DE112011101112T5

DE112011101112T5 - Verfahren zur Herstellung von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon und Säureadditionssalzen davon

Info

Publication number: DE112011101112T5
Application number: DE112011101112T
Authority: DE
Inventors: Jana Schubert; Christian Schickaneder; Matthew McGrath; Jürgen Schäfer; Welljanne Märtens; Ulrike Jacob
Original assignee: Arevipharma GmbH
Current assignee: Arevipharma GmbH
Priority date: 2010-04-01
Filing date: 2011-03-31
Publication date: 2013-01-10
Also published as: WO2011121099A2; WO2011121099A3; EP2371817A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt Verfahren für die Herstellung von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon und Säureadditionssalzen davon.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich im Allgemeinen auf das Gebiet der organischen Chemie und insbesondere auf die Herstellung von Säureadditionssalzen von Aminoketonen der Formel I, die zu pharmazeutisch reinen, nicht-sedierenden H₁-Antihistaminen umgesetzt werden können, insbesondere zu einer Verbindung der Formel I'', die durch die folgende Formel, worin Z Benzhydryloxy ist, Y Wasserstoff ist und R¹ Methyl ist, definiert ist:
Hintergrund der Erfindung
Bisher beschriebene Synthesen von Verbindungen der Formel I beruhen üblicherweise auf der Reaktion zwischen einem Piperidinderivat der Formel II
, worin Z Hydroxyl, Benzhydryloxy oder Diarylcarbinol darstellt, und einem Chlorketon der Formel III
, worin Y Wasserstoff oder Alkoxy darstellt und R¹ Alkyl bzw. Carboxy darstellt, oder Chlorketale der Formel IV
, worin R¹ und Y wie oben definiert sind und n 1 oder 2 ist. Alternativ kann der Benzhydrylether-Rest von Verbindungen der Formel I'
, worin Y und R¹ wie oben definiert sind, aus Benzhydrylhalogeniden der Formel V
, worin X Halogen darstellt, und insbesondere Bromid und Chlorid, die als potentiell genotoxische Substanzen angesehen werden, und Hydroxylpiperdin-Verbindungen der Formel VI
, worin R¹, Y, und n wie oben definiert sind, hergestellt werden.
Auch wenn in EP877733B1 keine Beispiele von Verbindungen der Formel I''
angegeben werden, befasst sich dieses Patent mit der Herstellung von eng verwandten Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Reaktion von Verbindungen der Formel II, worin Z Benzhydrylether oder ein Diarylcarbinol darstellt, und Chlorbutyrophenonen der allgemeinen Formel III, worin Y Wasserstoff ist und R¹ Alkyl oder Wasserstoff darstellt, bei einer Temperatur zwischen 25°C und 150°C für eine Zeitdauer von 4 bis 120 h in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat und wahlweise einer katalytischen Menge an Kaliumiodid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methylisobutylketon, DMF oder Toluol.
Beispielsweise sind gemäß der darin angegebenen Verfahren Verbindungen der Formel I'' durch Reaktion einer Verbindung der Formel II' mit einer Verbindung der Formel III' zugänglich (Schema 1).
Schema 1
Die Autoren berichten ausschließlich eine Synthese mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R¹ Carboxyl ist und Y Wasserstoff ist. Auch werden darin Säureadditionssalze (einschließlich Phosphat- und Sulfonatsalzen) einer Verbindung der Formel I', worin Y Wasserstoff darstellt und R¹ Carboxylat ist, beansprucht.
Zum Beispiel offenbart EP0134124A1 die Herstellung von Fumaratsalzen einer Verbindung der Formel I'', aber sie waren nicht damit vertraut, die freie Base als reine Substanz herzustellen. Zwei Synthesestrategien wurden angewendet. Wie in Schema 2 gezeigt, wurde eine Verbindung der Formel II'' mit einer Verbindung der Formel III'' in Methylisobutylketon und Natriumcarbonat alkyliert. Dann wurde das Reaktionsprodukt als Fumaratsalz isoliert.
Schema 2
Gemäß Schema 3 wird 3,4-Hydroxypiperidin-Derivat VI' mit Benzhydrylbromid der Formel V in Methylisobutylketon in Gegenwart von Natriumcarbonat reagiert, gefolgt von der Präzipitierung des entsprechenden Fumaratsalzes einer Verbindung der Formel I'' in 70% Ausbeute. 4-Hydroxypiperidin-Derivat VI' wurde wiederum durch Umsetzen von 4-Hydroxypiperidin mit Chlorketon III'' unter Verwendung von Natriumhydrogencarbonat und einem Iodkristall in Toluol bei Rückflusstemperatur erhalten. Rohmaterial der Formel VI' wurde als dessen Fumarsäureadditionssalz isoliert und anschließend neutralisiert, um eine Verbindung der Formel VI' in 84% Ausbeute bezogen auf 4-Hydroxypiperidin zu ergeben. Allerdings wurde auch in diesem Fall eine Verbindung der Formel I'' nicht in Form ihrer freien Base hergestellt.
Schema 3
WO2009/157006 offenbart ein Verfahren, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel III (R¹ = Methyl) mit Hydroxypyridin (Verbindung II mit Z = OH) und anschließendem Umsetzen des erhaltenen Produkts mit Diphenylmethanol (Verbindung V mit X = OH) umfasst, um das Fumaratsalz I''·C₄H₄O₄ zu erhalten. Das Ebastin-Fumaratsalz wird isoliert und unter Verwendung einer Base behandelt, um die freie Base I'' zu ergeben.
CN1887866 stellt ein Verfahren gemäß Schema 4 zum signifikanten Beschleunigen der Umsetzung durch Verwenden von Phenylacetylperoxid in katalytischen Mengen als Initiator bereit. Allerdings ist der Schutz der Reaktionsmischung vor Oxidation ein oft vernachlässigter Punkt bei der Synthese von Verbindungen des Typs I, da farbige Verunreinigungen gebildet werden, die zu verfärbten Produkten führen. Aus diesem Grund ist es fraglich, ob diese Ausführungsform des vorgeschlagenen Verfahrens im Hinblick auf die Reinheit des Endprodukts vorteilhaft ist. Das berichtete Verfahren offenbart wiederum ein Reinigungsprotokoll für die Verbindung der Formel I'', das eine saure Extraktion der Verbindung I'' aus der wässrigen Phase, gefolgt von Neutralisation mit wässrigem Natriumhydroxid, beinhaltet.
Schema 4
Allerdings verwenden sowohl EP0134124A1 als auch CN1887866 im letzten Schritt die starken Alkylierungsreagenzien Benzhydrylbromid (V') bzw. -chlorid (V''), welche als potentiell genotoxische Substanzen angesehen werden.
Die indische Anmeldung Nr. 738/MUM/2006 (veröffentlicht 22.08.2006, Journal No. 34/2008) beschreibt ein spezialisiertes Umkristallisationsprotokoll für eine Verbindung der Formel I'', welches Kristalle aus einem alkoholischen Lösungsmittel ergibt, die eine spezifische Partikelgrößenverteilung (PGV) umfassen. Dieses Vorgehen ist lediglich auf die PGV-Anforderungen ausgerichtet und stellt keine Verbesserung für die Reinigung des Endprodukts bereit. Darüber hinaus erfordert das Vorgehen eine sehr spezielle Temperaturführung und ein spezielles Lösungsmittel/gelöste Substanz-Verhältnis. Zusätzlich wurde aktivierte Aktivkohle verwendet, um die Reaktionslösung zu klären, obwohl die Verwendung von Aktivkohle in unseren Händen zu einer Verfärbung des Produkts führte, wenn die Umkristallisierung aus Ethanol vorgenommen wurde.
DE3005948 offenbart die Synthese von Verbindungen der Formel I, wie zum Beispiel I worin Z Ph₂COH darstellt, Y Wasserstoff ist, und R¹ COOH darstellt, aus Piperidinderivaten der Formel II worin Z Ph₂COH darstellt und einem Chlorketon der Formel III, worin R¹ COOH darstellt und Y Wasserstoff ist. Ein Beispiel der Synthese von I''·HCl wird nicht direkt offenbart, allerdings war für die verwandten Verbindungen II worin Z CPh₂OH ist und III worin R COOH darstellt und Y Wasserstoff ist, selbst in Gegenwart einer katalytischen Menge von Kaliumiodid (Schema 5), die Reaktionszeit zu lang (72 h), und wiederholte Umkristallisation aus Methanol/Butanol und Methanol war erforderlich, um ein Produkt von akzeptabler Reinheit zu liefern.
Schema 5
ES8606856A1 offenbart die Verwendung eines Chlorketal-Intermediats IV' für die Synthese der Verbindung I·HCl, worin Z Ph₂COH ist, Y Wasserstoff ist, R¹ Methyl ist, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel II, worin Z CO₂Et ist, und anschließende Entschützung. Das Chlorketon III'' wurde als ein cyclisches Ketal IV' geschützt und wurde dann mit einem 4-substituierten Piperidinederivat in Acetonitril in Gegenwart von Tetrabutylammoniumbromid und Kaliumcarbonat reagiert. Die Esterfunktion und die 4-Position des Piperidinrings wurde mit Phenylmagnesiumbromid in den tertiären Alkohol überführt, und anschließende saure Entschützung liefert das Salz I·HCl (Z=Ph₂COH, Y=H, R¹=CH₃). Diese Sequenz wurde nicht auf die Synthese von I'' angewandt, und die Verwendung von Schutzgruppen bringt unnötige zusätzliche Schritte mit sich, die zu einer langen, komplexen Synthese führen. Verbindung I·HCl (Z=Ph₂COH, Y=H, R¹=CH₃) wurde mit Hydroxid neutralisiert, um eine Toluol-Lösung von I zu liefern, welche bei der Synthese eines Aminoalkohols verwendet wurde. Allerdings wurde nicht die freie Base als solche isoliert.
Schema 6
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von reinen 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon-Verbindungen der Formel I'' bereitzustellen, und nützliche präparative Intermediate zum Erhalt reiner Verbindungen der Formel I'' und isolierte Säureadditionssalze einer Verbindung der Formel I'' als wichtige präparative Intermediate bereitszustellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Verschiedene Aspekte, vorteilhafte Merkmale und bevorzugte Ausführungsformen der wie in den folgenden Punkten zusammengefassten vorliegenden Erfindung tragen jeweils alleine oder in Kombination zur Lösung der Aufgabe der Erfindung bei:

(1) Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I'' in freier Basenform oder in Salzform, umfassend:
(i) Umsetzen einer Verbindung der Formel V'''
mit 4-Hydroxypiperidin oder einem Säureadditionssalz davon in Gegenwart eines Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung, um eine Verbindung der Formel II''
oder ein Säureadditionssalz davon zu erhalten,
(ii) anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel II'' oder des Säureadditionssalzes davon mit einer Verbindung der Formel III'''
, worin L eine Abgangsgruppe darstellt, in Gegenwart eines Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung, bevorzugt in Gegenwart einer Hilfsbase, um eine Verbindung der Formel I'' oder ein Säureadditionssalz davon herzustellen; und
(iii) Isolieren und wahlweise Umkristallisieren der freien Base der Verbindung der Formel I'' und/oder
(iii') Präzipitieren oder Kristallisieren eines Säureadditionssalzes der in Schritt (ii) hergestellten Verbindung der Formel I'' durch Kontakt mit einer Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung, wahlweise Isolieren des Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel I'', und Überführen des Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel I'' in die freie Base einer Verbindung der Formel I''.

Überraschenderweise stellt das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung einen Zugang zu der Verbindung der Formel I'' aus leicht verfügbaren Ausgangsverbindungen über nicht-toxische Reaktionen in hoher Ausbeute und hoher Reinheit bereit. Die Synthese in der angegebenen Reihenfolge von Schritten schließt vorteilhafterweise die Verwendung der Verbindung der Formel II'' ein, welche für sich selbst genommen oder durch Precursorverbindungen über geeignete Salzformen für einfache Abtrennung von kritischen Verunreinigungen in einem frühen Stadium der gesamten Synthese zugänglich ist. Darüber hinaus kann die gewünschte Verbindung I'' von Verunreinigungen wie zurückbleibender Verbindung III'' abgetrennt werden, da die letztere Verbindung keine Salze bildet, und daher kann die Verbindung I'' – falls erwünscht – direkt aus organischem Lösungsmittel isoliert werden. Die Abtrennung der zurückbleibenden Verbindung III'' ist wichtig, da diese Verbindungen, zum Beispiel 4-tert-Butyl-4-chlorbutyrophenon, kritische Verunreinigungen sind. Schritt (iii) und insbesondere der alternative oder zusätzliche Schritt (iii') ist im Hinblick auf eine verlässliche und effiziente Aufreinigung vorteilhaft, um eine hochreine freie Base der Verbindung der Formel I'' zu erhalten.
Der hier verwendete Begriff ”Abgangsgruppe” steht für irgendein Atom oder eine Gruppe von Atomen mit der Maßgabe, dass diese molekularen Fragmente während einer Substitutions- oder Austauschreaktion in einer heterolytischen Bindungsspaltung, d. h. in Form von Anionen oder neutralen Molekülen abgehen, welche typischerweise, aber nicht ausschließlich Halogenide oder Sulfonate sowie Wasser, Ammoniak oder Alkohole sind.
Der hier verwendete Begriff ”Säureadditionssalz” steht für die Reaktionsprodukte einer nicht-protonierten Aminbase wie Verbindungen der allgemeinen Formeln I bzw. II mit einer Säure, welche zu der Reaktionsmischung zugegeben werden kann oder während der gegenwärtigen Umsetzung entsteht. Beispielsweise wird bei der Reaktion einer Verbindung der Formel II'' mit einer Verbindung der Formel III'' während der Substitutionsreaktion ein Moläquivalent der entsprechenden Säure HL, worin L wie oben definiert ist, gebildet.
Die hier verwendeten Begriffe ”Säure” und ”Base” stehen für Brønstedsäuren und Brønstedbasen, die jeweils Protonendonatoren und -akzeptoren sind.
Der hier verwendete Begriff ”Hilfsbase” steht für Brønstedbasen, d. h. Protonenakzeptoren, die sich von Verbindungen der Formel I bzw. II unterscheiden.
Der hier verwendete Begriff ”Lösungsmittel” steht für eine polare oder nicht-polare Flüssigkeit oder Flüssigkeitsmischungen, die einen Feststoff, eine Flüssigkeit oder eine gasförmig gelöste Substanz zumindest teilweise lösen, was zu einer Lösung, Emulsion oder Suspension führt.

