrochlorid). Die freie Basis von Benzylester, die in Schritt A er halten wurde, wird in 140 ml Ethanol aufgelöst, zu dem 1,0 gm 10%-iges Pd/C und 6,0 g 35%-ige Hydrochlorsäure hinzugefügt werden. Die Reaktionsmasse wird einer katalytischen Hydrogenolyse mit Wasserstoffgas bei einem Druck von 40–60 psi und bei 20–30 °C unterzogen. Die Reaktionsmasse wird gefiltert und das Filtrat verdampft, damit sich rohes Quinaprilhydrochlorid ergibt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgelöst und das Lösungsmittel unter 35 °C bei reduziertem Druck wiedererlangt. Dieser Vorgang wird wiederholt, bis der Wassergehalt des Rückstands weniger als 1,0% beträgt.
  • Beispiel-4
  • Kristallisierung von Quinaprilhydrochlorid (I) aus Nitromethan
  • Nitromethan (125 ml) wird zu dem anhydriden Rückstand von Quinaprilhydrochlorid hinzugefügt, das in Schritt B, Beispiel-3 erhalten wurde, und das Gemisch wird bei 20–25 °C 10–15 Minuten lang gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Gemisch wird bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt und mit reinem Quinaprilhydrochlorid angeimpft. Die Masse wird auf 5–10 °C abgekühlt und bei derselben Temperatur für 2 h gerührt. Die Reaktionsmasse wird dann bei 20–25 °C gefiltert und das Feststoffprodukt wird mit Nitromethan (50 ml) gewaschen, damit sich ein kristallines Quinaprilhydrochlorid ergibt, das mit einem Solvat von Nitromethan verbunden ist, das eine HPLC-Reinheit von > 99% und ein Röntgen(pulver)diffraktogramm, wie in Tabelle-I und I-a zusammengefasst, aufweist.
    I. V. (KBr) (v, cm–1): 3030, 2933, 2856, 2796, 1743, 1701, 1645, 1550, 1490, 1450, 1263, 1197, 1091, 756, 729, 707.
    Festzustand 13C CPMAS bei 10 KHz: 255,04, 221,26, 212,38 207,50 175,6, 168,7, 141,9, 132,93, 127,16, 96,07, 89,25, 87,34, 62,79, 60,01, 56,71, 53,41, 47,63, 35,76, 14,58.
    DSC (50,0–300,0 °C; 05,00 °C/min):
    Integral: –233,25 mJ Integral: –245,18 mJ
    Beginn: 96,99 °C Beginn: 151,25 °C
    Höchstpunkt: 107,39 °C Höchstpunkt: 163,53 °C
    Ende: 11–1,55 Ende: 172,43 °C
  • Das kristalline Nitromethan-Solvat wird dann bei 40 °C/0–5 mm Hg Druck 60 Stunden lang getrocknet, damit sich ein amorphes Quinaprilhydrochlorid ergibt; S. P. 117–121 °C; [α]d (2% in CH3OH): +14,92 in einem Ertrag von 65%.
    1HNMR(CDCl3, 200 mHz) δ ppm: 10,0 (bs, 1H), 8,9 (bs, 1 H), 7,08 (m, 9 H), 5,05 (m, 1 H), 4,35–4,95 (m, 3 H), 3,7–4,3(m, 3 H), 2,9–3,4 (, 2 H), 2,45–2,85 (m, 2 H), 2,1–2,4 (m, 2 H), 1,4–1,8 (dd, 3 H), 1,0–1,25 (m, 3 H).
    I. V. (KBr) (v, cm–1): 2981, 2858, 1739, 1649, 1535, 1496 1438, 1369, 1259, 1207, 750, 702.
  • Beispiel-5
  • Kristallisierung von Quinaprilhydrochlorid aus Nitroethan.
  • Nitroethan (125 ml) wird zu dem anhydriden Rückstand des unreinen Quinaprilhydrochlorids, das in Schritt B, Beispiel-3 erhalten wurde, hinzugegeben und das Gemisch wird bei 20–25 °C 10–15 Minuten lang gerührt, damit sich eine klare Lösung ergibt. Das Gemisch wird bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt und mit reinem Quinaprilhydrochlorid angeimpft. Die Masse wird auf 5–10 °C abgekühlt und bei derselben Temperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmasse wird dann gefiltert und das Feststoffprodukt mit Nitroethan (50 ml) gewaschen, damit sich ein kristallines Quinaprilhydrochlorid ergibt, das mit einem Solvat von Nitroethan verbunden ist, das eine HPLC-Reinheit von > 99% und ein Röntgen(pulver)diffraktogramm, wie in Tabelle-I und Ib zusammengefasst, aufweist.
