JPH01238583A - 新規キサンチン誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規キサンチン誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式1
の新規キサンチン誘導体、それらの生理的に受容しうる
塩、それらの製造法、および活性成分として一般式1の
化合物を含有する医薬組成物に関する。一般式Iの化合
物は、呼吸器系の疾病の治療に適当であり、そして第1
にそれらは鎮咳剤として使用できる。一般式Iにおいて
、AおよびBは、〇一原子または−CH2−基を示し、
ただしもしもAが酸素を示すならば、Bは−CH2−基
を示し、Rは水素を示し、もしもAが−CH2−基を示
すならば、Bは、酸素を示し、Rは−CH2−Q基を示
し、そのQは水素、ピロリジノ、ピペリジノまたはモル
ホリノを示す。7位がジオキソラニルーメチル基により
置換されているテオフィリン誘導体が鎮咳活性を示すこ
とは知られている。そのような結果は、DO8No、
2,827,497およびフランス特許明細書No、
8,107,075中に開示されている。
塩、それらの製造法、および活性成分として一般式1の
化合物を含有する医薬組成物に関する。一般式Iの化合
物は、呼吸器系の疾病の治療に適当であり、そして第1
にそれらは鎮咳剤として使用できる。一般式Iにおいて
、AおよびBは、〇一原子または−CH2−基を示し、
ただしもしもAが酸素を示すならば、Bは−CH2−基
を示し、Rは水素を示し、もしもAが−CH2−基を示
すならば、Bは、酸素を示し、Rは−CH2−Q基を示
し、そのQは水素、ピロリジノ、ピペリジノまたはモル
ホリノを示す。7位がジオキソラニルーメチル基により
置換されているテオフィリン誘導体が鎮咳活性を示すこ
とは知られている。そのような結果は、DO8No、
2,827,497およびフランス特許明細書No、
8,107,075中に開示されている。
上記特許明細書中に記載されている2−[(テオフィリ
ン−7−ンイル)メチル]−1,3−ジオキサンの薬理
学的性質は、詳細に開示されている[イル・ファルマコ
、ニド・サイ(n Farmaco、 Ed、 Sci
、 )36.3巻、201.1981;ドラッグズ・オ
ブ・ザ・フユーチュア(Drugs of the F
uture) 、1982.301]。
ン−7−ンイル)メチル]−1,3−ジオキサンの薬理
学的性質は、詳細に開示されている[イル・ファルマコ
、ニド・サイ(n Farmaco、 Ed、 Sci
、 )36.3巻、201.1981;ドラッグズ・オ
ブ・ザ・フユーチュア(Drugs of the F
uture) 、1982.301]。
本発明者等は、一般式1の化合物が上記ジオキソラン−
メチル−テオフィリン類に比しより強力な鎮咳活性を示
すことを今や発見した。一般式1の化合物と上記特許明
細書または科学文献中に開示されている同族テオフィリ
ン誘導体との間の化学構造における相違は、プリン環の
N1原子上のメチル基が水素原子により置換されている
ことである。
メチル−テオフィリン類に比しより強力な鎮咳活性を示
すことを今や発見した。一般式1の化合物と上記特許明
細書または科学文献中に開示されている同族テオフィリ
ン誘導体との間の化学構造における相違は、プリン環の
N1原子上のメチル基が水素原子により置換されている
ことである。
一般式1の新規化合物の利点は、それらの低い毒性であ
る。生物学的試験の対照として、コデイン塩酸塩および
2−[(テオフィリン−7−イル)メチル]−1,3−
ジオキソランを使用した。鎮咳活性は、アルツナイミツ
テル・フオルシュンク(Arzneimittel F
orschung ) 1966.617中に開示され
ている方法に従い、モルモットに対し、経口投与に引続
いて、15%クエン酸噴霧により誘導した咳の軽減を測
定することによって行った。
る。生物学的試験の対照として、コデイン塩酸塩および
2−[(テオフィリン−7−イル)メチル]−1,3−
ジオキソランを使用した。鎮咳活性は、アルツナイミツ
テル・フオルシュンク(Arzneimittel F
orschung ) 1966.617中に開示され
ている方法に従い、モルモットに対し、経口投与に引続
いて、15%クエン酸噴霧により誘導した咳の軽減を測
定することによって行った。
体重300から350gまでの雌および雄モルモットを
3,000 cm3ブレクシ(plexi)吸入箱に入
れ、そして15%クエン酸溶液を箱に噴霧した(直径=
0.4〜5マイクロメートル)。測定は、10分間の咳
の数に基き行った。物質は、0.5%メチルセルロース
懸濁液において、胃管により投与した。技術文献[II
Farmaco Ed、 Sc、 )36.201 (
1981)]に基き、対照物質は100 mg / k
gの経口用量において鎮咳剤として作用し、従ってスク
リーン試験は同用量で行った。
3,000 cm3ブレクシ(plexi)吸入箱に入
れ、そして15%クエン酸溶液を箱に噴霧した(直径=
0.4〜5マイクロメートル)。測定は、10分間の咳
の数に基き行った。物質は、0.5%メチルセルロース
懸濁液において、胃管により投与した。技術文献[II
Farmaco Ed、 Sc、 )36.201 (
1981)]に基き、対照物質は100 mg / k
gの経口用量において鎮咳剤として作用し、従ってスク
リーン試験は同用量で行った。
スクリーン試験の結果を、表工に示す。
表工
15%クエン酸噴霧によりモルモットに誘導した咳に関
し、100 mg / kgの経口投与後の式I、a、
I。
し、100 mg / kgの経口投与後の式I、a、
I。
b、 1.c、 1.dおよび1.e
ならびに参照2−[(テオフィリン−7−イル)メチル
]−1,3−ジオキソランおよびコデイン塩酸塩のそれ
ぞれの、対照に対するパーセントで表現した鎮咳活性 用量: 100mg/kg経口 鎮咳効果(%)試験化
合物 予備処理時間(h)n
1 4 1、 a、 6 36.9 74.