(2) Das Verfahren gemäß Punkt (1), wobei Schritt (iii) Kontaktieren mit einer Säure, aus welcher das entsprechende Säureadditionssalz zu bilden ist, gefolgt durch Neutralisation und wahlweise Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, um eine reine freie Base der Verbindung I' zu erhalten, umfasst.
(3) Das Verfahren gemäß Punkt (1) oder (2), wobei irgendeines der Säureadditionssalze unabhängig aus der Gruppe pharmazeutisch akzeptable Salze ausgewählt wird.

Der hier verwendete Begriff ”pharmazeutisch akzeptable Salze” steht für Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I oder Formel I'', die durch Salzbildung der Verbindung der Formel I oder Formel I'' mit organischen oder anorganischen Säuren erhalten werden, die bevorzugt, aber nicht ausschließlich aus der Gruppe aus Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Glutaminsäure, (+)-L-Tartratsäure, Zitronensäure, (–)-L-Apfelsäure, DL-Milchsäure, L-Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Essigsäure, Stearinsäure, Kohlensäure, Thiocyansäure, Glycerin-Phosphorsäure, L-Asparaginsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Schleimsäure, D-Glucoronsäure, Glycolsäure, D-Glucoheptonsäure, Hippursäure, D-Gluconsäure, Glutarsäure, Sebacinsäure, Caprin-(bzw. Decan-)Säure, Laurylsäure, Palmitinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Propionsäure, Capryl-(bzw. Oktan)Säure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Cyclamsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Dodecylsulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Oxalsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Pamoa-(bzw. Embon-)Säure, 2-Oxoglutarsäure, 1-Hydroxy-2-naphtholsäure, Malonsäure, Gentisinsäure, laktobionische Säure, (–)-L-Pyroglutaminsäure, Ölsäure, (+)-Camphersäure, Isobuttersäure, Orotsäure ausgewählt werden.

(4) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei irgendeines der Säureadditionssalze unabhängig ausgewählt wird, um jeweils löslich in heißer Lösungsmittellösung zu sein, bevorzugt über 60°C und weiter bevorzugt bei der Siede- oder Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, aber bei Verringerung der Temperatur, bevorzugt Raumtemperatur bei etwa 20–30°C oder darunter, Präzipitierung unterliegt.
(5) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei irgendeines der Säureadditionssalze unabhängig aus einem Oxalatsalz, einem Toluolsulfonatsalz und einem Phosphatsalz ausgewählt wird.
(6) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei die rohe freie Base der in Schritt (ii) erhaltenen Verbindung der Formel I'' als Lösung in einem Lösungsmittel bereitgestellt wird, und die freie Base der Verbindung der Formel I' durch Präzipitation oder Kristallisation aus der Lösung direkt in ein Säureadditionssalz davon überführt wird.
(7) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei die Präzipitation oder Kristallisation von Schritt (iii) aus der Mutterlauge des vorangehenden Reaktionsschritts (ii) durchgeführt wird.
(8) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei die Reaktionen unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden, bevorzugt unter Stickstoffatmosphäre.
(9) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei Schritt (ii) umfasst: a') Jeweils Bereitstellen einer Verbindung der Formel II'' oder eines Säureadditionssalzes davon und einer Verbindung der Formel III''', wahlweise gelöst in einem ersten Lösungsmittel, bevorzugt Zugeben einer Hilfsbase und/oder eines zweiten Lösungsmittels, b') Erhitzen der in Schritt a') erhaltenen Mischung, bevorzugt auf Rückflusstemperatur, noch weiter bevorzugt unter Agitation bis vollständige Umsetzung beobachtet wird, c') wahlweise und bevorzugt abkühlen lassen der Mischung, weiter bevorzugt auf Umgebungstemperatur, und bevorzugt Verdünnen der Mischung mit einem dritten Lösungsmittel, d') Zugeben von Wasser, wahlweise einer Hilfssubstanz ausgewählt aus Natriumchlorid und einem Protonendonator, bevorzugt als wässrige Lösung, weiter bevorzugt unter Agitieren und Phasentrennung, e') wahlweise Wiederholen der wie in Schritt d') beschriebenen Prozedur, weiter bevorzugt zweimaliges Wiederholen der Prozedur, f) Zugeben eines Protonendonators zu der in Schritt d') oder im optionalen Schritt e') erhaltenen organischen Phase, wahlweise Impfen der Mischung, um Kristallisation zu induzieren und ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I'' präzipitieren zu lassen.

Der in Schritt d') wahlweise verwendete Protonendonator kann von dem in Schritt f) verwendeten Protonendonator gleich oder verschieden sein. Der in Schritt f) verwendete Protonendonator wird aus der Säureform des Anions, das beabsichtigt ist als das Säuresalz zu präzipitieren, ausgewählt.
Der hier verwendete Begriff ”Impfen” steht für irgendwelche im Fachgebiet bekannte Bedingungen, welche bei der Induktion von Kristallisation helfen können, wie Zugeben von Impfkristallen, Kratzen an einer mit der aus Schritt f) resultierenden Mischung in Kontakt stehenden Glasoberfläche, um die Bildung von Impfkristallen zu fördern, und/oder Kühlen der aus Schritt f) resultierenden Mischung auf oder unter Umgebungstemperatur. Bevorzugt wird Impfen durch Zugeben eines Impfkristalls oder Kristalls bewirkt.
Diese bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfinung bezieht sich auf eine leistungsfähige Reinigungsmethode zur quantitative Trennung von unreagierten Verbindungen der Formel III'''. Des Weiteren wird das Reaktionsprodukt in hohen Ausbeuten und mit einer Reinheit von über 97% direkt aus der Reaktionsmischung erhalten.
Das Konzept der vorliegenden Erfindung vermeidet Destillationsverfahren ebenso wie chromatographische Verfahren. Diese vorteilhafte Ausführungsform trägt nicht nur zu einer hohen Produktqualität bei, sondern vereinfacht das Verfahren verglichen mit den bislang berichteten Verfahren erheblich.

(10) Das Verfahren gemäß Punkt (9), wobei das erste und dritte Lösungsmittel und das optionale zweite Lösungsmittel aus der Gruppe polarer und nicht-polarer organischer Lösungsmittel oder Mischungen davon ausgewählt werden, bevorzugt aus der Gruppe von Alkoholen, Ethern, Ketonen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Nitrilen, Estern, Halogenkohlenwasserstoffen und/oder Formamiden. Die ersten und dritten Lösungsmittel und das optionale zweite Lösungsmittel können gleich oder verschieden sein. Das in Schritt a') verwendete erste und optionale zweite Lösungsmittel werden bevorzugt aus der aus MiBK, DMF, Toluol, Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril und Mischungen davon bestehenden Gruppe ausgewählt, weiter bevorzugt MiBK, Toluol oder Mischungen von Toluol und DMF, während die bevorzugten Lösungsmittel in Schritt c') MiBK und Toluol sind.
(11) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei das Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II'' ein Halogenwasserstoffsalz (bevorzugt ein Hydrochlorid oder Hydrobromid, insbesondere ein Hydrochlorid), ein Oxalatsalz, ein Toluolsulfonatsalz und ein Phosphatsalz ist, bevorzugt ein Toluolsulfonatsalz.
(12) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei L in Verbindungen der Formel III'' aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden wie Chlorid, Bromid oder Iodid, und Sulfonaten wie Methylsulfonat, Benzolsulfonat und para-Toluolsulfonat ausgewählt wird.
(13) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei die Hilfsbase aus der Gruppe aus organischen und anorganischen Basen, bevorzugt Aminen, Acetaten, Alkoxiden, Hydroxiden, Hydrogencarbonaten, Carbonaten, Mono- und Dihydrogenphosphaten ausgewählt wird, weiter bevorzugt Hydrogencarbonate, noch weiter bevorzugt Natriumacetat, Triethylamin, Kaliumhydrogencarbonat und Natriumhydrogencarbonat, und insbesondere Kaliumhydrogencarbonat und Natriumhydrogencarbonat.
(14) Das Verfahren Gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei in Schritt (iii)/(iii') die freie Base der Verbindung der Formel I'' isoliert und in das Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I'' überführt wird, umfassend die Schritte: g') Aufkonzentrieren der in Schritt d') oder wahlweise e') erhaltenen organischen Phase, bevorzugt unter vemindertem Druck, weiter bevorzugt bei Rückflusstemperatur, und wahlweise Zugeben eines geeigneten Lösungsmittels und Erhitzen der Mischung, h') wahlweise Entfernen von Unlöslichem, bevorzugt durch Filtration, Kühlen und Präzipitieren lassen der rohen freien Base einer Verbindung der Formel I'', i') Isolieren, bevorzugt Waschen, und wahlweise Trocknen des in Schritt h') erhaltenen Feststoffs, und j') wahlweise Umkristallisieren des in Schritt i') erhaltenen Feststoffs aus einem geeigneten Lösungsmittel und wahlweise Trocknen des Feststoffs, k') Lösen des in Schritt i') bzw. j') erhaltenen Feststoffs in einem geeigneten Lösungsmittel, Zugeben eines Protonendonators, wahlweise Impfen der Mischung, um Kristallisation zu induzieren, und Präzipitieren lassen eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I''.

Der hier verwendete Begriff ”freie Base” steht für eine elektronisch neutrale primäre, sekundäre oder tertiäre Aminbase wie eine Verbindung der Formel I'' in ihrer nicht-protonierten Form.
Diese bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine optionale Aufreinigungssequenz zur Abtrennung verwandter Substanzen, insbesondere zur Abtrennung von Verbindungen der allgemeinen Formel II'' und III'''.

(15) Das Verfahren gemäß Punkt (14), wobei das Lösungsmittel von Schritt g') und j') aus der Gruppe bestehend aus polaren und nicht-polaren organischen Lösungsmitteln oder Mischungen davon ausgewählt wird, wobei die Lösungsmittel bevorzugt aus der Gruppe von Alkoholen ausgewählt werden, weiter bevorzugt aus linearen oder verzweigten C₁ bis C₄-Alkoholen wie Ethanol, n-Propanol oder 2-Propanol, Ketonen wie Methylethylketon, MiBK und Aceton oder Etern wie Methyl tert-butylether und Diisopropylether, Estern wie Ethylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol und alicyclische Kohlenwasserstoffen wie Cyclohexan.
(16) Das Verfahren gemäß Punkt (14) und/oder (15), wobei das Lösungsmittel von Schritt k') aus der Gruppe bestehend aus den in Punkt (15) aufgezählten Lösungsmitteln und Nitrilen und Amiden ausgewählt wird, bevorzugt aus Acetonitril oder DMF.
(17) Das Verfahren gemäß der Punkte (9) und (14), wobei der in Punkt (9)f') und/oder Punkt (14)k') verwendete Protonendonator aus der Gruppe von Säuren ausgewählt wird, die wie in Punkt (3) definierte pharmazeutisch akzeptable Salze bilden, bevorzugt solche wie in den Punkten (4) oder (5).
(18) Das Verfahren gemäß irgendeinem der Punkte (9), (14) und (17), wobei der Protonendonator bei –15°C bis 80°C zugegeben wird, bevorzugt bei 10°C bis 60°C, und insbesondere bei etwa 25°C.
(19) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei das Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I'' umkristallisiert wird, umfassend die Schritte: l') Bereitstellen des Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I'' und Zugeben eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelmischung, und bevorzugt Erhitzen der Mischung, weiter bevorzugt auf Rückflusstemperatur, m') wahlweise Filtern der Mischung, und Abkühlen lassen der Lösung, wahlweise Impfen der Mischung, um Kristallisation zu induzieren, und n') Präzipitieren oder Kristallisieren lassen des Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I''.
(20) Das Verfahren gemäß Punkt (19), wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe polarer organischer Lösungsmittel oder Mischungen davon ausgewählt wird.
(21) Das Verfahren gemäß Punkt (20), wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Alkhohlen und Nitrilen ausgewählt wird, bevorzugt aus linearen oder verzweigten C₁ bis C₄-Alkoholen und Acetonitril, weiter bevorzugt aus Methanol oder Ethanol.
(22) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei die freie Base oder das Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I'' präzipitieren oder kristallisieren gelassen wird, bevorzugt unter Agitation und wahlweise unter Kühlung.
(23) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei die freie Base oder das Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I'' isoliert wird, bevorzugt durch Filtration, und bevorzugt gewaschen und dann wahlweise getrocknet wird.
(24) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei das Säureadditionssalz der Verbindung der Formel P oder I'' kristallin ist.
(25) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei das Säureadditionssalz aus dem Phosphat, dem Toluolsulfat und dem Oxalatsalz der Verbindung der Formel I'' ausgewählt wird.
(26) Verwendung eines Säureadditionssalzes von Benzhydroxylpiperidin der Formel II''
zur Herstellung einer kristallinen Form der freien Base der Verbindung der Formel I'', wobei das Säureadditionssalz aus einem Oxalatsalz, einem Toluolsulfonatsalz und einem Phosphatsalz ausgewählt wird, wobei das Toluolsulfonatsalz bevorzugt ist:
(27) Ein Säureadditionssalz von Benzhydroxylpiperidin der Formel II''
, wobei das Säureadditionssalz aus einem Oxalatsalz, einem Toluolsulfonatsalz und einem Phosphatsalz ausgewählt wird, bevorzugt ist das Toluolsulfonatsalz.
(28) Ein Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form der freien Base der Verbindung der Formel I'',
wobei ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I'' mit einem Protonenakzeptor in Gegenwart von mindestens einem geeigneten Lösungsmittel reagiert wird, wobei das Säureadditionssalz aus einem Oxalatsalz, einem Toluolsulfonsäuresalz oder einem Phosphatsalz ausgewählt wird, und dann die freie Base der Formel I'' präzipitieren oder kristallisieren gelassen wird.