    I. V. (KBr) (v, cm–1): 3435, 2849, 1742, 1707, 1642, 1553, 1492, 1450, 1430, 1408, 1368, 1298, 1261, 1195, 1040, 757.
    DSC (50,0–300,0 °C; 05,00 °C/min):
    Integral: –716,23 mJ Integral: –357,15 mJ
    Beginn: 97,32 °C Beginn: 157,48 °C
    Höchstpunkt: 106,64 °C Höchstpunkt: 164,09 °C
    Ende: 111,39 Ende: 170,80 °C
  • Das kristalline Nitroethan-Solvat wird dann bei 40 °C/0–5 mm Hg Druck 60 Stunden lang getrocknet, damit sich ein reines amorphes Quinaprilhydrochlorid, S. P. 117–121 °C; [α]d (2% in CH3OH): +14,92 in einem Ertrag von 65% ergibt.
    1HNMR: (CDCl3, 200 mHz) δ ppm: 10,0 (bs, 1 H), 8:9 (bs, 1 H), 7,08 (m, 9 H), 5,05 (m, 1 H), 4,35–4,95 (m, 3 H), 3,7– 4,3 (m, 3 H), 2,9-3,4 (, 2 H), 2,45–2,85 (m, 2 H), 2,1–2,4 (m, 2 H), 1,4–1,8 (dd, 3 H), 1,0–1,25 (m, 3 H).
    I. V. (KBr) (v, cm–1): 2981, 2858, 1739, 1649, 1535, 14961438, 1369, 1259, 1207, 750, 702.
  • Beispiel-6
  • Kristallisierung von Quinaprilhydrochlorid aus Nitropropan
  • Nitropropan (125 ml) wird zu dem anhydriden Rückstand von Quinaprilhydrochlorid aus Schritt B, Beispiel-3 hinzugegeben und das Gemisch wird bei 20–25 °C 10–15 Minuten lang gerührt, damit sich eine klare Lösung ergibt. Das Gemisch wird bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt und mit reinem Quinaprilhydrochlorid angeimpft. Die Masse wird auf 5–10 °C abgekühlt und bei derselben Temperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmasse wird dann bei 20–25 °C gefiltert und das Feststoffprodukt wird mit Nitropropan (50 ml) gewaschen, damit sich kristallines Quinaprilhydrochlorid ergibt, das mit einem Solvat von Nitropropan verbunden ist, das eine HPLC-Reinheit von > 99 und ein Röntgen(pulver), wie in Tabelle-I und Ic zusammengefasst, aufweist.
    I. V. (KBr) (v, cm–1): 3420, 2850, 1742, 1705, 1643, 1547, 1495, 1451, 1437, 1408, 1334, 1296, 1259, 1225, 1091, 1041, 757, 497.
    DSC (50,0–300,0 °C; 05,00 °C/min):
    Integral: –325,52 mJ Integral: –419,74 mJ
    Beginn: 92,34 °C Beginn: 152,58 °C
    Höchstpunkt: 95,15 °C Höchstpunkt: 159,63 °C
    Ende: 97,17°C Ende: 173,72°C
  • Das kristalline Material wird dann bei 40 °C/0–5 mm Hg Druck 60 Stunden lang getrocknet, damit sich ein amorphes Quinaprilhydrochlorid, S. P. 117–121 °C; [α]d (2 in CH3OH): +14,92 in einem Ertrag von 65% ergibt.
    1H NMR: (CDCl3, 200 ppm) δ ppm: 10,0 (bs, 1, H), 8,9 (bs, 1 H), 7,08 (m, 9 H), 5,05 (m, 1 H), 4,35–4,95 (m, 3 H), 3,7–4,3 (m, 3 H), 2,9–3,4 (, 2 H), 2,45–2,85 (m, 2 H), 2,1–2,4 (m, 2 H), 1,4–1,8 (dd, 3 H), 1,0–1,25 (m, 3 H).
