CN109593058B - 一种依巴斯汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种依巴斯汀的制备方法，以二苯甲酮为起始原料，与4‑羟基哌啶缩合得4‑二苯甲氧基哌啶，再与4‑氯‑1‑(4‑叔丁基苯基)‑1‑丁酮缩合得依巴斯汀。该方法采用价格便宜的二苯甲酮为起始原料，成本低廉、操作简便，只用一个反应釜，中间经过碱洗、水洗，用乙醇冷冻结晶即可得到最终产品，具有经济效益好、安全性高、产率高、纯度好等优点，适合工业化生产。

Description

一种依巴斯汀的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体而言，涉及一种依巴斯汀的制备方法。
背景技术
依巴斯汀为长效、非镇静型第二代组胺H1受体拮抗剂，治疗过敏性鼻炎疗效显著，嗜睡作用小，服用方便；用于季节性、过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹、湿疹、哮喘、皮肤瘙痒等过敏性疾病的治疗；与西替利嗪相比，本品效果更显著。此外，最近国外研究还表明其具有抗新生血管生成的作用，有望应用于哮喘和气管炎的治疗。
目前已公开的适合工业生产制备依巴斯汀的方法主要有两种：1、4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮和4-羟基哌啶缩合生成1-(4-叔丁基苯基)-4-(4-羟基-1-哌啶基)-1-丁酮，再与二苯基溴甲烷缩合生成依巴斯汀。2、二苯甲醇和4-羟基哌啶缩合生成4-二苯甲氧基哌啶，再与4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮缩合生成依巴斯汀。
但是，这两种方法由于使用了成本较高的原料二苯溴甲烷和二苯甲醇，造成了该两种方法生产成本高，导致了依巴斯汀成本升高。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种依巴斯汀的制备方法，以解决上述问题，所述的依巴斯汀的制备方法，以二苯甲酮为起始原料，与4-羟基哌啶缩合得4-二苯甲氧基哌啶，再与4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮缩合得依巴斯汀。该方法该方法采用价格便宜的二苯甲酮为起始原料，成本低廉、操作简便，只用一个反应釜，中间经过碱洗、水洗，用乙醇冷冻结晶即可得到最终产品，具有经济效益好、安全性高、产率高、纯度好等优点，适合工业化生产。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种依巴斯汀的制备方法，以二苯甲酮为起始原料，与4-羟基哌啶缩合得4-二苯甲氧基哌啶，再与4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮缩合得依巴斯汀。
优选的，所述的依巴斯汀的制备方法，具体包括以下步骤：
以二苯甲酮为原料，在催化剂和缩合剂的条件下，加热回流，反应结束后经碱洗、萃取得到含有4-二苯甲氧基哌啶，再加入4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮进一步缩合，缩合反应结束后，分离得依巴斯汀。
优选的，所述催化剂包括三氯化铝和三氟甲磺酸中的至少一种。
优选的，所述三氯化铝的摩尔量为所述所述二苯甲酮摩尔量的5％～20％，更优选为10％～15％。
优选的，所述三氟甲磺酸的摩尔量为所述所述二苯甲酮摩尔量的2％～15％，更优选为6％～12％。
优选的，所述缩合剂为酸，更优选的酸包括盐酸，硫酸，BF3和对甲苯磺酸中的至少一种，更进一步优选为对甲苯磺酸。
优选的，所述缩合剂的摩尔量为所述所述二苯甲酮摩尔量的1-1.5倍。
优选的，所述有机溶剂包括甲苯、甲基异丁基甲酮和二甲苯中的至少一种。
优选的，所述加热回流的时间为4-6h，更优选为4.5-5.5h。
优选的，所述缩合的反应时间为10-14h，更优选为11-13h。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明所提供的依巴斯汀的制备方法，以二苯甲酮为起始原料，与4-羟基哌啶缩合得4-二苯甲氧基哌啶，再与4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮缩合得依巴斯汀。该方法该方法采用价格便宜的二苯甲酮为起始原料，成本低廉、操作简便，只用一个反应釜，中间经过碱洗、水洗，用乙醇冷冻结晶即可得到最终产品，具有经济效益好、安全性高、产率高、纯度好等优点，适合工业化生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
如本文所用之术语：
“由……制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
“质量份”指表示多个组分的质量比例关系的基本计量单位，1份可表示任意的单位质量，如可以表示为1g，也可表示2.689g等。假如我们说A组分的质量份为a份，B组分的质量份为b份，则表示A组分的质量和B组分的质量之比a：b。或者，表示A组分的质量为aK，B组分的质量为bK(K为任意数，表示倍数因子)。不可误解的是，与质量份数不同的是，所有组分的质量份之和并不受限于100份之限制。