Der hier verwendete Begriff ”Protonenakzeptor” hat die im Fachgebiet übliche Bedeutung als eine Brønstedbase, die sich von den Verbindungen der Formel I bzw. II unterscheidet.
Überraschenderweise stellt die Verwendung gemäß Punkt (26) und das Verfahren gemäß Punkt (28) einen Zugang zu der Verbindung der Formel I'' in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit bereit. Die angegebenen Salzformen stellen verbesserte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bereit, da sie durch ihr unlöslich sein bei hohen Temperaturen, während sie bei Kühlung bereitwillig präzipitiert werden, für einfache Abtrennung von kritischen Verunreinigungen empfänglich sind, wodurch sie zuverlässige, effiziente und einfache Reinigungsschemata ermöglichen, ohne dass arbeitsaufwändige Reinigungsmethoden wie Chromatographie benötigt werden.

(29) Das Verfahren gemäß Punkt (28), umfassend die Schritte: o') Bereitstellen des Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel I'', Zugeben von Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel oder Mischungen davon, bevorzugt unter Rühren, wahlweise mit Erhitzen, und Zugeben des Protonenakzeptors, bevorzugt als wässrige Lösung, p') wahlweise Kühlen der Mischung, bevorzugt auf –20°C bis 40°C, weiter bevorzugt auf 0°C bis 35°C und insbesondere auf 0°C bis etwa 25°C, q') bevorzugt Einstellen des pH auf einen Wert zwischen 7 und 7,5, bevorzugt unter Agitieren, wahlweise Impfen der Mischung, um Kristallisation zu induzieren, und Präzipitieren lassen der freien Base einer Verbindung der Formel I'', r') wahlweise altern lassen des Feststoffs, bevorzugt unter Agitation, und Isolieren, bevorzugt Waschen, und wahlweise Trocknen des Feststoffs; Oder, alternativ zu den Schritten p bis r': s') Abtrennen der in Schritt o') erhaltenen organischen Phase, Extrahieren der wässrigen Schicht, Kombinieren der organischen Phasen und Abziehen des Lösungsmittels, und t') Isolieren und wahlweise Trocknen des in Schritt s') erhaltenen Feststoffs.
(30) Das Verfahren gemäß Punkt (28) oder (29), wobei das Lösungsmittel Wasser und/oder ein organisches Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe aus linearen oder verzweigten C₁-C₄-Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen, Etern, Ketonen und Estern, ist, wobei das organische Lösungsmittel weiter bevorzugt aus Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Toluol, Dichlormethan, Methy tert-butylether, MiBK und Aceton- oder Ethylacetat ausgewählt wird.
(31) Das Verfahren gemäß irgendeinem der Punkte (28) bis (30), wobei der Protonenakzeptor aus der Gruppe anorganischer Basen wie Kaliumhydroxid, wässriger Ammoniak, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat ausgewählt wird.
(32) Das Verfahren gemäß irgendeinem der Punkte (28) bis (31), wobei die freie Base isoliert wird, bevorzugt durch Filtration, bevorzugt gewaschen und wahlweise getrocknet wird.
(33) Das Verfahren gemäß irgendeinem der Punkte (28) bis (32), ferner definiert durch ein Verfahren wie in irgendeinem der Punkte (1) bis (24) spezifiziert.
(34) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei die sich zuletzt ergebende Base einer Verbindung der Formel I'' durch ein Verunreinigungsprofil von nicht mehr als 0,10% jeder individuellen Verunreinigung gekennzeichnet ist und eine farblose, klare Dichlormethanlösung ergibt.
(35) Das Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Punkte, wobei das Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I'' eine Reinheit von mindestens 80% aufweist, bevorzugt nicht weniger als 97%, und noch weiter bevorzugt größer als 99,4%.
(36) Kristalline freie Base der Formel I'', die ein Röntgenpulverdiffraktogramm mit mindestens einem der folgenden signifikanten Signale an den angegeben d-Werten mit jeweils einer Toleranz von ±0,2 (2-Theta °) aufweist: 16,1, 16,9, 18,8 und 19,4.
(37) Kristalline freie Base der Formel I'' gemäß Punkt (36), die ein Röntgenpulverdiffraktogramm mit mindestens einem der folgenden signifikanten Signale an den angegeben d-Werten mit jeweils einer Toleranz von ±0,2 (2-Theta °) aufweist: 16,1, 16,9, 17,1, 18,8, 19,4, 22,0 und 23,8.
(38) Kristalline freie Base der Formel I'' gemäß Punkt (36) oder (37), die ein in Tabelle 4 angegebenes Röntgenpulverdiffraktogramm-Muster mit jeweils einer Toleranz von ±0,2 (2-Theta °) aufweist:

Winkel 2-Theta °	d Wert Ångström
5,701	15,49072
9,837	8,98392
11,531	7,66776
12,589	7,02562
13,292	6,65555
14,022	6,31096
14,876	5,95033
16,062	5,51361
16,893	5,24436
17,112	5,17769
17,312	5,11811
17,800	4,97886
18,467	4,80075
18,776	4,72237
19,359	4,58135
19,842	4,47104
21,000	4,22695
21,390	4,15079
21,953	4,04547
22,803	3,89662
23,184	3,83354
23,775	3,73953
24,138	3,68410
24,513	3,62851
24,940	3,56741
25,281	3,52007
25,841	3,44501
26,094	3,41218
26,721	3,33354
27,354	3,25776
27,940	3,19079
28,502	3,12909
29,974	2,97872
30,380	2,93984
30,948	2,88714
31,758	2,81537
33,275	2,69040
34,534	2,59516
36,012	2,49193
36,616	2,45221
38,314	2,34733
39,443	2,2827

(39) Die kristalline freie Base der Formel I'' gemäß irgendeinem der Punkte (36) bis (38), erhältlich durch ein Verfahren gemäß irgendeinem der Punkte (1) bis (34).
(40) Ein Verfahren zum Herstellen eines reinen pharmazeutisch akzeptablen Salzes einer Verbindung der Formel I'', umfassend die Schritte: Ausführen eines Verfahrens gemäß irgendeinem der Punkte (1) bis (35), um eine freie Base der Verbindung der Formel I'' herzustellen, und Umsetzen der freien Base mit einer organischen oder anorganischen Säure eines pharmazeutisch akzeptablen Anions, um das entsprechende pharmazeutisch akzeptable Salz zu ergeben.
(41) Ein Verfahren zum Herstellen einer eine Verbindung der Formel I'' oder rein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Schritte: Ausführen eines Verfahrens gemäß irgendeinem der Punkte (1) bis (35) oder eines Verfahrens gemäß Punkt (40), um die freie Base einer Verbindung der Formel I'' oder ein pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon herzustellen; und Mischen der freien Base der Verbindung der Formel I'' oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff.
(42) Das Verfahren gemäß Punkt (41), wobei eine freie Base der Verbindung der Formel I'' gemäß irgendeinem der Punkte (36) bis (38) verwendet wird.
(43) Ein kristallines Phosphatsalz einer Verbindung der Formel I''.
(44) Das Phosphatsalz gemäß Punkt (43), das ein Röntgenpulverdiffraktogramm mit mindestens einem der folgenden signifikanten Signale an den angegeben d-Werten mit jeweils einer Toleranz von ±0,2 (2-Theta °) aufweist: 7,2, 14,0, 14,5, 19,0 und 20,1.
(45) Das Phosphatsalz gemäß Punkt (44), das ein in Tabelle 1 angegebenes Röntgenpulverdiffraktogramm-Muster mit jeweils einer Toleranz von ±0,2 (2-Theta °) aufweist:

Winkel 2-Theta °	d-Wert Ångström
5,334	16,55567
6,408	13,78218
7,193	12,28008
8,248	10,71084
9,683	9,12652
12,082	7,31948
12,907	6,85337
13,959	6,33931
14,546	6,08467
16,355	5,41537
16,745	5,29028
18,439	4,80778
18,987	4,67030
19,492	4,55039
20,098	4,41449
20,864	4,25420
21,725	4,08746
22,896	3,88109
23,506	3,78164
24,270	3,66440
25,316	3,51526
25,720	3,46094
26,997	3,30010
27,473	3,24394
27,959	3,18868
28,907	3,08626
26,997	3,30010
27,473	3,24394
27,959	3,18868
28,907	3,08626
29,656	3,00996
30,590	2,92016
31,629	2,82654
33,541	2,66962
35,740	2,51028
36,881	2,43519
38,241	2,35168

(46) Ein kristallines Oxalatsalz einer Verbindung der Formel I''.
(47) Das Oxalatsalz gemäß Punkt (46), das ein Röntgenpulverdiffraktogramm mit mindestens einem der folgenden signifikanten Signale an den angegeben d-Werten mit jeweils einer Toleranz von ±0,2 (2-Theta °) aufweist: 16,1, 17,0, 18,8, 19,4 und 31,6.
(48) Das Oxalatsalz gemäß Punkt (46), das ein in Tabelle 2 angegebenes Röntgenpulverdiffraktogramm-Muster mit jeweils einer Toleranz von ±0,2 (2-Theta °) aufweist:

Winkel 2-Theta °	d-Wert Ångström
5,749	15,36112
9,862	8,96160
11,540	7,66167
12,569	7,03711
13,280	6,66185
14,038	6,30367
14,890	5,94488
16,075	5,50908
16,931	5,23253
17,189	5,15446
17,796	4,97996
18,404	4,81691
18,793	4,71798
19,351	4,58317
19,860	4,46693
20,222	4,38767
21,000	4,22695
21,415	4,14590
21,944	4,04722
22,836	3,89108
23,760	3,74175
24,140	3,68377
24,477	3,63376
24,993	3,55999
25,341	3,51179
25,882	3,43964
26,764	3,32825
27,371	3,25580
28,510	3,12830
30,000	2,97619
30,748	2,90545
31,559	2,83264
32,280	2,77100
33,100	2,70424
33,482	2,67426
34,363	2,60769
35,269	2,54270
36,039	2,49016
36,664	2,44911
38,468	2,33831
39,446	2,28254

(49) Ein kristallines Toluolsulfonatsalz einer Verbindung der Formel I''.
(50) Das Toluolsulfonatsalz gemäß Punkt (49), das ein Röntgenpulverdiffraktogramm mit mindestens einem der folgenden signifikanten Signale an den angegeben d-Werten mit jeweils einer Toleranz von ±0,2 (2-Theta °) aufweist: 4,3, 19,4, 20,1 und 23,7.
(51) Das Toluolsulfonatsalz gemäß Punkt (49), das ein in Tabelle 3 angegebenes Röntgenpulverdiffraktogramm-Muster mit jeweils einer Toleranz von ±0,2 (2-Theta °) aufweist:

Winkel 2-Theta °	d-Wert Ångström
4,345	20,32116
8,793	10,04902
9,198	9,60700
10,623	8,32162
11,241	7,86495
11,735	7,53503
11,993	7,37345
13,230	6,68660
13,891	6,37015
14,281	6,19686
15,591	5,67922
16,283	5,43922
16,850	5,25746
17,498	5,06435
18,472	4,79944
19,363	4,58040
20,116	4,41056
21,406	4,14766
21,681	4,09568
22,107	4,01767
23,650	3,75901
24,100	3,68977
25,058	3,55083
25,443	3,49801
25,937	3,43249
27,207	3,27503
27,597	3,22962
27,988	3,18545
28,848	3,09240
29,381	3,03751
30,212	2,95578
31,282	2,85714
32,439	2,75781
33,373	2,68273
34,356	2,60818
35,485	2,52773
36,998	2,42776
37,785	2,37900

Gemäß der vorteilhaften Ausführungsformen der Punkte (43) bis (51) werden hochreine Intermediate bereitgestellt, welche selbst als pharmazeutisch akzeptable Bestandteile oder für die Herstellung einer hochreinen Verbindung der Formel I'' oder für eine finale Überführung in andere pharmazeutisch akzeptable Salze besonders nützlich sind. Die ausgewählten kristallinen Salze erlauben jeweils hocheffiziente Aufreinigungskonzepte durch einfache Präzipitierung oder Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wodurch Zugang zu den entsprechenden Salzen in hochreiner und isolierter Form bereitgestellt wird. Insbesondere bei der Umsetzung zu dem Salz der Verbindung der Formel I'' nach Maßgabe einer bevorzugten Ausführungsform, kann die Löslichkeit substantiell verringert und folglich die Präzipitationsausbeute in einem geeigneten Lösungsmittel wie in C₁-C₄-Alkohol, Ketonen und Estern verbessert werden, wobei das Lösungsmittel weiter bevorzugt aus Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Aceton und Ethylacetat ausgewählt wird, und insbesondere Ethanol. Eine weiter verbesserte Aufreinigung ist in der Reihenfolge Toluolsulfonatsalz, Oxalatsalz und Phosphatsalz möglich.
Die für die Salzsynthese erhaltene Ausbeute spiegelt typischerweise die Löslichkeit der Salze wider, und daher ergab zum Beispiel HCl kein Präzipitat und ist wahrscheinlich am meisten löslich, während Toluolsulfonsäure eine ziemlich gute Ausbeute (61,21%) aus Ethanol ergab und Phosphorsäure eine gute Ausbeute (98,21%) aus Ethanol ergab. Das Oxalatsalz ergab eine hohe Ausbeute aus Aceton (89,59%) und ist in den meisten Lösungsmitteln unlöslich. Daher ist die folgende Löslichkeits-Rangliste möglich: HCl-Salz > Tosylat > Phosphat, Oxalat.

Säure Ausbeute an Salz Lösungsmittel

HCl 0% Ethanol

Toluolsulfonsäure 61,21% Ethanol

Phosphorsäure 98,21% Ethanol

Oxalsäure 89,59% Aceton
Aufgrund ihrer Nützlichkeit infolge ihrer erreichbaren hohen Reinheit können die kristallinen Säureadditionssalze der Punkte (43) bis (51) der Verbindungen der Formel I'' auch direkt als ein aktiver pharmazeutischer Bestandteil in einer pharmazeutischen Formulierung verwendet werden.

