JPH01238583A

JPH01238583A - 新規キサンチン誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH01238583A
Application number: JP63278542A
Authority: JP
Inventors: Dezsoe Korbonits; デズソ　コルボニッツ; Gergely Heja; ゲルゲリィ　ヘヤ; Nee Wendele Maria Szomor; マリア　スゾモル　ネ　ウンデレ; Emil Minker; エミル　ミンカー
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1987-11-02
Filing date: 1988-11-02
Publication date: 1989-09-22
Also published as: SU1598878A3; EP0315401A2; US4960773A; HUT48251A; EP0315401A3; CN1032939A; HU198933B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式１の新規キサンチン誘導体、それらの生理的に受容しうる
塩、それらの製造法、および活性成分として一般式１の
化合物を含有する医薬組成物に関する。一般式Ｉの化合
物は、呼吸器系の疾病の治療に適当であり、そして第１
にそれらは鎮咳剤として使用できる。一般式Ｉにおいて
、ＡおよびＢは、〇一原子または−ＣＨ２−基を示し、
ただしもしもＡが酸素を示すならば、Ｂは−ＣＨ２−基
を示し、Ｒは水素を示し、もしもＡが−ＣＨ２−基を示
すならば、Ｂは、酸素を示し、Ｒは−ＣＨ２−Ｑ基を示
し、そのＱは水素、ピロリジノ、ピペリジノまたはモル
ホリノを示す。７位がジオキソラニルーメチル基により
置換されているテオフィリン誘導体が鎮咳活性を示すこ
とは知られている。そのような結果は、ＤＯ８Ｎｏ、　
２，８２７，４９７およびフランス特許明細書Ｎｏ、　
８，１０７，０７５中に開示されている。

上記特許明細書中に記載されている２−［（テオフィリ
ン−７−ンイル）メチル］−１，３−ジオキサンの薬理
学的性質は、詳細に開示されている［イル・ファルマコ
、ニド・サイ（ｎ　Ｆａｒｍａｃｏ、　Ｅｄ、　Ｓｃｉ
、　）３６．３巻、２０１．１９８１；ドラッグズ・オ
ブ・ザ・フユーチュア（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆ
ｕｔｕｒｅ）　、１９８２．３０１］。

本発明者等は、一般式１の化合物が上記ジオキソラン−
メチル−テオフィリン類に比しより強力な鎮咳活性を示
すことを今や発見した。一般式１の化合物と上記特許明
細書または科学文献中に開示されている同族テオフィリ
ン誘導体との間の化学構造における相違は、プリン環の
Ｎ１原子上のメチル基が水素原子により置換されている
ことである。

一般式１の新規化合物の利点は、それらの低い毒性であ
る。生物学的試験の対照として、コデイン塩酸塩および
２−［（テオフィリン−７−イル）メチル］−１，３−
ジオキソランを使用した。鎮咳活性は、アルツナイミツ
テル・フオルシュンク（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　Ｆ
ｏｒｓｃｈｕｎｇ　）　１９６６．６１７中に開示され
ている方法に従い、モルモットに対し、経口投与に引続
いて、１５％クエン酸噴霧により誘導した咳の軽減を測
定することによって行った。

体重３００から３５０ｇまでの雌および雄モルモットを
３，０００　ｃｍ３ブレクシ（ｐｌｅｘｉ）吸入箱に入
れ、そして１５％クエン酸溶液を箱に噴霧した（直径＝
０．４〜５マイクロメートル）。測定は、１０分間の咳
の数に基き行った。物質は、０．５％メチルセルロース
懸濁液において、胃管により投与した。技術文献［ＩＩ
Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、　Ｓｃ、　）３６．２０１　（
１９８１）］に基き、対照物質は１００　ｍｇ　／　ｋ
ｇの経口用量において鎮咳剤として作用し、従ってスク
リーン試験は同用量で行った。