“和/或”用于表示所说明的情况的一者或两者均可能发生，例如，A和/或B包括(A和B)和(A或B)；
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
一种依巴斯汀的制备方法，以二苯甲酮为起始原料，与4-羟基哌啶缩合得4-二苯甲氧基哌啶，再与4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮缩合得依巴斯汀。
依巴斯汀(Ebastine)别名开思亭；艾巴停；司可停；Ebastel；Kestine，化学名称为1-(4-叔丁基苯基)-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮，为一非吸湿性、白色结晶粉末。分子式:C32H39NO2，分子量:469.65800，熔点：80-82℃。其抗组胺活性在低浓度时有竞争性，高浓度时是非竞争性的。临床上用于变应性疾病，包括儿童变应性鼻炎、成人的终年鼻炎、季节性鼻炎、枯草热和慢性荨麻疹等。
本发明所提供的依巴斯汀的制备方法，改变了现有技术中以较贵的二苯溴甲烷和二苯甲醇为原料制备依巴斯汀的高成本方法，二苯甲酮为起始原料，与4-羟基哌啶缩合得4-二苯甲氧基哌啶，再与4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮缩合得依巴斯汀。该方法采用价格便宜的二苯甲酮为起始原料，成本低廉、操作简便，中间经过碱洗、水洗，用乙醇冷冻结晶即可得到最终产品，具有经济效益好、安全性高、产率高、纯度好等优点，操作简单、安全、适合工业化生产。
优选的，所述的依巴斯汀的制备方法，具体包括以下步骤：
以二苯甲酮为原料，在催化剂和缩合剂的条件下，加热回流，反应结束后经碱洗、萃取得到含有4-二苯甲氧基哌啶，再加入4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮进一步缩合，缩合反应结束后，分离得依巴斯汀。
进一步公开了制备依巴斯汀的操作方法，该方法只需要一个反应釜，操作简单、安全性高，极适合工业化生产。
优选的，所述催化剂包括三氯化铝和三氟甲磺酸中的至少一种。
优选的，所述三氯化铝的摩尔量为所述所述二苯甲酮摩尔量的5％～20％，更优选为10％～15％。
作为催化剂，三氯化铝是lewis酸，可以与氧等络合，从而影响反应中心的电子云密度，起到缩合的作用，并进一步优化和限定了所述三氯化铝的使用量。
优选的，所述三氟甲磺酸的摩尔量为所述所述二苯甲酮摩尔量的2％～15％，更优选为6％～12％。
三氟甲磺酸也是烯和醚类寡聚和多聚的有效催化剂，并进一步优化和限定了所述三氟甲磺酸的使用量。
优选的，所述缩合剂为酸，更优选的酸包括盐酸，硫酸，BF3和对甲苯磺酸中的至少一种，更进一步优选为对甲苯磺酸。
优选的，所述缩合剂的摩尔量为所述所述二苯甲酮摩尔量的1-1.5倍。
以酸作为缩合剂，二苯甲酮进行Aldol缩合，并进一步优化酸的种类和添加量。
优选的，所述有机溶剂包括甲苯、甲基异丁基甲酮和二甲苯中的至少一种。
有机溶剂对产物起到很好的溶解作用，同时在政法有机溶剂得到产物的过程中，又易挥发，便于回收。
优选的，所述加热回流的时间为4-6h，更优选为4.5-5.5h。
优选的，所述缩合的反应时间为10-14h，更优选为4.5-5.5h。
在操作过程中，控制反应时间，避免反应不完全或者过反应的发生。
实施例
在甲苯或者甲基异丁基甲酮等有机溶剂中加入二苯甲酮，搅拌溶解，再加入催化剂三氯化铝和三氟甲磺酸，升温搅拌一段时间，加入对甲苯磺酸，加入4-羟基哌啶，升温回流带水反应5h，反应结束后降温至室温，加入预先配制好的1N NaOH溶液，充分搅拌后静置分液，有机层再加入碳酸氢钠和4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮，升温回流带水反应12h，反应结束后，水洗3次，洗至中性。将所得有机溶液蒸发至剩余10％的体积，加入95％的乙醇，升温溶淸，降温冷冻结晶，第二天抽滤干燥得依巴斯汀。
上述催化剂三氯化铝和三氟甲磺酸摩尔量分别是二苯甲酮摩尔量的5％～20％和2％～15％，缩合剂对甲苯磺酸用量为1～1.5倍摩尔量。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
本实施例所提供的依巴斯汀的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将二苯甲酮(30g，0.165mol)加入300mL甲苯溶液中，搅拌溶清，分别依次加入三氯化铝(2.2g，0.017mol)，三氟甲磺酸(2.5g，0.018mol)，升温至50℃搅拌20min，降温至室温，加入对甲苯磺酸(31.2g，0.18mol)，加入4-羟基哌啶(17.2g，0.17mol)，升温至回流状态，保温回流带水反应5h，反应结束后，反应液降温至室温，冰浴冷却下缓慢加入1N NaOH溶液230mL，搅拌中和30min，静置30min分液，分去水层，有机层再加入碳酸氢钠(35g，0.41mol)，4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮(37.5g，0.157mol)，升温至回流状态，保温回流带水反应12h，反应结束后降温至室温，水洗3次，每次200mL，洗至中性。