(52) Verwendung eines Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel I'', die aus der aus wie in irgendeinem der Punkte (43) bis (51) definierten Phosphat-, Toluolsulfonat- und Oxalatsalzen bestehenden Gruppe ausgewählt wird, in einem Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch aktiven Bestandteils.
(53) Die Verwendung gemäß Punkt (52), wobei das Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I'' in die bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zu verwendende freie Base der Verbindung der Formel I'' überführt wird.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Vorteilhafte und bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen eine bestimmte Reihenfolge von Syntheseschritten und/oder die Intermediat-Herstellung von Säureadditionssalzen einer Verbindung der Formel II'' und/oder einer Verbindung der Formel I'' als besonders geeignete Intermediate ein, um dadurch unerwartet effiziente, jedoch einfache Aufreinigungsschemata zu ermöglichen. Falls gewünscht, kann eine finale Freisetzung der korrespondierenden freien Base und eine optionale Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel die Verbindung I'' in pharmazeutischer Reinheit liefern. In besonderen Ausführungsformen werden neue Salze der Verbindung I'' bereitgestellt, welche bereits pharmazeutische Reinheit besitzen. Andere bevorzugte Ausführungsformen schließen eine gezielte und hocheffiziente Überführungskette ”rohe freie Base” → ”Säureadditionssalz” → ”reine freie Base” ein. Erwünschte und realisierbare pharmazeutische Reinheit bedeutet, eine weiße oder nahezu weiße kristalline Form, typischerweise eine Pulverform, mit einer Reinheit von mindestens 99,0% bereitszustellen, wobei verwandte, unerwünschte Substanzen bei einem Gehalt von 0,1% oder geringer liegen. Es ist das verfahrenstechnische Konzept dieser Ausführungsformen, die Reinigung des aktiven pharmazeutischen Bestandteils 1-[4-(1‚1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon der Formel I'' in der gewünschten pharmazeutischen Reinheit zu erhalten.
In der vorliegenden Beschreibung angegebene Reinheitswerte stehen für HPLC-Flächen%. Der Begriff ”etwa” steht für ±10% des entsprechenden angegebenen Werts.
Ein veranschaulichendes Schema eines relevanten Schritts in der Synthese der Verbindung der Formel I'' wird in Schema 7 unten dargestellt, welcher z. B. verglichen mit anderen, wie von WO2009157006 abgebildeten Reaktionssequenzen, insgesamt bessere Ergebnisse im Hinblick auf sowohl Endausbeute als auch Reinheit bereitstellen kann.
Schema 7
Dies wird in den unten beschriebenen Beispielen offenkundig, zum Beispiel wenn über (feuchtes) Ebastin Phosphat mit HPLC-Reinheit 99,5% (Example 9), kombiniert mit Überführung in reines, freies Ebastin mit einer Endausbeute von 70% (berechnet mit aus Beispiel 9 erhaltenem II'') und einer HPLC-Reinheit von 99,9% (Beispiel 11) verarbeitet wird; oder wenn über Oxalat verarbeitet wird, um zum Schluss 56% reine freie Base I'' mit einer HPLC-Reinheit von 99,5% (Beispiel 20) zu erbringen; oder wenn über Tosylat verarbeitet wird, um zum Schluss 69% reine freie Base I'' mit einer HPLC-Reinheit von 99,99% (Beispiel 2) zu erbringen.
Salze und besonders die Tosylatsalze der Verbindung der Formel II'' zeigen besondere Vorteile bei der Synthese. Toluolsulfonsäure ist die effizienteste Säure für die Synthese eines Ethers aus 4-Hydroxypiperidin und Benzhydrol. Bemerkenswerterweise wird das Tosylat in Lösung bei erhöhten Temperaturen wie bei dem Siedepunkt oder der Rückflusstemperatur bereitwillig gebildet, und überraschenderweise präzipitiert das Tosylatsalz bei Kühlen auf Raumtemperatur aus der Lösung. Eine alternative Aufreinigung der Verbindung II' als freie Base wäre viel komplizierter, da während der Veresterung typischerweise große Mengen Benzhydroldimer gebildet werden, und zur direkten Verwendung der freien Base müsste die Toluolsulfonsäure ebenfalls entfernt werden. Sofern nicht das Salz und insbesondere das Tosylatsalz der Verbindung der Formel II'' für die Reaktion verwendet werden, müssten die vorgenannten Verunreinigungen von Verbindung II'' durch eine zeitraubende Sequenz aus Natriumhydroxidextraktion, um die entsprechende Säure wie beispielsweise Toluolsulfonsäure, saure Extraktion, um das Piperidinderivat von dem Dimer abzutrennen und Neutralisation, um die Base bereitzustelllen, abgetrennt werden. Vorteilhafterweise kann das Salz wie beispielsweise das Tosylatsalz einer Verbindung der Formel II'' im nächsten Schritt wiederum direkt in der Synthese von Ebastin der Formel I'' durch Verwenden eines Überschusses an Kaliumcarbonat als Base verwendet werden. Das gewünschte Produkt wird in über 99% HPLC-Reinheit erhalten.
Ein veranschaulichendes Schema eines Reinigungskonzepts der Verbindung der Formel I'' gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung, das die Herstellung eines Säureadditionssalzes I''·HB einer korrespondierenden konjugierten Base B^–, gefolgt von Neutralisation mit einer geeigneten basischen Substanz 1) und wahlweise Umkristallisieren 2) aus einem geeigneten Lösungsmittel, um am Schluss Verbindung I'' in pharmazeutischer Reinheit zu liefern, wird in Schema 8 unten dargestellt.
Schema 8
Ge mäß bevorzugter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden daher kristalline Säureadditionssalze einer Verbindung der Formel II'' und/oder einer Verbindung der Formel I'' als wichtige synthetische Intermediate sowie deren Verwendung in einem verbesserten Verfahren zur Synthese von reinem 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon der Formel I'' bereitgestellt.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform wird hochreines Ebastin der Formel I'' über ein Intermediat-Säureadditionssalz durch Reaktion von 4-Benzhydryloxypiperidin II'', oder bevorzugt ein Säureadditionssalz davon wie 4-Benzyhydryloxypiperidin Hydrochlorid II''·HCl oder das Toluolsulfonatsalz, und 4'-ter-Butyl-4-chlor-butyrophenon III'' in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrogencarbonat und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylisobutylketon oder bevorzugt in einer Lösungsmittelmischung, insbesondere eine Mischung aus DMF und Toluol, bevorzugt unter Stickstoffgas bei einer Temperatur im Bereich von 5°C bis 150°C, weiter bevorzugt von 80°C bis 130°C, zum Beispiel bei etwa 121°C für eine geeignete Zeitdauer von z. B. 4 bis 8 h (Schema) hergestellt. Überraschenderweise führt die Durchführung der Reaktion unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer verringerten Reaktionszeit sowie zur Unterdrückung von mutmaßlicher Oxidation von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon oder 4-Benzhydryloxypiperidin, welche zu Verfärbung des Produkts führen kann.
Die Reaktionsmischung, die rohe Verbindung I'' enthält – und dadurch effizient bereitstellt –, wird bevorzugt kräftig mit Wasser oder anderen wässrigen Lösungen gewaschen, um anorganisches Material zu entfernen, was eine Lösung der Verbindung I'' ergibt. Natriumchloridlösung kann zur wässrigen Extraktion verwendet werden, um verbesserte Dichte-Unterscheidung zwischen den organischen und wässrigen Phasen zu ermöglichen. Falls angebracht, kann eine Essigsäure-Waschung eingesetzt werden, um Spuren des Amins II'' zu beseitigen. Die die freie Base I'' enthaltende Lösung kann entweder (i) direkt mit Protonendonatoren, welche bevorzugt aus der Gruppe von pharmazeutisch akzeptable Salze bildenden Säuren ausgewählt werden, wie Oxalsäure, Oxalsäuredihydrat, Phosphor- oder Toluolsulfonsäure, behandelt werden, oder (ii) einem Lösungsmittelaustausch zu wassermischbaren Lösungsmitteln, wie Amiden, Nitrilen, Alkoholen oder Ketonen, bevorzugt mittels azeotroper Entfernung des Reaktionslösungsmittels, unterzogen werden. Alternativ kann die rohe Base I'' vor Bildung des relevanten Salzes isoliert und umkristallisiert werden.
Schema 9
Als ein Schlüsselschritt der in Schema 9 gezeigten ”Aufreinigung” wird rohe Base I'', wahlweise nachdem sie isoliert und umkristallisiert wurde, über ihr Säureadditionssalz in die reine Base I'' überführt, wobei das Säureadditionssalz so gewählt ist, dass es in heißer Lösungsmittellösung löslich ist, bevorzugt über 60°C und weiter bevorzugt bei der Siede- oder Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, aber nach Verringerung der Temperatur Präzipitation oder Kristallisation unterworfen wird, bevorzugt bei Raumtemperatur bei etwa 20–25°C oder darunter. Die Isolierung des Säureadditionssalzes von I'' bietet entscheidende Vorteile gegenüber konventionellen Aufreinigungsmethoden für die freie Base wie z. B. Chromatographie, da das Verfahren skalierbar ist, und Zeit und Energie verbrauchende Abdestillation des Lösungsmittels (nötig bei Lösungsmittelaustausch oder wässrigen Extraktionsansätzen) dank der Erkenntnis, dass das Säureadditionssalz als im wesentlichen reine Substanz präzipitiert, vermieden wird.
Die Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kombinieren daher die Vorteile von Anwendbarkeit im technischen Maßstab, Einfachheit und geringen Kosten.
Darüber hinaus kann das 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' von Verunreinigungen wie restlichem 4-tert-Butyl-4-chlor-butyrophenon III'' abgetrennt werden, da diese Verbindungen keine Salze bilden und die gewünschte Verbindung direkt aus dem organischen Lösungsmittel isoliert werden kann, weil die verwendeten Salze, insbesondere wenn Oxalat, Toluolsulfonat oder Phosphat verwendet wird, in geeigneten organischen Lösungmitteln unlöslich sind. Wenn zum Beispiel das Reinigungsschema über das Toluolsulfonatsalz ausgeführt wird, ist es möglich, zum Schluss I'' in pharmazeutischer Qualität herzustellen.
Die oben aufgelisteten Verfahren weisen weitere Vorteile auf, da im letzten Schritt der Synthese ein mild-reaktives Alkylchlorid verwendet wird, während in anderen Verfahren die hochreaktiven, toxischen Alkylierungsreagenzien Benzhydrylbromid und -chlorid verwendet werden. Zusätzlich sind die Reaktionsbedingungen ausreichend stark, so dass die Verwendung eines reaktiveren Halogenids wie Iodid nicht notwendig ist und die in EP0134124A1 verwendete Finkelstein-Prozedur überflüssig wird.
Umkristallisation kann entweder im Tandem oder als ein alternatives Mittel der Aufreinigung für Base I'' eingesetzt werden. Die rohe Base kann durch Destillation der rohen Reaktionsmischung isoliert werden, um einen Rest zu liefern, welcher dann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol oder Isopropanol gelöst wird, bevorzugt unter Erhitzen, und dann ergibt Filtration eine übersättigten Lösung von I'', welche bevorzugt mit reinem I'' geimpft wird, um die kristalline freie Base bei Kühlung bereitzustellen. Eine Reinheit von über 99,9% (relative HPLC-Peakflächen) konnte erhalten werden, wenn Ethanol als Lösungmittel für die Umkristallisation verwendet wurde.

Die wie hier offenbarte erhaltene freie Base I'' war ein weißes, kristallines Pulver, welches durch XRPD analysiert wurde. Es wurden die folgenden Röntgenreflexionsdaten erhalten. Intensitätswerte werden lediglich zu veranschaulichenden Zwecken angegeben.

Winkel 2-Theta °	d-Wert Ångström	Intensität %
5,701	15,49072	7,8
9,837	8,98392	6,3
11,531	7,66776	10,5
12,589	7,02562	3,1
13,292	6,65555	4,7
14,022	6,31096	17,7
14,876	5,95033	9,9
16,062	5,51361	35,2
16,893	5,24436	34,2
17,112	5,17769	20,1
17,312	5,11811	7,9
17,800	4,97886	4,9
18,467	4,80075	22,9
18,776	4,72237	96,4
19,359	4,58135	100,0
19,842	4,47104	7,4
21,000	4,22695	4,4
21,390	4,15079	13,6
21,953	4,04547	25,9
22,803	3,89662	12,1
23,184	3,83354	2,5
23,775	3,73953	24,2
24,138	3,68410	17,5
24,513	3,62851	3,0
24,940	3,56741	6,7
25,281	3,52007	15,3
25,841	3,44501	15,0
26,094	3,41218	5,5
26,721	3,33354	11,8
27,354	3,25776	6,6
27,940	3,19079	3,2
28,502	3,12909	12,1
29,974	2,97872	5,9
30,380	2,93984	2,2
30,948	2,88714	4,3
31,758	2,81537	2,0
33,275	2,69040	4,5
34,534	2,59516	3,2
36,012	2,49193	2,4
36,616	2,45221	2,7
38,314	2,34733	3,0
39,443	2,2827	6

Allerdings stellt Salzbildung und Neutralisation einen vielseitigeren Ansatz zur Aufreinigung dar.
Wie oben beschrieben wurden Salze aus isoliertem I'' oder aus I'' in Lösung hergestellt. Salzumkristallisation könnte eingesetzt werden, um eingeschlossenes Material zu entfernen und um das Aminsalz von anderen Salzen, wie Salze von II'', abzutrennen.

Zum Beispiel wurde die Synthese des Phosphatsalzes I''·H₃PO₄ entweder durch Behandeln einer Aceton- oder einer vergällten Ethanollösung von I'' mit Phosphorsäure oder durch Behandeln einer Lösung von rohem I'' mit Phosphorsäure durchgeführt, gefolgt von Impfung der Reaktionsmischung mit einem I''·H₃PO₄ Kristall. Das resultierende Salz wies die folgenden XRPD-Eigenschaften auf. Intensitätswerte werden lediglich zu veranschaulichenden Zwecken angegeben.