スクリーン試験の結果を、表工に示す。

表工１５％クエン酸噴霧によりモルモットに誘導した咳に関
し、１００　ｍｇ　／　ｋｇの経口投与後の式Ｉ、ａ、
　Ｉ。

ｂ、　１．ｃ、　１．ｄおよび１．ｅならびに参照２−［（テオフィリン−７−イル）メチル
］−１，３−ジオキソランおよびコデイン塩酸塩のそれ
ぞれの、対照に対するパーセントで表現した鎮咳活性用量：　１００ｍｇ／ｋｇ経口　鎮咳効果（％）試験化
合物　　　　　　　予備処理時間（ｈ）ｎ　　　　　　
１　　　　　　４１、　ａ、　　　　　　　６　　　３６．９　　７４．
２１、ｂ　　　　　　　６　　　１６．０　　５２．４
１、　ｃ、　ＨＣＩ　　　　　６　　　１９．４　　５
６．８１、　ｄ、　ＨＣＩ　　　　　６　　　１６．２
　　　５６．２１、　ｅ、　ＨＣＩ　　　　　６　　　
１’１８　　５４．３２−［（テオフィリン一７−イル）メチル１− １．３−ジオキソラン（参照）　　　　　　　６　　　１８．５　　　４７．
３コデイン塩酸塩（参照）　　　　　　　６　　　５９．８　　　４８．
２表１は、この試験の間に、最も強力な咳軽減効果が１
時間の予備処理後に、コデイン塩酸塩で観測しえ、式１
．ａのジオキソランがそれに次ぎ、そして他のジオキソ
ラン誘導体はより弱いことを示している。

４時間の予備処理の後、式１の化合物は、参照物質に比
し、より強力な鎮咳活性を発揮する。特に重要なのは、
式１．ａの２−［（３−メチル−キサンチン−７−イル
）メチル］−１，３−ジオキソランの鎮咳活性である。

この化合物の鎮咳活性を種々の用量および時間間隔で試
験し、そして既に２５ｍｇ／ｋｇの経口用量が有意の長
時間持続する鎮咳活性を生じることを観察しうる。コデ
イン塩酸塩と反対に、式１．ａの化合物は、モルモット
および家兎に対して行った呼吸機能試験に従い呼吸抑制
効果を有せず、他方気管支原糸はよい影響を受ける。コ
デイン、ヒスタミンおよびアセチルコリンにより誘導さ
れる呼吸抑制および気管支抑制活性は、式１、ａの化合
物を使用することにより、用量に比例して減少しうる。

本発明に従う一般式１の化合物は、低毒性を示す。マウ
スにおける毒性は、式１．ａの化合物および２−［（テ
オフィリン−７−イル）メチル】−１゜３−ジオキソラ
ンの場合、１，０００ｍｇ／ｋｇの経口用量を使用する
とき、１２匹の動物のうち１匹も死ななかったのに対し
、コデイン塩酸塩を使用したとき１００％の死亡率を生
じたという結果により説明しうる。

一般式１の化合物は、以下の方法の１つにより好適に製
造しうる：ａ０式ＩＩの３−メチル−キサンチンを、一般弐■［式中、Ａ、Ｂ
およびＲは、上記に示した如くであり、そしてＸは、臭
素または塩素を示す］のジオキソランと、塩基の存在に
おいて反応させ、または、ｂ１式■ の２−（３−メチル−キサンチン−７−イル）−アセト
アルデヒドを、式ＶＨＯ−Ｃｍ。

の１２−ジヒドロキシエタンと反応させ、または、Ｃ０式■ の７−（２，３−ジヒドロキシ−プロパン−１−イル）
−３−メチル−キサンチン（好ましくは、米国特許第２
，５１７，４１０号に従い製造）を、・一般式■のアセ
トアルデヒド−ジエチル−アセタールと反応させ、Ｙが
水素を示すときには式１．ｂの化合物が生成し、あるい
はＹはハロゲン、好ましくは臭素または塩素を示し、こ
の場合には式１．ｆＥ式中、Ｘは塩素または臭素を示す
］の化合物が得られ、後者をピロリジン、またはピペリ
ジン、またはモルホリンと反応させ、そしてもしも所望
ならば塩を形成させて、弐Ｉ、ｃ〜工、ｅの化合物が生
成する。

本発明に従い変法ａを使用するとき、有機溶媒および（
または）希釈剤を使用するのが好ましく、そして反応は
、好ましくは５０から１５０°Ｃまでで加熱゛すること
により行われ、そして反応を溶媒および（または）希釈
剤の沸点で行うのが特に好ましい。

有機溶媒および（または）希釈剤として、Ｃ□〜４アル
コール、Ｎ−アルキル−アシドアミド、特に好適にはジ
メチルホルムアミドが好ましい。塩基として、アルカリ
およびアルカリ土金属の水酸化物、アルコレート、炭酸
塩、水素炭酸塩が好ましい。好ましい変法に従えば、式
Ｉ１．ａ［式中、Ｍはカリウムまたはナトリウム原子を
示す］の３−メチル−キサンチンのアルカリ金属塩を、
一般式ＩＩＩのジオキサンと反応させる。反応は、もし
も触媒量のヨウ素、好ましくはヨウ化カリウムまたはヨ
ウ化ナトリウムの存在において行うならば促進しうる。