(2)将所得有机溶液蒸发至剩余10％的体积，加入95％的乙醇100mL，升温溶清，降温-10℃，冷冻结晶12h，第二天抽滤结晶，干燥得依巴斯汀(31g，0.067mol)，mp 84.2～86.3℃，总收率40％
实施例2
本实施例所提供的依巴斯汀的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将二苯甲酮(50g，0.275mol)加入500mL甲基异丁基甲酮溶液中，搅拌溶淸，分别依次加入三氯化铝(3.7g，0.028mol)，三氟甲磺酸(4.2g，0.03mol)，升温至50℃搅拌20min，降温至室温，加入对甲苯磺酸(52.1g，0.31mol)，加入4-羟基哌啶(28.7g，0.28mol)，升温至回流状态，保温回流带水反应5h，反应结束后，反应液降温至室温，冰浴冷却下缓慢加入1N NaOH溶液385mL，搅拌中和30min，静置30min分液，分去水层，有机层再加入碳酸氢钠(58.5g，0.68mol)，4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮(62.6g，0.262mol)，升温至回流状态，保温回流带水反应12h，反应结束后降温至室温，水洗3次，每次300mL，洗至中性。
(2)将所得有机溶液蒸发至剩余10％的体积，加入95％的乙醇150mL，升温溶清，降温-10℃，冷冻结晶12h，第二天抽滤结晶，干燥得依巴斯汀(55g，0.118mol)。mp 84.5～86.2℃，总收率42％。
实施例3
本实施例所提供的依巴斯汀的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将二苯甲酮(45g，0.247mol)加入450mL二甲苯溶液中，搅拌溶清，分别依次加入三氯化铝(3.3g，0.026mol)，三氟甲磺酸(3.8g，0.027mol)，升温至50℃搅拌20min，降温至室温，加入对甲苯磺酸(46.8g，0.27mol)，加入4-羟基哌啶(25.8g，0.26mol)，升温至回流状态，保温回流带水反应5h，反应结束后，反应液降温至室温，冰浴冷却下缓慢加入1N NaOH溶液350mL，搅拌中和30min，静置30min分液，分去水层，有机层再加入碳酸氢钠(53g，0.62mol)，4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮(56.3g，0.236mol)，升温至回流状态，保温回流带水反应12h，反应结束后降温至室温，水洗3次，每次300mL，洗至中性。
(2)将所得有机溶液蒸发至剩余10％的体积，加入95％的乙醇150mL，升温溶清，降温-10℃，冷冻结晶12h，第二天抽滤结晶，干燥得依巴斯汀(46g，0.098mol)，mp 84.2～86.3℃，总收率39.7％
本发明所提供的依巴斯汀的制备方法，收率可以达到42％。
综上所述，本发明所提供的依巴斯汀的制备方法，以二苯甲酮为起始原料，与4-羟基哌啶缩合得4-二苯甲氧基哌啶，再与4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮缩合得依巴斯汀。该方法采用价格便宜的二苯甲酮为起始原料，成本低廉、操作简便，只用一个反应釜，中间经过碱洗、水洗，用乙醇冷冻结晶即可得到最终产品，具有经济效益好、安全性高、产率高、纯度好等优点，适合工业化生产。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。

Claims (9)

1.一种依巴斯汀的制备方法，其特征在于，以二苯甲酮为起始原料，在催化剂和缩合剂的条件下，加热回流，与4-羟基哌啶缩合反应，反应结束后经碱洗、萃取得到含有4-二苯甲氧基哌啶，再加入4-氯-1-（4-叔丁基苯基）-1-丁酮进一步缩合，缩合反应结束后，分离得依巴斯汀；
所述催化剂为三氯化铝和三氟甲磺酸；所述缩合剂为对甲苯磺酸；
所述三氯化铝的摩尔量为所述二苯甲酮摩尔量的5%~20%；
所述三氟甲磺酸的摩尔量为所述二苯甲酮摩尔量的2%~15%；
所述分离包括：水洗至中性，将所得有机溶液蒸发至剩余10%的体积，加入95%的乙醇，升温溶清，降温冷冻结晶。
2.根据权利要求1所述的依巴斯汀的制备方法，其特征在于，所述三氯化铝的摩尔量为所述二苯甲酮摩尔量的10%~15%。
3.根据权利要求1所述的依巴斯汀的制备方法，其特征在于，所述三氟甲磺酸的摩尔量为所述二苯甲酮摩尔量的6%~12%。
4.根据权利要求1所述的依巴斯汀的制备方法，其特征在于，所述缩合剂的摩尔量为所述二苯甲酮摩尔量的1-1.5倍。
5.根据权利要求1所述的依巴斯汀的制备方法，其特征在于，与4-羟基哌啶缩合反应采用的有机溶剂选自甲苯、甲基异丁基甲酮和二甲苯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的依巴斯汀的制备方法，其特征在于，所述加热回流的时间为4-6h。
7.根据权利要求6所述的依巴斯汀的制备方法，其特征在于，所述加热回流的时间为4.5-5.5h。
8.根据权利要求1所述的依巴斯汀的制备方法，其特征在于，所述进一步缩合的反应时间为10-14h。
9.根据权利要求8所述的依巴斯汀的制备方法，其特征在于，所述进一步缩合的反应时间为11-13h。
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