Winkel 2-Theta °	d-Wert Ångström	Intensität %
5,334	16,55567	11,1
6,408	13,78218	4,2
7,193	12,28008	89,8
8,248	10,71084	1,5
9,683	9,12652	25,0
12,082	7,31948	4,0
12,907	6,85337	6,3
13,959	6,33931	53,4
14,546	6,08467	79,1
16,355	5,41537	25,3
16,745	5,29028	41,2
18,439	4,80778	22,4
18,987	4,67030	100
19,492	4,55039	13,7
20,098	4,41449	46,2
20,864	4,25420	26,5
21,725	4,08746	28,8
22,896	3,88109	9,1
23,506	3,78164	17,0
24,270	3,66440	17,7
25,316	3,51526	16,5
25,720	3,46094	13,1
26,997	3,30010	16,6
27,473	3,24394	4,7
27,959	3,18868	3,2
28,907	3,08626	7,8
26,997	3,30010	17,0
27,473	3,24394	4,7
27,959	3,18868	3,2
28,907	3,08626	7,8
29,656	3,00996	2,8
30,590	2,92016	6,9
31,629	2,82654	4,5
33,541	2,66962	6,3
35,740	2,51028	5,6
36,881	2,43519	4,9
38,241	2,35168	11,2

Tabelle 6: Röntgenpulverdiffraktogrammdaten für 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Phosphat I''·H₃PO₄

Das Oxalatsalz von I'', I''·H₂C₂O₄ wurde aus I'' und Oxalsäure oder Oxalsäuredihydrat synthetisiert. Die verwendeten Lösungsmittel waren Toluol, Aceton, Ethanol und Acetonitril, und es wurden isolierte Ausbeuten des reinen Salzes von über 95% erhalten und in einigen Fallen wurde eine HPLC Reinheit von über 99,5% erhalten.

Das Salz wurde durch Titration als ein 1:1 Salz charakterisiert und besaß die folgenden XRPD-Eigenschaften. Intensitätswerte werden lediglich zu veranschaulichenden Zwecken angegeben.

Winkel 2-Theta °	d-Wert Ångström	Intensität %
5,749	15,36112	24,7
9,862	8,96160	6,6
11,540	7,66167	25,5
12,569	7,03711	3,2
13,280	6,66185	3,8
14,038	6,30367	18,6
14,890	5,94488	19,5
16,075	5,50908	38,7
16,931	5,23253	39,7
17,189	5,15446	19,2
17,796	4,97996	9,4
18,404	4,81691	16,3
18,793	4,71798	77,1
19,351	4,58317	100,0
19,860	4,46693	6,7
20,222	4,38767	5,8
21,000	4,22695	4,9
21,415	4,14590	9,4
21,944	4,04722	25,9
22,836	3,89108	12,0
23,760	3,74175	29,0
24,140	3,68377	13,3
24,477	3,63376	3,5
24,993	3,55999	5,4
25,341	3,51179	20,9
25,882	3,43964	22,3
26,764	3,32825	12,8
27,371	3,25580	4,2
28,510	3,12830	13,8
30,000	2,97619	15,7
30,748	2,90545	20,3
31,559	2,83264	74,9
32,280	2,77100	6,1
33,100	2,70424	6,0
33,482	2,67426	6,5
34,363	2,60769	28,0
35,269	2,54270	2,0
36,039	2,49016	7,8
36,664	2,44911	9,2
38,468	2,33831	22,9
39,446	2,28254	8,5

Tabelle 7: Röntgenpulverdiffraktogrammdaten für 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Oxalat I''·H₂C₂O₄

Umkristallisation von I''·HOSO₃Tol aus Acetonitril oder I''·H₂C₂O₄ aus Methanol führte zu verbesserter HPLC-Reinheit. Die XRPD-Reflexionsdaten des Tosylatsalzes werden in Tabelle 8 unten aufgeführt. Intensitätswerte werden lediglich zu veranschaulichenden Zwecken angegeben.

Winkel 2-Theta °	d-Wert Ångström	Intensität %
4,345	20,32116	100,0
8,793	10,04902	1,5
9,198	9,60700	5,6
10,623	8,32162	5,3
11,241	7,86495	5,2
11,735	7,53503	4,8
11,993	7,37345	3,3
13,230	6,68660	12,1
13,891	6,37015	3,8
14,281	6,19686	18,1
15,591	5,67922	5,4
16,283	5,43922	26,3
16,850	5,25746	11,6
17,498	5,06435	16,8
18,472	4,79944	16,8
19,363	4,58040	30,5
20,116	4,41056	41,0
21,406	4,14766	14,6
21,681	4,09568	15,9
22,107	4,01767	10,4
23,650	3,75901	35,3
24,100	3,68977	20,0
25,058	3,55083	9,5
25,443	3,49801	6,5
25,937	3,43249	10,0
27,207	3,27503	14,5
27,597	3,22962	8,8
27,988	3,18545	6,3
28,848	3,09240	5,4
29,381	3,03751	2,0
30,212	2,95578	3,0
31,282	2,85714	2,0
32,439	2,75781	4,3
33,373	2,68273	2,3
34,356	2,60818	2,1
35,485	2,52773	3,3
36,998	2,42776	5,1
37,785	2,37900	3,2

Tabelle 8: Röntgenpulverdiffraktogrammdaten für 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Tosylat I''·HOSO₃C₆H₄CH₃.

Für Salze I'' wurden verschiedene Neuralisationsprozeduren entwickelt, die eine Reihe von Aufreinigungstechniken für freie Base I'' bereitstellen. In einer der einfachsten Neutralisationsprozeduren wurde ein Salz wie das Oxalat in Wasser suspendiert und eine Hilfsbase wie Ammoniak wurde unter Rühren zugegeben, und die freie Base präzipitierte allmählich aus der gut gerührten heterogenen Mischung. Interessanterweise war auf diese Weise erhaltenes 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon mikrokristallin. Beispielsweise wiesen 52,36% der Probe eine Partikelgröße von unter 400 ☐m auf, und Kristalle waren durch Mikroskopie schwer unterscheidbar. Die XRPD-Reflexionsdaten werden in Tabelle 9 unten aufgeführt. Intensitätswerte werden lediglich zu veranschaulichenden Zwecken angegeben. Mikrokristallines 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon könnte für Arzneimittelverabreichungszwecke vorteilhaft sein, da oft Löslichkeitsunterschiede zwischen verschiedenen Kristallformen und Kristallgrößen von Arzneimitteln beobachtet werden (Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Hilfiker Ed., Wiley-VCH, Weinheim, 2006).

Winkel 2-Theta °	d-Wert Ångström	Intensität %
2,824	31,25793	3,8
5,634	15,67325	8,0
8,453	10,45162	7,9
9,873	8,95191	5,7
10,871	8,13201	6,7
11,538	7,66326	7,7
11,770	7,51257	4,1
12,573	7,03479	2,2
13,302	6,65074	5,6
14,041	6,30217	13,2
14,909	5,93719	5,9
15,498	5,71305	3,5
16,155	5,48214	28,6
17,066	5,19153	35,1
17,869	4,95997	3,5
18,446	4,80604	20,6
18,880	4,69664	73,3
19,073	4,64934	65,0
19,379	4,57678	100,0
19,877	4,46326	18,2
20,303	4,37042	3,0
20,841	4,25875	13,2
21,594	4,11209	66,7
22,020	4,03340	40,5
22,311	3,98147	11,9
22,805	3,89623	29,7
23,365	3,80418	13,1
23,780	3,73871	17,7
24,160	3,68076	9,7
24,645	3,60943	5,5
25,025	3,55548	14,6
25,322	3,51436	15,3
25,725	3,46025	31,2
26,075	3,41457	9,1
26,854	3,31734	13,3
28,508	3,12850	7,4
29,539	3,02163	1,7
30,081	2,96843	4,0
30,467	2,93162	3,5
31,374	2,84895	16,0
32,102	2,78592	6,5
32,751	2,73222	5,3
33,258	2,69169	6,4
34,497	2,59785	4,6
35,110	2,55386	5,1
35,580	2,52120	2,9
36,237	2,47695	9,6
37,919	2,37091	4,0
38,380	2,34346	4,3

Tabelle 9: Röntgenpulverdiffraktogrammdaten für 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I''

Im Unterschied zu einer geringen Löslichkeit bei relative niedrigen Temperaturbedingungen wie Raumtemperatur oder darunter ermöglicht die unerwartete Löslichkeit von den Säureadditionssalzen in geeigneten Lösungsmitteln unter bestimmten Bedingungen, zum Beispiel 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Phosphat I''·H₃PO₄ in Ethanol bei Rückflusstemperatur, die Aufreinigung des Salzes als ein Teil des Neutralisationsprozesses. Daher wird eine ethanolische Mischung aus 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Phosphat I''·H₃PO₄ und wässrigem Natriumhydroxid auf Rückfluss erhitzt und dann gekühlt, um nach Präzipitation 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' bereitzustellen (Beispiel 6). Die Gesamtausbeute für dieses Verfahren ausgehend von 4-Benzhydryloxypiperidin II'' beträgt 69,65%.
Alternative Neutralisationsbedingungen können angewendet werden. Die Neutralisationsreaktionen werden üblicherweise mit Hilfsbasen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder mit Kaliumcarbonat durchgeführt, und erschließen Zugang zu 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'', welches dann in 1 einer Vielzahl organischer Lösungsmittel wie Toluol, Dichlormethan, Ethylacetat oder Methyl tert-butylether extrahiert werden kann.
Neutralisation kann vorteilhafterweise entweder dadurch, dass weder das organische Ausgangsmaterial noch das organische Produkt in dem Lösungmittel gelöst werden, oder gefolgt von Erhitzen, so dass das resultierende 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' in einem Lösungsmittel wie Ethanol aufgelöst werden kann, falls erwünscht unter Beachtung nachfolgender Kristallisation bei Kühlung, durchgeführt werden. Mit diesem Verfahren wurde Neutralisation und Aufreinigung von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Oxalat I''·H₂C₂O₄ in Ethanol durchgeführt. Ähnliche Neutralisationsprotokolle sind mit anderen Salzen wie dem Tosylatsalz möglich.
Experimentalteil
Methoden
Schwermetalle. Gemäß USP (231, Verfahren II), Sulfatasche. Gemäß Ph Eur. (2.4.14). IR. FTIR-Spektrometer Spectrum One (Perkin-Elmer); Gemäß Ph. Eur (2.2.24, KBr). DSC. DSC822 (Mettler), Inertgas: Stickstoff, Temperaturprogramm von 30°C bis 400°C/Heizrate: 10°C/min. Wassergehalt. Titrando 835 (Metrohm) mit Doppel-Pt-Elektrode; Karl-Fischer Titration. MP, 6545 (Büchi). Lösungsmittel-Restgehalt. Gaschromatograph 6890 (Agilent) mit ”head space”-Probennehmer (Agilent); ”head space”-Gaschromatographie, Säule DB-624: 30 m Länge, 0.32 mm ID, 1.8 μm film Filmdicke, Temperaturprogramm von 40°C bis 250°C. NMR. Bruker AVANCE 300 Spektrometer bei 301 K. XRPD. Transmissionsdiffraktometer STADT P (STOE & Cie., Darmstadt, Germany) unter Verwendung von Ge-monochromatischer CuK_☐1 Strahlung (1.5406 A) in Debye-Scherrer Geometrie. Gaschromatographie. Die Analyse wurde unter Verwendung eines aus einem ”Split/Splitless”-Injector, einem ”head space”-Probennehmer, Säulenofen und einem FI-Detektor bestehenden GC-System durchgeführt. Injektionsvolumen: 1 ml Gas aus der abgeglichenen Ampulle (”head space”). Detektor/Temperatur (250°C); Wasserstoff (40 mL/min); Luft (450 mL/min); ”hake-up”-Gas (N₂: 25 mL/min). Hochleistungsflüssigkeitschromatographie. Es wurde eine endverschlossene Säule aus Edelstahl (125 × 2 mm), gefüllt mit Purospher STAR RP18 (5 ☐M) verwendet. Ein Acetonitril/Wasser-Gradientensystem wurde bei einer Flussrate von 0.3 mL/min verwendet und die mobile Phase enthielt 0,05% Ameisensäure. Alternativ wurde eine Spherisorb CN, 5 ☐m, 250 × 4,6 mm Säule und eine isokratische Methode, die Acetonitril und einen pH 5 Puffer einsetzt, mit einer Flussrate von 1,0 mL/min angewendet. Titration. Um den Gehalt der freien Base I' in einer Substanz zu bestimmen, wurde die Substanz in Essigsäure aufgelöst und potentiometrisch mit 0,1 N Perchlorsäure titriert. Ausrüstung: Solvotrode (6.0229.100).
Materialien
4-Benzhydryloxypiperidin II'' wurde durch eine Verfahren ähnlich dem zuvor beschriebenen (J Med. Chem. 1995, 38, 2472.) hergestellt. 4'-tert-Butyl-4-chlor-butyrophenon, Methylisobutylketon, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid, p-Toluolsulfonsäure Monhydrat, Oxalsäure und Phosphorsäure wurden von kommerziellen Chemielieferanten bezogen. Phosphorsäure und Oxalsäure wurden vor der Verwendung titriert. Alle anderen Chemikalien wurden wie erhalten verwendet.
Beispiele
Die Beispiele 1 bis 3 zeigen elementare Experimente. Die weiteren Beispiele veranschaulichen bevorzugte Ausführungsformen, einschließlich dem Nutzen von Reinigungsprozeduren zur Verbesserung der Ausbeute und HPLC-Reinheit von I'' und/oder zur Entfernung von farbigen Verunreinigungen. Einige Beispiel veranschaulichen verschiedene anwendbare Bedingungen, die zur Salzbildung und Neutralisation mit den hier offenbarten Salzen verwendet werden können.
Beispiel 1. Synthese der freien Base von 4-Benzhydryloxypiperidin
Eine Lösung von 4-Hydroxypiperidin (54,83 g, 0,54 mol) und p-Toluolsulfonsäure (112,82 g, 0,594 mol) in Toluol (216 mL) wurde auf Rückfluss (110°C) erhitzt und Wasser wurde durch azeotrope Destillation entfernt. Eine Stammlösung von Benzhydrol (149,23 g, 0,81 mol) in Toluol (500 mL) wurde durch Erhitzen der Mischung aus Benzhydrol und Toluol auf 40°C hergestellt. Eine 126 mL Portion der Benzyhydrollösung wurde bei Rückfluss tropfenweise zu der 4-Hydroxypiperidinlösung zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Rückfluss gerührt. Dann wurde eine zweite 126 mL Portion der Benzhydrollösung zugegeben. Weitere 126 mL Portionen der Stammlösung wurden bei 30-Minuten Intervallen zugegeben, bis alles Benzhydrol zugegeben wurde, wobei azeotrope Entfernung von Wasser während dieses Verfahrens offensichtlich ist. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für weitere 2 h gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Eine wässrige Natriumhydroxid-Lösung (2 N, 460 mL, 0,92 mol) wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlen der Reaktionsmischung zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (3 × 150 mL, 1 × 170 mL) und dann wurden Wasser (570 mL) und Essigsäure (38,88 g) zu der organischen Phase zugegegeben, um das 4-Benzhydryloxypiperidin zu extrahieren. Die wässrige 4-Benzhydryloxypiperidinacetat-Lösung wurde mit Toluol (3 × 60 mL) extrahiert und Toluol (290 mL) und konzentriertes Natriumhydroxid (67,75 g, 18,75 N) wurden zugegeben. Die das Produkt enthaltende organische Phase wurde mit Wasser (180 mL und 2 × 150 mL) extrahiert, um 4-Benzhydryloxypiperidin als Toluollösung zu ergeben. Die Lösung wurde aufkonzentriert, um 4-Benzhydryloxypiperidin (124,71 g, 86,4%) als gelbes Öl zu ergeben.
Beispiel 2. Synthese von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' über Benzhydryloxypiperidintosylat
2.1 Synthese von Benzhydryloxypiperidintoluolsulfonat
Hydroxypiperidin (10,18 g) und p-Toluolsulfonsäure (20,92 g) wurden in Toluol (40 mL) suspendiert und die Mischung wurde auf Rückfluss (110°C) erhitzt, um eine Lösung herzustellen. Die Lösung wurde für 75 Minuten auf Rückfluss erhitzt, während denen Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wurde. Eine warme (40°C) Lösung von Benzhydrol (27,64 g) in Toluol (91,4 mL) wurde in fünf Portionen mit einem 30 Minuten-Interval zwischen jeder Addition tropfenweise zu der refluxierenden Lösung (110–112°C) zugegeben, um azeotrope Entfernung von Wasser zu ermöglichen. Die Lösung wurde für 500 Minuten unter Rückfluss gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das weiße Präzipitat wurde durch Filtration isoliert und mit Toluol (3 × 20 mL) gewaschen, um das feuchte Produkt (41,26 g) zu ergeben. Das Produkt wurde getrocknet, um das Tosylat (40.81 g) zu ergeben. HPLC: 46.31%, II'', 53.27% Toluolsulfonsäure. ¹H NMR (300 MHz, DMSO): 8.47–8.40 (2H, m, NH₂), 7.52 (2H, d, J = 9 Hz, 2 × CH Tosylat), 7.39–7.24 (10H, m, 2 × Phenyl), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz, 2 × CH Tosylat), 5.66 (1H, s, CHO), 3.65–3.60 (1H, m, CHO), 3.17–2.97 (4H, m, CHN), 2.29 (3H, s, CH₃), 2.00–1.93 (2H, m), 1.80–1.73 (2H, m). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO): 144.85, 142.62, 137.96, 128.22, 127.15, 126.49, 125.39, 79.21, 68.54, 40.61, 27.52, 20.57.