本発明の変法すは、成分を、非極性有機溶媒および（ま
たは）希釈剤、好ましくはベンゼン、クロロベンゼン、
特に好ましくはトルエンまたはキシレンの存在において
、そして酸触媒、好ましくはベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、スルホサリチル酸、そして特に好まし
くは酸性合成樹脂たとえばダウエックス（ＤＯＷＥＸ）
５０Ｗ、ナフィオン（Ｎａｆｉｏｎ　）　Ｈの存在にお
いて、加熱することによって反応させること１こより行
いうる。反応は、また加圧下に加熱することにより行い
うる。もしも反応が加圧下に行われないならば、形成し
た水は適当なヘッドを使用することにより連続的に除去
しうる。

変法Ｃは、変法すと同様の条件下に行いうる。

もしもＹがハロゲンを示すならば、アミンへのハロゲン
の交換は、有機溶媒および（または）希釈剤中、有機ま
たは無機塩基の存在において遂行しうる。溶媒として、
非極性溶媒、好ましくはベンゼン、トルエン、クロロベ
ンゼン、するいはプロチック溶媒、好ましくは０２〜４
アルコールが使用できる。

反応は、７０から１５０℃までの温度で、加熱下に、好
適に遂行される。反応は、圧力および加熱を使用するこ
とにより促進しうる。

本発明の他の好ましい態様に従えば、双極性アプロチッ
ク溶媒、特に好ましくはジメチルホルムアミド中で、ハ
ロゲンアミン交換が遂行される。

無機塩基として、炭酸カリウムが好ましい。有機塩基と
して、第三級アミン、好ましくはトリエチルアミン、あ
るいは反応性環状第二級アミンそれ自体が使用でき、そ
してこの場合、塩基は過剰に使用される。

もしも一般式１の化合物がアミン基を含有するならば、
酸付加塩が無機または有機の生理的に受容しうる酸とで
形成しうる。無機酸として塩酸、硫酸、そして有機酸と
して酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、安息香酸およびヒドロキシ安息香酸が好ましい。

塩はまた、一般式１の化合物から、塩基たとえばアルカ
リ金属およびアルカリ土金属、好ましくはナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム等で形成しえ、あ
るいは複合塩がたとえばエチレンジアミンで使用しうる
。

一般式１の化合物は、それ自体で使用しえ、あるいは医
薬的に受容しうる担体と、医薬組成物の形に混合しうる
。医薬組成物は、活性成分０．１から１００％まで、好
ましくは１から４０％までを含有しうる。

１日用量は、投与経路、患者の年令および体重に依存し
、５から２，０００　ｍｇまででありうる。本発明の詳
細を以下の非限定的実施例により説明する。

例１３−メチル−キサンチン１６．６ｇ［ヘム・ベル（Ｃｈ
ｅｍ、　Ｂｅｒ、　）、競、２０９　（１９５０月およ
び１０％水酸化ナトリウム溶液３２．６　ｃｍ３を振盪
して溶液をえ、それは急速に結晶化する。水を減圧にお
いて留去し、そして微量の水をトルエン共沸蒸留により
除去する。残液をジメチルホルムアミド２５０ｃｍ３に
懸濁し、その後２−プロモーメチル−１，３−ジオキソ
ラン１６．７　ｇ　［ヘム・ベル（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ
、）ｓ　９７　。

８２７　（１９６４）］およびヨウ化カリウム０．５　
ｇを加え、そして混合物を１１０〜１１８°Ｃにおいて
１２時間維持する。溶媒を減圧において留去し、そして
残渣を水１０１００Ｃと混合し、吸引蒸留し、そして水
で洗滌する。プロパツールから再結晶して、式１．ａの
２−［（３−メチル−キサンチン−７−イル）メチル］
−１，３−ジオキソラン１７．０　ｇ　（６８％）が得
られる。