    I. V. (KBr) (v, cm–1): 2981, 2858, 1739, 1649, 1535, 1496, 1438, 1369, 1259, 1207, 750, 702.

Claims (29)

  1. Kristallines Nitroalkan-Solvat von Quinaprilhydrochlorid von Formel (I)
    Figure 00380001
  2. Kristallines Nitroalkan-Solvat Quinaprilhydrochlorid nach Anspruch 1, wobei das Nitroalkan Nitromethan ist, wobei das Nitromethan-Solvat von Quinaprilhydrochlorid im Wesentlichen die folgenden Röntgen(pulver) diffraktogrammdaten aufweist. Teilung 'd' Relative Intensität 16,2471 63,5 13,8426 55,5 11,9609 57,3 9,6467 17,2 7,9468 22,4 7,5064 31,1 7,1699 30,2 6,4095 52,4 6,0561 3,1 5,5041 20,4 5,2808 33,1 5,1767 22,8 4,8704 5,7 4,6830 34,4 4,4404 100 4,0977 30,9 3,9931 69,5 3,7747 62,8 3,5972 12,9 3,5058 22,8 3,4153 8,3 3,3558 7,0 3,2676 30,7 3,2054 7,6 3,1510 9,5 3,0854 16,5 2,9772 14,5 2,9403 17,5 2,9122 12,9 2,7798 7,6 2,6670 9,0 2,6216 6,0 2,5613 10,1 2,4650 5,2 2,3933 7,9 2,2963 4,9 2,2620 2,7 2,2290 3,0 2,1672 3,5 2,1125 3,4 2,0361 2,0 1,9911 3,3 1,9714 3,4 1,8935 2,5 1,8420 2,3 1,7917 2,0 1,7630 1,3 1,6723 1,1 1,5928 0,4 1,4683 0,5
  3. Kristallines Nitroalkan-Solvat Quinaprilhydrochlorid nach Anspruch 1, wobei das Nitroalkan Nitroethan ist, wobei das Nitroethan-Solvat von Quinaprilhydrochlorid im Wesentlichen die folgenden Röntgen(pulver) diffraktogrammdaten aufweist. Teilung 'd' Relative Intensität 17,4844 87,0 16,0841 67,2 12,0996 53,3 10,0860 18,8 8,1700 29,6 7,7522 41,2 7,3814 35,4 6,5032 39,9 6,0580 2,9 5,5780 35,8 5,3973 32,0 5,2776 23,7 4,9335 19,6 4,8335 32,9 4,7627 40,5 4,5635 88,9 4,5095 69,6 4,4227 36,5 4,2021 36,0 4,0818 100,0 3,8719 30,4 3,7802 48,7 3,6435 49,5 3,4889 10,4 3,3520 20,8 3,2948 36,3 3,1526 15,3 3,1132 19,1 3,0304 49,5 2,9280 19,2 2,9080 14,1 2,7933 7,9 2,6986 10,8 2,6399 9,4 2,5715 16,7 2,5194 9,6 2,4535 4,6 2,4140 12,7 2,3567 8,5 2,3093 5,5 2,2801 6,1 2,1687 6,7 2,1303 4,5 2,0332 5,0 2,0031 6,6 1,9801 3,7
    1,9395 2,7 1,8918 4,2 1,8632 3,5 1,8354 3,0 1,8110 2,4 1,7812 2,1 1,7024 1,1 1,5414 0,6 1,3867 0,4
  4. Kristallines Nitroalkan-Solvat Quinaprilhydrochlorid nach Anspruch 1, wobei das Nitroalkan Nitropropan ist, wobei das Nitropropan-Solvat von Quinaprilhydrochlorid im Wesentlichen die folgenden Röntgen(pulver) diffraktogrammdaten aufweist. Teilung 'd' Relative Intensitäten 17,4327 100,0 15,4378 65,5 12,1079 49,5 10,4492 18,2 8,3626 21,3 7,9183 38,9 7,5253 27,5 6,6268 19,6 6,4583 17,2 5,6238 43,2 5,2713 27,8, 5,1011 18,3 4,9816 30,7 4,8049 38,7 4,6878 52,0 4,5427 61,4 4,4480 35,3 4,3008 25,3 4,1690 68,6 4,0279 14,7 3,9483 23,9 3,7993 57,5 3,5871 15,5 3,4582 14,8 3,2960 32,0 3,1558 20,6 3,1053 26,1 3,0548 17,9 2,9559 9,2 2,9066 9,9 2,8044 10,6 2,7274 6,5 2,6357 9,4 2,5910 11,1 2,4880 5,3 2,4365 6,4 2,4053 6,0 2,3446 8,4 2,3084 5,2 2,2682 4,1 2,2075 3,0 2,1667 4,1 2,0297 4,1 2,0023 3,5 1,8765 3,5 1,8019 2,6 1,4337 2,2 1,4005 0,4
  5. Verfahren zur Herstellung von Quinaprilhydrochlorid der Formel (I), das im Wesentlichen frei von Unreinheiten ist
    Figure 00440001
    umfassend die Schritte: a) Einstellen des pH-Wertes auf zwischen 7,5 und 8,5 einer Lösung des Benzylestermaleatsalzes von Quinapril der Formel (V) in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, um eine Verbindung mit freier Basis der Formel (V) zu erhalten,
    Figure 00450001
    b) Unterziehen der Verbindung mit freier Basis (V), die so in Schritt a) erhalten wurde, einer katalytischen Hydrierung in einem alkoholischen Lösungsmittel in der Anwesenheit von konzentrierter Hydrochloridsäure oder Wasserstoffchlorid, das in einem alkoholischen Lösungsmittel aufgelöst wurde, und in der Anwesenheit von katalytischen Mengen an Pd/C, um eine Rückstand enthaltende Formel (I) zu erhalten, c) Kristallisierung des Rückstands, der die Verbindung der Formel (I) enthält, die so erhalten wurde, durch Verdampfen des alkoholischen Lösungsmittels aus Schritt b) aus einer Nitroalkan-Lösung, damit sich das kristalline Quinaprilhydrochlorid ergibt, das mit einem Solvat des Nitroalkan-Lösungsmittels verbunden ist, und d) Trocknen des kristallinen Quinaprilhydrochlorid-Nitroalkan-Solvats, das in Schritt c) erhalten wurde, bei einer Temperatur zwischen 40 °C und 45 °C unter Vakuum, damit sich reines Quinaprilhydrochlorid der Formel (I) ergibt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Benzylestermaleatsalz von Quinapril der Formel (V),