Das erhaltene II'' Toluolsulfonat ergab die folgenden XRPD Daten (Intensitätswerte werden lediglich zu Illustrationszwecken angegeben):

Winkel 2-Theta °	d Wert Ångström	Intensität %
5,881	15,01582	19,2
6,835	12,92128	6,0
8,280	10,66999	1,6
9,679	9,13086	0,8
10,643	8,30555	1,4
11,784	7,50417	100,0
12,669	6,98175	9,6
14,050	6,29820	2,5
14,524	6,09390	3,5
16,227	5,45786	4,8
16,761	5,28530	18,3
17,738	4,99633	31,3
18,020	4,91869	1,6
18,740	4,73129	6,2
19,185	4,62262	9,8
19,492	4,55039	39,6
20,007	4,43454	9,1
20,667	4,29424	17,9
21,023	4,22232	9,7
22,175	4,00563	15,8
22,391	3,96747	3,7
22,630	3,92597	5,6
23,020	3,86045	8,8
23,363	3,80454	3,5
23,721	3,74786	39,7
24,065	3,69504	9,5
25,164	3,53610	10,0
25,750	3,45704	56,5
26,724	3,33310	3,0
27,122	3,28509	2,3
27,423	3,24974	5,3
28,001	3,18402	1,7
28,380	3,14231	2,0
28,615	3,11703	5,8
29,357	3,03995	9,2
29,990	2,97722	2,3
30,867	2,89456	1,7
31,395	2,84709	2,1
31,672	2,82280	2,5
32,301	2,76926	1,5
32,563	2,74753	1,9
33,280	2,69002	1,8
33,647	2,66148	2,8
34,110	2,62644	1,9
35,250	2,54405	1,7
35,930	2,49743	0,9
36,597	2,45344	2,3
37,700	2,38415	1,5
38,263	2,35034	1,4
38,748	2,32204	1,4
39,167	2,29817	3,3