融点は、２７７〜２７９°Ｃである。質量：Ｍ”　＝：
２５２゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）４．４−４，４５　　ｐｐｍ　ｄ　　２Ｈ−ＣＨ２−５
，１−５，２５ｐｐｍ　ｔ　　ＩＨ−ＣＨ＼８、Ｏｐｐ
ｍ　ｓ　　ＩＨ８ＣＨ１１，１５ｐｐｍ５　　ＩＨＮＨ例２７−テオフイリニルアセトアルデヒドと同様に製造した
２−（３−メチル−キサンチン−７−イル）−アセトア
ルデヒド（式■）２０．８ｇ［イル・ファルマコ・ニド
・ニスシー（ＩＩ　Ｆａｒｍａｃｏ、　Ｅｄ、　Ｓｃ　
）、１７　、７３　（１９６２月、エチレングリコール
（式ＩＩ　）４０．０、ダウエックス５０Ｗ合成樹脂２
．５ｇおよびトルエン１，０００．Ｏａｍ３を、水濃縮
器および冷却器を付したフラスコ中で、水濃縮が終了す
るまで、攪拌下に加熱する。反応混合物を熱時濾過し、
そして沈澱を熱トルエンで洗滌し、そして濾液を冷却し
て５％炭酸水素ナトリウムで洗滌し、そして有機層を乾
燥後に蒸発する。残渣をプロパツールから３回結晶化し
、そして２−［（３−メチル−キサンチン−７−イル）
メチル］−１，３−ジオキソランが５５％の収率で得ら
れる（融点２７６〜２７８°Ｃ）。

例３７−（２，３−ジヒドロキシ−プロパン−１−イル）−
３−メチル−キサンチン１２．Ｏｇ（米国特許第２．５
１７，４１０号）、ジエチルアセタール１２．０ｇ１ス
ルホサリチル酸無水物０．５ｇを研和して塊をえ、それ
を蒸留ヘッドを付したフラスコ中、１３５℃で、エタノ
ールの蒸留が終了するまで加熱する。冷却の後、混合物
を５％炭酸水素ナトリウム溶液で充分に洗滌し、そして
それを、繰返し傾斜し、そして得られた塊を抽出装置中
、クロロホルムで、有機物質の溶解が終了するまで抽出
する。乾燥の後、クロロホルムを留去する。残渣をエタ
ノールから結晶化し、そして２−メチル−４−［（３−
メチル−キサンチン−７−イル）メチル］−１，３−ジ
オキソラン７．２ｇ（５４％）が得られる（融点＝２５
５〜２６００Ｃ）。

例４７−（２，３−ジヒドロキシ−プロパン−１−イル）−
３−メチル−キサンチン２４．０　ｇ、クロロアセトア
ルデヒド−ジエチルアセタール３０．４　ｇ　、スルホ
サリチル酸無水物１．０ｇの研和した塊を、蒸留アタッ
チメントを付して、エタノールの蒸留が終了するまで１
４０°Ｃで加熱する。混合物を５％炭酸水素ナトリウム
溶液で中和し、そして再循環抽出装置中、クロロホルム
で抽出し、クロロホルム溶液を乾燥後に蒸発し、そして
残渣を吸引により充分に蒸発し、そしてジメチルホルム
アミド３００　ｃｍ３に溶かし、そしてピロリジン１０
０．０　ｇと一緒で密封フラスコ中、１００°Ｃで２４
時間加熱する。過剰のピロリジンおよび溶媒を減圧で留
去し、そして残液を水で充分に洗滌し、乾燥し、そして
エタノール５００　ｃｍ３と一緒で１０分間煮沸し、そ
して冷時濾過の後塩酸を含有するエタノールで酸性化す
る。混合物を冷蔵庫中に放置し、結晶を吸引により単離
し、そしてエタノールで充分に洗滌し、そしてエタノー
ルから３回結晶化する。１００°Ｃで乾燥した後、式１
．ｃの２−ピロリジノ−メチル−４−（（３−メチル−
キサンチン−７−イル）メチル］−１゜３−ジオキソラ
ン塩酸塩１５．６　ｇ　（４２％）が得られる。

例５例４におけると同様の出発物質を使用するが、ジメチル
ホルムアミドをトルエンに置換し、そして式１．Ｃの２
−ピロリジノメチル−４−（（３−メチル−キサンチン
−７−イル）メチル１−．１，３−ジオキソラン塩酸塩
が、３５％の収率で得られる。

例６？−（２，３−ジヒドロキシ−プロパン−１−イル）−
３−メチル−キサンチン１２．Ｏｇ　、クロロ−アセト
アルデヒドジエチルアセタール１５．２ｇ、ナフィオン
−Ｈ触媒０．５ｇの研和した塊を、エタノールが留去さ
れるまで１４０°Ｃで加熱し、そして例４の方法に従い
、そして蒸発後に混合物を、ジメチルホルムアミド１５
０ｃｍ３中、炭酸カリウム７．０ｇおよびピロリジン７
．２ｇと、８０°Ｃで４８時間加熱し、混合物を蒸発し
、水で洗滌し、そしてエタノール性塩形成の後、式１．
ｃの２−ピロリジノメチル−４−［（３−メチル−キサ
ンチン−７−イル）メチル］−１．３−ジオキソラン塩
酸塩が、２５％の収率で得られる。