    Figure 00460001
    durch das Reagieren lassen des Säurehalogenids der Verbindung der Formel (III)
    Figure 00460002
    mit der Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00460003
    in einem organischen Lösungsmittel und in der Anwesenheit einer Basis, gefolgt von der Zugabe von Maleinsäure, erhalten wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Benzylestermaleatsalz von Quinapril der Formel (V)
    Figure 00470001
    durch das Reagieren lassen der Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00470002
    mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00470003
    in einem organischen Lösungsmittel und in der Anwesenheit einer Basis, gefolgt von der Zugabe von Maleinsäure, erhalten wird.
  8. Verfahren nach Schritt a) in Anspruch 5, wobei das organische Lösungsmittel aus einem chlorierten Kohlenwasserstoff gewählt ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei der chlorierte Koh lenwasserstoff aus Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Chloroform gewählt ist.
  10. Verfahren nach Schritt (a) in Anspruch 5, wobei der pH-Wert unter Benutzung wässrigen Ammoniaks eingestellt wird.
  11. Verfahren nach Schritt (b) in Anspruch 5, wobei das alkoholische Lösungsmittel aus Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol gewählt ist.
  12. Verfahren nach Schritt (c) in Anspruch 5, wobei das Nitroalkan-Lösungsmittel aus Nitromethan, Nitroethan und Nitropropan gewählt ist.
  13. Verfahren nach Schritt (c) in Anspruch 5, wobei die Verbindung, die in Schritt (b) erhalten wurde, in dem Nitroalkan-Lösungsmittel bei Raumtemperatur aufgelöst wird.
  14. Verfahren nach Schritt (c) in Anspruch 5, wobei die Kristallisierung bei einer Temperatur zwischen –15 °C und +15 °C durchgeführt wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Kristallisierung bei einer Temperatur zwischen 0 °C und +10 °C durchgeführt wird.
  16. Verfahren nach Schritt (d) in Anspruch 5, wobei das Trocknen unter einem Vakuum von 5–10 mm Hg durchgeführt wird und zwischen ungefähr 60 und ungefähr 70 Stunden lang dauert.
  17. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Säurehalogenid Säurechlorid oder Säurebromid ist.
  18. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das organische Lösungsmittel aus chloriertem Kohlenwasserstoff oder einem Alkylacetat gewählt ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei der chlorierte Kohlenwasserstoff aus Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Chloroform gewählt ist.
  20. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Alkylacetat aus Methylacetat, Ethylacetat und Butylacetat gewählt ist.
  21. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Basis eine organische Basis ist.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei die organische Basis aus Triethylamin, Diethylamin, tertiärem Butylamin und Cyclohexylamin gewählt ist.
  23. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das organische Lösungsmittel aus einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem Alkylacetat gewählt ist.
  24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei der chlorierte Kohlenwasserstoff aus Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Chloroform gewählt ist.
  25. Verfahren nach Anspruch 23, wobei das Alkylacetat aus Methylacetat, Ethylacetat und Butylacetat gewählt ist.
  26. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Basis eine organische Basis ist.
  27. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Basis eine anorganische Basis ist.
  28. Verfahren nach Anspruch 26, wobei die organische Basis aus Triethylamin, Diethylamin, tertiärem Butylamin, und Cyclohexylamin gewählt ist.
  29. Verfahren nach Anspruch 27, wobei die anorganische Basis aus Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat gewählt ist.
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