2.2 Synthese von I'' aus Benzyhydryloxypiperidin Toluolsulfonat
Benzhydryloxypiperidin Toluolsulfonat (11,44 g, 0,025 mol), 4'-tert-Butyl-4-chlorbutyrophenon (10,15 g, 170 mol%), Kaliumcarbonat (8,47 g, 245 mol%) und Methylisobutylketon (18,3 g) wurden in einen Rundkolben gegeben und weitere 20 mL Methylisobutylketon wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter eine Stickstoffatmopshäre gesetzt. Die Mischung wurde auf zwischen 115–116°C erhitzt und es wurde starke Gasentwicklung beobachtet. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h und 15 Minuten auf Rückflusstemperatur (105–115°C) erhitzt und dann auf 30°C Kerntemperatur abgekühlt. Wasser (50 mL) wurde zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 50 mL) gewaschen und dann bei reduziertem Druck (45°C, 8 mbar) aufkonzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Rohmaterial wurde in Ethanol suspendiert (30 ml, 96% vergällt mit Toluol, und die Mischung wurde auf Rückfluss (82°C) erhitzt. Die resultierende Lösung wurde für 15 Minuten bei Rückflusstemperatur gerührt und dann auf 30°C gekühlt (die Lösung wurde mit einer kleinen Menge an I'' geimpft), und für 30 Minuten bei 30°C gerührt. Die resultierende Suspension wurde dann auf 2–3°C gekühlt und für 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Ethanol (3 × 5 mL) gewaschen. Das feuchte Produkt wurde in einem Vakuumofen (45°C) getrocknet, um reines I'' (6,49 g, 55,27%) zu ergeben. HPLC-Reinheit (Flächen%): 99,27% RRT 0,62 0,38%.
2.3 Synthese von I'' über Ebastin Tosylat
4-Benzhydryloxypiperidin (13,37 g), 4'-tert-Butyl-4-chlorbutyrophenon (20,29 g), Natriumhydrogencarbonat (10,29 g) und Methylisobutylketon (21,39 g) wurden für insgesamt 7 h 55 Minuten bei Rückflusstemperatur (112–116°C) erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei an diesem Punkt I'' mit 89,21% HPLC-Reinheit erhalten wurde. Wasser (100 mL) wurde zugegeben, und auch Toluol. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Toluol (10 mL) verdünnt und mit Wasser (100 mL) gewaschen und dieser Prozess wurde zweimal wiederholt. Dann wurde die organische Phase mit Wasser bei vermindertem Druck aufkonzentiert, um einen Destillationsrückstand zu liefern. Der Rückstand wurde in Methylisobutylketon (20 mL) suspendiert und es wurde Toluolsulfonsäure Monohydrat (11,55 g) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf ungefähr 60°C erwärmt. Zusätzliches Methylisobutylketon (50 mL) wurde zugegeben, um das Rühren zu verbessern und das suspendierte Salz zu lösen. Die übersättigte Lösung ließ man abkühlen und es bildete sich ein Präzipitat. Das Präzipitat wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser (2 × 25 mL) und Methylisobutylketon (2 × 25 mL) gewaschen. Das feuchte Produkt (31,95 g) wurde getrocknet, um Tosylat I'' (22,95 g, 64,94%) zu ergeben. Das Tosylat (22,72 g) wurde in Ethanol (228 mL) suspendiert, und Kaliumcarbonat (5,24 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei sich an diesem Punkt eine klare Lösung gebildet hat. Wasser wurde zugegeben (228 mL) und die Lösung wurde auf 15°C gekühlt und bei dieser Temperatur für 45 Minuten gerührt. Das Produkt (18,76 g) wurde durch Filtration isoliert und in einem Ofen bei 45°C getrocknet, um reines I'' (16,23 g, 69,09%, HPLC-Reinheit 99,99%) zu liefern.
Beispiel 3. Herstellung von entfärbtem 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I''
Eine Toluollösung von 4-Benzhydryloxypiperidin (73,27 g der Toluollösung enthielten 26,74 g 4-Benzhydryloxypiperidin), Natriumhydrogencarbonat (14,28 g), DMF (5,3 mL) und 4'-tert-Butyl-4-chlor-butyrophenon (28,65 g) wurden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde für 12 h bei Rückflusstemperatur erhitzt, um eine Lösung von I'' mit 84,3% Reinheit auf der Basis von HPLC Flächen-% herzustellen, und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die orange Reaktionsmischung wurde mit Wasser (3 × 100 mL) gewaschen und die organische Phase wurde bei vermindertem Druck aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurde Ethanol (110 mL) zugegegeben und die Mischung wurde auf Rückfluss erhitzt. Die heiße Lösung wurde gefiltert und das Filtrat wurde auf 2°C gekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Ethanol (5 × 20 mL) gewaschen. Das Produkt wurde für mehrere Stunden in einem Vakuumofen getrocknet um die Zielverbindung (31,2 g, 66,43%) als beigen Feststoff (kommerzielles I'' ist weiß und Spezifikationen (wie die in der ”European Pharmacopoeia” gefundenen) erfordern eine weiße bis fast weiße Substanz). HPLC-Reinheit 99.77%, wobei signifikante Verunreinigungen bei relativen Retentionszeiten 0,05 und 0,19 beobachtet wurden und HPLC Flächen% von 0,04 und 0,06% aufwiesen. Entfärbung wurde auch manchmal beobachtet, wenn andere Lösungsmittel einschließlich Methylisobutylketon verwendet wurden, aber es war möglich, diese effizient zu unterdrücken, wenn Luft von der Reaktionsmischung ausgeschlossen wurde, oder es war möglich diese effizient zu unterdrücken, wenn eine adäquate Reinigungsprozedur durch Salzbildung/Neutralisation, alternativ oder wahlweise in Kombination mit Umkristallisation, verwendet wurde.
Beispiel 4. Herstellung von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I''
Eine Mischung von 4-Benzhydryloxypiperidin II'' (13,37 g, 50 mmol), Natriumhydrogencarbonat (10,08 g), Methylisobutylketon (21,78 g) und 4'-tert-Butyl-4-chlor-butyrophenon III (14,91 g) wurde auf Rückfluss (121°C Kerntemperatur) erhitzt; nach 9 h bei Rückflusstemperatur wies HPLC darauf hin, das die Lösung I'' von 88,65 % Reinheit enthielt und dass restliches 4-Benzhydryloxypiperidin bis zu einem Betrag von 2,15 Flächen-% anwesend war. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser (100 mL), Methylisobutylketon (25 mL) und Toluol (25 mL) wurden zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 100 mL) gewaschen, und Oxalsäuredihydrat (4,45 g) wurde zugegeben. Das Salz I''·H₂C₂O₄ wurde durch Filtration isoliert und mit Aceton (15 mL) gewaschen. Eine Analysenprobe des Oxalats wurde in einem Vakuumofen getrocknet und einer Analyse unterworfen (HPLC-Reinheit: 91,99 Flächen-%). Das übrige Oxalat wurde in entionisiertem Wasser (100 mL) suspendiert und gerührt. Natriumhydroxid (2 N) wurde schrittweise zugegeben bis ein pH von 7–7.5 erreicht wurde (ungefähr 20 mL Base wurden zugegeben). Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt und das resultierende 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (13,67 g) wurde durch Filtration isoliert. Das feuchte Produkt wurde in einem Vakuumofen getrocknet, um reines 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (10,68 g, 45,47%) zu ergeben. HPLC-Reinheit 96,3%; DSC: Onset: 81,63°C, Peak: 84,69°C, 99,21 J/g, Heizrate: 10°C/min; ¹H NMR (300 MHz, DMSO) 7.88 (d, 2H, ³J = 9 Hz, Ar CH = CtBu), 7,51 (d, 2H, ³J = 9 Hz, Ar COC = CH), 7,36–7,18 (m, 10H, Ar H), 5,59 (s, 1H, CHPh₂), 3,32–3,27 (m, 1H, CHO), 2,93 (t, 2H, ³J = 6 Hz, CH₂N), 2,61 (t, 2H, ³J = 6 Hz, 2 × CHN), 2,25 (t, 2H, ³J = 6 Hz, CH₂CO), 1,95–1,92 (m, 2H, 2 × CHN), 1,77–1,72 (m, 4H, 2 × CHCHO, CH2), 1,44–1,39 (m, 2H, 2 × CHCHO), 1,29 (s, 9H, 3 × CH₃); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO): 199,15 (CO), 155,68 (Ar CCO), 143,04 (2 × Ar C ipso C an CHPh₂), 134,31 (Ar CtBu), 125,19 (2 × Ar CH = CtBu), 128,02 (Ar CH), 127,83 (Ar CH), 126,68 (Ar CH), 126,43 (Ar CH), 78,76 (CHPh₂), 72,22 (CHO), 50,46 (2 × CH₂N), 35,42 (CtBu), 34,57 (CH₂N), 30,97 (CH₂), 30,65 (3 × CH₃), 21,63 (CH₂CH₂CO).
Beispiel 5. Herstellung von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I''
Eine Mischung von 4-Benzhydryloxypiperidin Hydrochlorid II''. HCl (15,19 g, 50 mmol), Natriumhydrogencarbonat (10,08 g), Methylisobutylketon (24,30 g) und 4'-tert-Butyl-4-chlorbutyrophenon III'' (14,33 g) wurde für 11 h bei Rückfluss (119°C) erhitzt (an diesem Punkt zeigte die Analyse basierend auf HPLC Flächen-%, dass sich eine Ebastinlösung von 81,94% Reinheit gebildet hat). Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Wasser (100 mL) und Natiumchlorid (1 g) wurden zugegeben. Die organische Phase wurde mit Natriumchloridlösung (2 × 100 mL) gewaschen und Oxalsäure (4,17 g) wurde zur organischen Phase zugegeben, das Oxalatsalz wurde durch Filtration isoliert und zweimal mit Aceton gewaschen, um das feuchte Oxalatsalz I''·H₂C₂O₄ (22,06 g) zu ergeben. Das Oxalatsalz wurde in Wasser (100 mL) und wässrigem Ammoniak (12,5% wurde tropfenweise zugegeben, bis ein pH von 7–7.5 erhalten wurde) suspendiert. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser (3 × 20 mL) gewaschen. Das feuchte Produkt (18.97 g) wurde getrocknet, um 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (13,42 g, 57,15%) zu ergeben. HPLC 89,2%.
Beispiel 6. Herstellung von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidrnyl]-1-butanon Oxalat I''·H₂C₂O₄ (Ebastin Oxalat)
1-[4-(1,1-Dimethylethyl)henyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (5,00 g, 10,66 mmol, Charge DP023-Su040a, ein schwach pinker Feststoff) wurde in Aceton (25 mL) gelöst und Oxalsäure (0,96 g, 11 mmol) wurde zugegeben. Präzipitation eines Salzes während der Zugabe war offensichtlich, und eine leichte Exothermie wurde beobachtet (die Kerntemperatur stieg von 24 auf 26°C). Das rohe Salz wurde durch Filtration isoliert und mit 7 mL Aceton und dann mit zwei eiskalten 10 mL Portionen Aceton gewaschen. Das feuchte Produkt (9,17 g) wurde bei 60°C in einem Trockenofen getrocknet, um das Oxalatsalz I''·H₂C₂O₄ (4,7 g, 84,08%) zu ergeben. HPLC 97,09%; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 7,54 (2H, d, J = 6, Ar CH tBu), 7,39 (2H, d, J = 6, Ar CH), 7,37–7,24 (10H, m, Ar), 5,59 (1H, s, CHPh₂), 4,60–4,50 (2H, m, OH, NH), 3,61–3,59 (1H, m, CHO), 3,22–2,96 (8H, m), 1,98–1,83 (6H, m), 1,30 (9H, s, CH₃ × 3); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-D₆) δ: 198,15 (CO), 164,20 (CO Oxalat), 156,15 (Ar CCO), 142,59 (Ar), 133,81 (Ar), 128,19 (Ar), 127,71 (Ar), 127,12, 126,47, 125,32, 79,25, 55,08, 48,75, 34,81, 34,68, 30,67 (3 × CH₃), 28,01, 18,41.
Beispiel 7. Herstellung von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Phosphat I''·H₃PO₄
1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (14,98 g, 0,032 mol, HPLC-Reinheit: 99,79%, Hauptverunreinigungen wurden bei relativen Retentionszeiten 0,05 und 0,22 mit Flächen von 0,07 und 0,04% gefunden) wurde in Aceton (105 mL) gelöst und Phosphorsäure (3,85 g) wurde zugegeben. Nach einigen Minuten präzipitierte das Salz und wurde durch Filtration isoliert. Das Salz wurde mit Aceton (2 × 25 mL) gewaschen, um das feuchte Produkt I''·H₃PO₄ (22,8 g) zu ergeben. HPLC-Reinheit 99,98%; Titration: 93,3% (NaOH); Smp. 123,7–124,2°C; ¹H NMR (DMSO-D₆) δ: 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,52–7,20 (10H, m), 5,61 (1H, s, CHPh₂), 4,01 (br s, OH (Phosphorsäure, Wasser), 3,00 (2H, t, J = 6 Hz), 2,90–2,86 (2H, m, CHN), 2,59 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,87–1,82 (4H, m), 1,65–1,61 (2H, m), 1,28 (9H, s, 3 × CH₃), Signale bei 3,44, 1,04 entsprechen Ethanol; ¹³C NMR (DMSO-D₆) δ: 199,90 (CO), 156,04 (Ar), 142,95 (Ar), 134,20 (Ar), 128,22 (Ar), 127,80 (Ar), 127,12 (Ar), 126,56 (Ar), 125,38 (Ar), 79,12 (CHO), 55,99 (EtOH), 49,62, 35,31, 34,74, 30,77 (CH₃), 29,56, 20,14, 18,48 (EtOH).
Beispiel 8. Umkristallisation von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Phosphat I''·H₃PO₄
1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Phosphat I''·H₃PO₄ (1,0 g, 92,6% (bestimmt durch Titration mit Natriumhydroxid) wurde in Ethanol suspendiert und die resultierende Lösung wurde auf 78°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde für 10 Minuten bei Rückfluss erhitzt und langsames Abkühlen auf Raumtemperatur wurde erlaubt. Bei etwa 55°C wurde Produkt-Präzipitation beobachtet, und die Suspension wurde auf 2°C gekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Ethanol (2 × 25 mL) gewaschen. Das feuchte Produkt wurde getrocknet, um 1-[4-(1‚1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Phosphat (0,95 g, 95%) zu ergeben. HPLC-Reinheit: 99,83%.
Beispiel 9. Herstellung von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'', Aufreinigung durch Präzipitation eines Phosphatsalzes aus der Reaktionsmischung.
Eine Mischung von Benzhydryloxypiperidin II (13,38 g, 0,05 mol), Methylisobutylketon (21,38 g), Natriumhydrogencarbonat (10,29 g) und 4'-tert-Butyl-4-chlor-butyrophenon III'' (20,31 g) wurde auf Rückfluss (120°C) erhitzt und Gasbildung wurde beobachtet. Nach 4 h 10 Minuten wies HPLC-Analyse darauf hin, das sich eine Lösung von I'' mit 84,11% Reinheit gebildet hat. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, die organischen Phasen mit Toluol (25 mL) verdünnt und 1% Essigsäure (100 mL) wurde zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (100 mL) und mit Salzwasser (2 g Natriumchlorid in 100 mL Wasser) gewaschen. Phosphorsäure (15,52 g, 84,8%) wurde zugegeben und die gesättigte Lösung wurde mit kleinen Mengen Ebastinphosphat I''·H₃PO₄ geimpft und über Nacht in einem Kühlschrank gelagert. Die Lösung wurde noch einmal mit einer kleinen Menge an Ebastin Phosphat geimpft und für weitere 3 Tage in dem Kühlschrank belassen, nach welchen das Präzipitat durch Filtration isoliert und mit kaltem Methylisobutlyketon (3 × 10 mL) gewaschen wurde. Das feuchte Produkt wurde getrocknet, um Ebastin Phosphat I''·H₃PO₄ (17,3 g) zu ergeben. HPLC-Reinheit: 99,48%.
Beispiel 10. Waschen mit Essigsäure.
Eine Mischung von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon (13,37 g), Natriumhydrogencarbonat (10,29 g), Methylisobutylketon (21,39 g) und 4'-tert-Butyl-4-chlorbutyrophenon (20,29 g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 3 h zeigte HPLC-Analyse, dass die Lösung Ebastin mit 82.60% Reinheit enthält und dass der 4-Benzhydryloxypiperidin-Anteil 0,58% betrug. Der Lösung wurde erlaubt, auf Raumtemperatur abzukühlen, und es wurden 100 g 2% Essigsäurelösung zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und der Scheidetrichter wurde mit Toluol (10 mL) gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Oxalsäure (11,47 g) behandelt und ein Salz präzipitiert. Methylisobutylketon (75 mL) wurde zugegeben, um das Rühren zu erleichtern und das Salz wurde durch Filtration isoliert, um 34,98 g des feuchten Salzes zu ergeben. Das feuchte Salz wurde in einem Vakuumtrockenofen getrocknet, um das Oxalat (24,13 g) zu liefern. HPLC-Reinheit: Ebastin 98,66%, 4-Benzhydryloxypiperidin 0,42%, 4'-tert-Butyl-4-chlorbutyrophenon 0,47%.
Beispiel 11. Neutralisation von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Phosphat I''·H₃PO₄
1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Phosphat I''·H₃PO₄ (17,3 g) wurden in Ethanol (170 mL) gelöst, Natriumhydroxidlösung (19,08 g, 6,39%) wurde zugegeben und die resultierende Mischung wurde für 15 Minuten auf 78°C erhitzt. Die resultierende gesättigte Lösung wurde auf 35°C gekühlt und die resultierende freie Base wurde auf 2–3°C (in einem Kühlschrank) gekühlt und durch Filtration isoliert. 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' wurde mit Ethanol (2 × 15 mL) gewaschen und das resultierende feuchte 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (21,22 g) wurde getrocknet, um das gewünschte Produkt I'' (16,35 g) zu ergeben. HPLC-Reinheit: 99,85%.
Beispiel 12. Neutralisation von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Phosphat I''·H₃PO₄ in einer Water/Toluol-Mischung
1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Phosphat I''·H₃PO₄ (3,0 g, 5 mmol) wurde in einer Mischung aus Wasser/Toluol (30 mL einer 1:1 Mischung), und Kaliumhydroxid (6,5 g, 10 mmol, 8,85% Lösung) wurde zugegeben. Nach 2 h 10 min wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase wurde mit Toluol (10 mL) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereint und aufkonzentiert, um nach Trocknung 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (2,26 g, 91,13%) zu ergeben. HPLC-Reinheit: 99,88%.
Beispiel 13. Herstellung von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I''
Ebastine Oxalat I''·H₂C₂O₄ (3,05 g, 0,005 mol) wurde in einer Mischung aus Toluol (25 ml) und Wasser (25 mL) suspendiert. Kaliumcarbonat (1,13 g) wurde zugegeben und die Suspension wurde für 20 Minuten gerührt. Das Rühren wurde gestoppt und die Phasen wurden getrennt. Die organischen Phasen wurden aufkonzentiert, um 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (2,35 g, 92,97%) zu ergeben. HPLC-Reinheit 99,85%.
Beispiel 14. Herstellung von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I''
1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Oxalat I''·H₂O₂O₄ (2,93 g, 0,005 mol, HPLC-Reinheit: 99,98%, Hauptverunreinigung bei relative Retentionszeit 0,62: 0,02%) wurde in einer Mischung aus Ethylacetat (25 ml) und Wasser (25 ml) suspendiert, und Kaliumcarbonat (1,09 g) wurde zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde aufkonzentiert, um ein feuchtes Produkt zu ergeben, welches getrocknet wurde, um 1-[4-(1‚1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (2,38 g, 96,75%) zu ergeben. HPLC-Reinheit: 99,98%.
Beispiel 15.
1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Oxalat I''·H₂O₂O₄ (3,58 g, HPLC-Reinheit: 99,62%, Hauptverunreinigung bei relativer Retentionszeit 1,08: 0,27%) wurde in einer 1:1 Mischung von Methyl tert-butylether und Wasser (50 ml) suspendiert. Wäßriges Kaliumhydroxid (8,11 g, 8,85%) wurde zugegeben, und nach 45 Minuten betrug der pH der Reaktionsmischung 10. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde bei vermindertem Druck aufkonzentriert, um 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon (2,90 g) zu ergeben. HPLC-Reinheit: 99,66%.
Beispiel 16.
1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Oxalat I''·H₂O₂O₄ (3,58 g) wurde in MTBE/Wasser (50 ml 1:1) suspendiert und Kaliumhydroxid (8,11 g einer 8,85 % Lösung) wurde über 45 Minuten zugegeben, bis ein pH von 10 erhalten wurde. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit MTBE (10 ml) gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden aufkonzentriert, um 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (2,90 g) zu ergeben. HPLC-Reinheit: 99,66 %.
Beispiel 17.
1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Oxalat I''·H₂O₂O₄ (3,08 g, HPLC-Reinheit: 96,83%) wurde in einer Mischung aus Dichlormethan (25 ml) und Wasser (25 ml) suspendiert, und wässriges Natriumhydroxid (5,96 g, 7,39% Lösung) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach 45 Minuten, waren alle festen Materialien gelöst und zwei unterschiedliche Phasen wurden gebildet, wenn die Mischung stehen gelassen wurde. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit 25 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Dichlormethan-Phasen wurden bis zur Trockenheit evaporiert, um 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (2,07 g, 80,09%,) zu ergeben. HPLC-Reinheit: 98,14%.
Beispiel 18. 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Oxalat I''·H₂C₂O₄ (Synthese und Neutralisation)
Oxalsäure (1,24 g) wurde zu einer Suspension von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (7,0 g, HPLC-Reinheit: 99,66%, Hauptverunreinigung bei relativer Retentionszeit 0,05: 0,08%) in Aceton (49 mL) zugegeben. Es wurde sofortige Präzipitation von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Oxalat I''·H₂C₂O₄ beobachtet. Das Salz wurde durch Filtration isoliert und mit Aceton gewaschen. Das feuchte Salz wurde in einem Vakuumtrockenofen bei 45°C und 36 mbar für 65 Minuten getrocknet, um 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Oxalat I''·H₂C₂O₄ (7,98 g, HPLC-Reinheit 99,62%) zu erhalten. Das Salz wurde in einer Mischung aus entionisiertem Wasser (25 mL) und Toluol (25 mL) suspendiert und gerührt. Ammoniaklösung (1,99 g einer 11,6% wässrigen Lösung) wurde tropfenweise unter Rühren zugegegeben und der pH erreichte 8.5. Die Reaktionsmischung wurde mit Toluol (100 mL) und entionisiertem Wasser (100 mL) verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde bei vermindertem Druck aufkonzentriert um 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (3,36 g) zu ergeben. HPLC-Reinheit: 99,36%.
Beispiel 19.
Benzhydryloxypiperidin II'' (13,37 g, 0,05 mol), Natriumhydrogencarbonat (10,08 g), Methylisobutylketon (32,09 g) und 4-tert-Butyl-4-chlor-butyrophenon III'' (14,33 g) wurden bei Rückfluss für 9 h 50 min erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und Wasser (100 mL), Toluol (25 mL) und Methylisobutylketon (25 mL) wurden zugegeben, wobei HPLC-Analyse in diesem Stadium zeigte, das sich eine Lösung gebildet hat, welche I'' von 87,4% Reinheit enthält. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 100 mL) gewaschen. Oxalsäure (4,37 g) wurde zugegeben und das Produkt schrittweise präzipitiert, bis Rühren schwierig war. Das feuchte Produkt I''·H₂C₂O₄ (34,99 g, 91,4% HPLC-Reinheit) wurde durch Filtration isoliert und mit Aceton (3 × 15 mL) gewaschen. Wasser (100 mL) wurde zu dem Oxalatsalz zugegeben, dann wurde Ammoniak 12,5% (ca. 10 mL) zugegeben, bis ein pH von 7–7,5 erhalten wurde. Feuchtes 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (23,67 g) wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser (4 × 20 mL) gewaschen. Das feuchte Produkt wurde in einem Vakuumofen getrocknet, um das gewünschte Produkt I'' (18,47 g, 78,53%, HPLC Reinheit 94,97%) zu erhalten. Das getrocknete Produkt (4,90 g) wurde in Ethanol (10 mL) aufgelöst und auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert. Das Produkt wurde mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (2,76 g, 56,33% (von dem Salz)) zu ergeben. HPLC-Reinheit: 99,50%.
Beispiel 20. Herstellung von reinem 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' aus 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Oxalat I''·H₂C₂O₄
1-[4-(1‚1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Oxalat I''·H₂C₂O₄ (1,10 g, HPLC-Reinheit: 97,78%, Hauptverunreinigung bei relativer Retentionszeit 0.03: 1.60%) wurde bei 60°C unter Rühren zur einer Lösung aus NaOH (0,16 g) in Ethanol (15 mL) zugegeben. Dann wurde die Lösung vor der Isolierung von Ebastin durch Filtration in einem Kühlschrank auf 4°C abgekühlt. Das resultierende 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1 -piperidinyl]-1-butanon I'' wurde mit Wasser (2 × 5 mL) gewaschen und für 6 h bei 60°C getrocknet, um reines 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (0,53 g, -Reinheit 97,94%, Hauptverunreinigung bei relativer Retentionszeit 0,03:1,63%) zu liefern.
Beispiel 21. Herstellung von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Tosylat I''·HOSO₃Tol
1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (1,01 g, HPLC-Reinheit: 99,94%, Hauptverunreinigung bei relativer Retentionszeit 1,43: 0,04%) wurde in einer Mischung aus Methylisobutylketon (5 mL) und Ethanol (5 mL, 96% vergällt mit Toluol) gelöst und Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,41 g) wurde zugegeben. Das Salz präzipitierte schrittweise über 5 Minuten, dann wurde das Produkt durch Filtration isoliert, um das feuchte Produkt (1,37 g) zu ergeben. Feuchtes 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' wurde unter Vakuum getrocknet, um die gewünschte Verbindung I'' als weißen Feststoff zu erhalten (0,96 g, 67,61%). HPLC: 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon: 54,57%, p-Toluolsulfonat: 44,99%, Benzhydrol: 0,45 %. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 9,20–9,04 (br s, 1H, NH⁺), 7,89 (d, ³J = 9 Hz, 2H, 2 × CHCHCSO₃), 7,53 (d, ³J = 9 Hz, 2H, Arom, 2 × CHCHCCO), 7,51 (d, 3J = 9 Hz, 2H, Arom, 2 × CHCCO), 7,40–7,24 (10H, m, arom H,), 7,09 (d, 2H, CHCSO₃), 5,67 (s, 1H, CHPh₂), 3,80–2,90 (m, 10H), 2,25 (s, 3H, CH₃), 2,10–1,74 (m, 4H), 1,39 (s, 9H, tBu).
Beispiel 22. Synthese von I'' aus I''·HOSO₃Tol
1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon Tosylat I''·HOSO₃Tol (3,00 g, 4,67 mmol, HPLC-Reinheit: I'' 52,98 Flächen-%, II'': 0,04 Flächen-%, Benzhydrol-Dimer: 0,07 Flächen-%) wurde in Ethanol (30 mL, 96%, vergällt mit Toluol) suspendiert, und Kaliumcarbonat (0,69 g, 5,14 mmol, 110 mol%) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, nach welcher entionisiertes Wasser (30 mL) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und gefiltert, um feuchtes 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon zu ergeben. Das feuchte Produkt wurde in einem Trockenofen getrocknet, um trockenes 1-[4-(1,1-Dimethylethylphenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon I'' (2,09 g, 97,88%) zu liefern. HPLC-Reinheit: 92,63%, 7,12% (p-Toluolsulfonsäure).
Beispiel 23.
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (60,79 g, 0,32 mol) wurde zu einer Lösung aus roher Verbindung I'' (295 mL, enthaltend I'' mit 61,45 Flächen-% Reinheit durch HPLC-Analyse) zugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Dann präzipitierte das Tosylatsalz I''·HOSO₃Tol langsam. Die Reaktionsmischung wurde auf 4°C gekühlt und durch Filtration isoliert, und das Salz wurde mit kaltem Ethanol (2 × 10 mL) gewaschen. Das Produkt wurde getrocknet, um I''·HOSO₃Tol (7,27 g) zu liefern. Das Salz wurde für 10 Minuten in Ethanol (20 mL) gerührt, durch Filtration isoliert und mit Ethanol (5 mL) gewaschen, und das feuchte Produkt wurde getrocknet, um I'' (6,35 g) zu ergeben. HPLC: Toluolsulfonat 46,14% und Verbindung I'' 53,57%.
Beispiel 24.
Tosylatsalz I'' (2,02 g, HPLC-Reinheit I'': 54,11%, Toluolsulfonat: 45.89%) wurde in Ethanol (20 mL) suspendiert und Kaliumcarbonat (0,46 g) wurde zugegeben, die Reaktionsmischung wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann über 52 Minuten auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt I'' wurde durch Filtration isoliert und mit Ethanol (10 mL) gewaschen, und das feuchte Produkt wurde getrocknet, um I'' (0,62 g) zu liefern. Die Mutterlauge wurde über Nacht stehengelassen und Toluolsulfonsäure präzipitierte. Die Sulfonsäure (0,59 g) wurde durch Filtration isoliert um 0,49 g I'' zu liefern. HPLC (I''): 99,9%.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 877733 B1 [0003]
EP 0134124 A1 [0006, 0010, 0046]
WO 2009/157006 [0008]
CN 1887866 [0009, 0010]
DE 3005948 [0012]
ES 8606856 A1 [0013]
WO 2009157006 [0036]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Hilfiker Ed., Wiley-VCH, Weinheim, 2006 [0055]
J Med. Chem. 1995, 38, 2472. [0060]