例７例４に開示した如く操作するが、ピロリジンを同重量比
におけるピペリジンに置換し、そして式１゜吋ｄの２−ビｌリジノーメチル−４−［（３−メチル−キ
サンチン−７−イル）メチル］−１．３−ジオキソラン
塩酸塩が得られる。

例８例４に開示した如くに操作するが、ピロリジンを同重量
比におけるモルホリンに置換し、そして式％式％［（３チル−キサンチン−７−イル）メチル］−１．３−ジオ
キソラン塩酸塩が、３１％の収率で得られる。

例９医薬組成物８０錠剤：２−［（３−メチル−キサンチン−７−イル）メチル］
−１，３−ジオキソラン　　　　　１５．０　ｇ小麦デ
ンプン　　　　　　　　　　　　　１２５．０　ｇリン
酸カルシウム　　　　　　　　　　　１９９．０　ｇス
テアリン酸マグネシウム　　　−一一一」≦は全量：３
４０．Ｏｇ粉末化した混合物を、各々が重量３４０　ｍｇ、そして
活性成分１５ｍｇを含有する錠剤１，０００錠に圧縮す
る。

ｂ、シロップ剤：２−　［（３−メチル−キサンチン−７−イル）メチル
］−１，３−ジオキソラン　　　　　７．５ｇレモンシ
ロップ　　　　　　　　　　　２００．０　ｃｍ３安息
香酸溶液　　　　　　　　　　　　　２０．０　ａｍ３
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．
Ｏｃｍ３糖シロップ　　　　　　　　　　　　　１，０
００．Ｏｃｍ３活性成分を熱時水に溶かし、そして糖シ
ロップ５００ｃｍ３を加え、そして他の成分をまた加え
、そして混合物を糖シロップで１，０００　ｃｍ３に充
填する。シロップ剤１　ｃｍ３は、活性成分７．５ｍｇ
を含有する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ．［式中、ＡおよびＢは酸素または−ＣＨ＿２基を示し、
ただし、もしもＡが酸素を示すならば、Ｂは−ＣＨ＿２
基を示し、そしてＲは水素を示し、もしもＡが−ＣＨ＿
２基を示すならば、Ｂは酸素を示し、Ｒは−ＣＨ＿２−
Ｑ基を示し、そのＱは水素、ピロリジノ、ピペリジノま
たはモルホリノを示す］の化合物およびそれらの生理的
に受容しうる塩の製造法において、ａ、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II．の３−メチル−キサンチンを、一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼III．［式中、Ａ、ＢおよびＲは、上記に限定した如くであり
、Ｘは臭素または塩素である］のジオキソランと、塩基
の存在において反応させ、または、ｂ、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV．の２−（３−メチル−キサンチン−７−イル）−アセト
アルデヒドを、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ．のエチレングリコールと、酸型触媒の存在において反応
させ、または、ｃ、式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI．の７−（２，３−ジヒドロキシ−プロパン−１−イル）
−３−メチル−キサンチンを、一般式VII▲数式、化学
式、表等があります▼VII．［式中、Ｙは水素、塩素または臭素を示す］のアセトア
ルデヒド−ジエチルエーテルと反応させ、そしてＹがハ
ロゲンならばそれをピロリジノ、ピペリジノまたはモル
ホリノ基により置換し、そしてもしも所望ならば得られ
た一般式 I の化合物を塩に変換し、および（または）
それらの塩から本化合物を遊離することからなる方法。
（２）￥Ａ￥、￥Ｂ￥およびＲが請求項１に示された如
くである、一般式 I の化合物およびそれらの生理的に
受容しうる塩。
（３）２−［（３−メチル−キサンチン−７−イル）−
メチル］−１，３−ジオキソラン。
（４）２−メチル−４−［（３−メチル−キサンチン−
７−イル）−メチル］−１，３−ジオキソラン。
（５）２−ピロリジノ−メチル−４−［（３−メチル−
キサンチン−７−イル）メチル］−１，３−ジオキソラ
ン。
（６）２−ピロリジノ−メチル−４−［（３−メチル−
キサンチン−７−イル）メチル］−１，３−ジオキソラ
ン。
（７）２−モルホリノ−メチル−４−［（３−メチル−
キサンチン−７−イル）メチル］−１，３−ジオキソラ
ン。
（８）活性成分として、￥Ａ￥、￥Ｂ￥および￥Ｒ￥が
請求項１にに示された如くである一般式 I の化合物ま
たはそれらの生理的に受容しうる塩を包含する医薬組成
物。