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I'' in freier Basenform oder in Salzform,
wobei das Verfahren umfasst: (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel V'''
mit 4-Hydroxypiperidin oder einem Säureadditionssalz davon in Gegenwart eines Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung, um eine Verbindung der Formel II''
oder ein Säureadditionssalz davon zu erhalten, (ii) anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel II'' oder des Säureadditionssalzes davon mit einer Verbindung der Formel III'''
, worin L eine Abgangsgruppe darstellt, in Gegenwart eines Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung, bevorzugt in Gegenwart einer Hilfsbase, um eine Verbindung der Formel I'' oder ein Säureadditionssalz davon herzustellen; und (iii) Isolieren und wahlweise Umkristallisieren der freien Base der Verbindung der Formel I'', und/oder (iii') Präzipitieren oder Kristallisieren eines Säureadditionssalzes der in Schritt (ii) hergestellten Verbindung der Formel I'' durch Kontakt mit einer Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung, wahlweise Isolieren des Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel I'', und Überführen des Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel I'' in die freie Base einer Verbindung der Formel I''.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei irgendeines der Säureadditionssalze unabhängig ausgewähltwird, um jeweils löslich in heißer Lösungsmittellösung zu sein, aber bei Verringerung der Temperatur, bevorzugt bei etwa 20–30°C oder darunter, Präzipitierung unterliegt.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, wobei Schritt (ii) umfasst: a') jeweils Bereitstellen einer Verbindung der Formel II'' oder eines Säureadditionssalzes davon und einer Verbindung der Formel III''', wahlweise gelöst in einem ersten Lösungsmittel, bevorzugt Zugeben einer Hilfsbase und/oder eines zweiten Lösungsmittels, b') Erhitzen der in Schritt a') erhaltenen Mischung, bevorzugt auf Rückflusstemperatur, noch weiter bevorzugt unter Agitation bis vollständige Umsetzung beobachtet wird, c') wahlweise und bevorzugt abkühlen lassen der Mischung, weiter bevorzugt auf Umgebungstemperatur, und bevorzugt Verdünnen der Mischung mit einem dritten Lösungsmittel, d') Zugeben von Wasser, wahlweise einer Hilfssubstanz ausgewählt aus Natriumchlorid und einem Protonendonator, bevorzugt als wässrige Lösung, weiter bevorzugt unter Agitieren und Phasentrennung, e') wahlweise Wiederholen der wie in Schritt d') beschriebenen Prozedur, weiter bevorzugt zweimaliges Wiederholen der Prozedur, f) Zugeben eines Protonendonators zu der in Schritt d') oder im optionalen Schritt e') erhaltenen organischen Phase, wahlweise Impfen der Mischung, um Kristallisation zu induzieren und ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I'' präzipitieren zu lassen.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, wobei in Schritt (iii)/(iii') die freie Base der Verbindung der Formel I'' isoliert und in das Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I'' überführt wird, umfassend die Schritte: g') Aufkonzentrieren der in Schritt d') oder wahlweise e') erhaltenen organischen Phase, bevorzugt unter vermindertem Druck, weiter bevorzugt bei Rückflusstemperatur, und wahlweise Zugeben eines geeigneten Lösungsmittels und Erhitzen der Mischung, h') wahlweise Entfernen von Unlöslichem, bevorzugt durch Filtration, Kühlen und Präzipitieren lassen der rohen freien Base einer Verbindung der Formel I'', i') Isolieren, bevorzugt Waschen, und wahlweise Trocknen des in Schritt h') erhaltenen Feststoffs, und j') wahlweise Umkristallisieren des in Schritt i') erhaltenen Feststoffs aus einem geeigneten Lösungsmittel und wahlweise Trocknen des Feststoffs, k') und Lösen des in Schritt i') bzw. j') erhaltenen Feststoffs in einem geeigneten Lösungsmittel, Zugeben eines Protonendonators, wahlweise Impfen der Mischung, um Kristallisation zu induzieren, und Präzipitieren lassen eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I''.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I'' umkristallisiert wird, umfassend die Schritte: l') Bereitstellen des Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I'' und Zugeben eines geeigneten Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung, und bevorzugt Erhitzen der Mischung, weiter bevorzugt auf Rückflusstemperatur, m') wahlweise Filtern der Mischung, und Abkühlen lassen der Lösung, wahlweise Impfen der Mischung, um Kristallisation zu induzieren, und n') Präzipitieren oder Kristallisieren lassen des Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I''.
Verwendung eines Säureadditionssalzes von Benzhydroxylpiperidin der Formel II''
zur Herstellung einer kristallinen Form der freien Base der Verbindung der Formel I'', wobei das Säureadditionssalz aus einem Oxalatsalz, einem Toluolsulfonatsalz und einem Phosphatsalz ausgewählt wird, wobei das Toluolsulfonatsalz bevorzugt ist:
Säureadditionssalz von Benzhydroxylpiperidin der Formel II''
, wobei das Säureadditionssalz aus einem Oxalatsalz, einem Toluolsulfonatsalz und einem Phosphatsalz ausgewählt wird, wobei das Toluolsulfonatsalz bevorzugt ist.
Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form der freien Base der Verbindung der Formel I''
wobei ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I'' mit einem Protonenakzeptor in Gegenwart von mindestens einem geeigneten Lösungsmittel reagiert wird, wobei das Säureadditionssalz aus einem Oxalatsalz, einem Toluolsulfonsäuresalz und einem Phosphatsalz ausgewählt wird, und dann die freie Base der Formel I'' präzipitieren oder kristallisieren gelassen wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, wobei die zum Schluss erhaltene freie Base einer Verbindung der Formel I'' durch ein Verunreinigungsprofil von nicht mehr als 0,10% jeder individuellen Verunreinigung gekennzeichnet ist und eine farblose, klare Dichlormethanlösung ergibt, und/oder wobei das Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I'' eine Reinheit von mindestens 80% aufweist, bevorzugt nicht weniger als 97%, und noch weiter bevorzugt größer als 99,4%.
Kristalline freie Base der Verbindung der Formel I'', die ein Röntgenpulverdiffraktogramm mit mindestens einem der folgenden signifikanten Signale an den angegeben d-Werten mit jeweils einer Toleranz von ±0,2 (2-Theta °) aufweist: 16,1, 16,9, 18,8 und 19,4.
Verfahren zum Herstellen einer eine Verbindung der Formel I'' oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Schritte: (i) Ausführen eines Verfahrens gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, 8 und 9 (ii) wahlweise Umsetzen der freien Base der Verbindung der Formel I'' mit einer organischen oder anorganischen Säure eines pharmazeutisch akzeptablen Anions, um das entsprechende pharmazeutisch akzeptable Salz zu ergeben; und (iii) Mischen der freien Base der Verbindung der Formel I'' oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff.
Kristallines Phosphatsalz der Verbindung der Formel I'', das bevorzugt ein Röntgenpulverdiffraktogramm mit mindestens einem der folgenden signifikanten Signale an den angegeben d-Werten mit jeweils einer Toleranz von ±0,2 (2-Theta °) aufweist: 7,2, 14,0, 14,5, 19,0 und 20,1.
Kristallines Oxalatsalz der Verbindung der Formel I'', das bevorzugt ein Röntgenpulverdiffraktogramm mit mindestens einem der folgenden signifikanten Signale an den angegeben d-Werten mit jeweils einer Toleranz von ±0,2 (2-Theta °) aufweist: 16,1, 17,0, 18,8, 19,4 und 31,6.
Kristallines Toluolsulfonatsalz der Verbindung der Formel I'', das bevorzugt ein Röntgenpulverdiffraktogramm mit mindestens einem der folgenden signifikanten Signale an den angegeben d-Werten mit jeweils einer Toleranz von ±0,2 (2-Theta °) aufweist: 4,3, 19,4, 20,1 und 23,7.
Verwendung eines Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel I'', die aus der aus wie in irgendeinem der Ansprüche 12 bis 14 definierten Phosphat-, Toluolsulfonat- und Oxalatsalzen bestehenden Gruppe ausgewählt wird, in einem Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch aktiven Bestandteils, wobei wahlweise das Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I'' in die bei der pharmazeutischen Formulierung zu verwendende freie Base der Verbindung der Formel I'' überführt wird.