21、b 6 16.0 52.4
1、 c、 HCI 6 19.4 5
6.81、 d、 HCI 6 16.2
56.21、 e、 HCI 6
1’18 54.32−[(テオフィリン 一7−イル)メチル1− 1.3−ジオキソラン (参照) 6 18.5 47.
3コデイン塩酸塩 (参照) 6 59.8 48.
2表1は、この試験の間に、最も強力な咳軽減効果が1
時間の予備処理後に、コデイン塩酸塩で観測しえ、式1
.aのジオキソランがそれに次ぎ、そして他のジオキソ
ラン誘導体はより弱いことを示している。
]−1,3−ジオキソランおよびコデイン塩酸塩のそれ
ぞれの、対照に対するパーセントで表現した鎮咳活性 用量: 100mg/kg経口 鎮咳効果(%)試験化
合物 予備処理時間(h)n
1 4 1、 a、 6 36.9 74.
21、b 6 16.0 52.4
1、 c、 HCI 6 19.4 5
6.81、 d、 HCI 6 16.2
56.21、 e、 HCI 6
1’18 54.32−[(テオフィリン 一7−イル)メチル1− 1.3−ジオキソラン (参照) 6 18.5 47.
3コデイン塩酸塩 (参照) 6 59.8 48.
2表1は、この試験の間に、最も強力な咳軽減効果が1
時間の予備処理後に、コデイン塩酸塩で観測しえ、式1
.aのジオキソランがそれに次ぎ、そして他のジオキソ
ラン誘導体はより弱いことを示している。
4時間の予備処理の後、式1の化合物は、参照物質に比
し、より強力な鎮咳活性を発揮する。特に重要なのは、
式1.aの2−[(3−メチル−キサンチン−7−イル
)メチル]−1,3−ジオキソランの鎮咳活性である。
し、より強力な鎮咳活性を発揮する。特に重要なのは、
式1.aの2−[(3−メチル−キサンチン−7−イル
)メチル]−1,3−ジオキソランの鎮咳活性である。
この化合物の鎮咳活性を種々の用量および時間間隔で試
験し、そして既に25mg/kgの経口用量が有意の長
時間持続する鎮咳活性を生じることを観察しうる。コデ
イン塩酸塩と反対に、式1.aの化合物は、モルモット
および家兎に対して行った呼吸機能試験に従い呼吸抑制
効果を有せず、他方気管支原糸はよい影響を受ける。コ
デイン、ヒスタミンおよびアセチルコリンにより誘導さ
れる呼吸抑制および気管支抑制活性は、式1、aの化合
物を使用することにより、用量に比例して減少しうる。
験し、そして既に25mg/kgの経口用量が有意の長
時間持続する鎮咳活性を生じることを観察しうる。コデ
イン塩酸塩と反対に、式1.aの化合物は、モルモット
および家兎に対して行った呼吸機能試験に従い呼吸抑制
効果を有せず、他方気管支原糸はよい影響を受ける。コ
デイン、ヒスタミンおよびアセチルコリンにより誘導さ
れる呼吸抑制および気管支抑制活性は、式1、aの化合
物を使用することにより、用量に比例して減少しうる。
本発明に従う一般式1の化合物は、低毒性を示す。マウ
スにおける毒性は、式1.aの化合物および2−[(テ
オフィリン−7−イル)メチル】−1゜3−ジオキソラ
ンの場合、1,000mg/kgの経口用量を使用する
とき、12匹の動物のうち1匹も死ななかったのに対し
、コデイン塩酸塩を使用したとき100%の死亡率を生
じたという結果により説明しうる。
スにおける毒性は、式1.aの化合物および2−[(テ
オフィリン−7−イル)メチル】−1゜3−ジオキソラ
ンの場合、1,000mg/kgの経口用量を使用する
とき、12匹の動物のうち1匹も死ななかったのに対し
、コデイン塩酸塩を使用したとき100%の死亡率を生
じたという結果により説明しうる。
一般式1の化合物は、以下の方法の1つにより好適に製
造しうる: a0式II の3−メチル−キサンチンを、一般弐■[式中、A、B
およびRは、上記に示した如くであり、そしてXは、臭
素または塩素を示す]のジオキソランと、塩基の存在に
おいて反応させ、または、 b1式■ の2−(3−メチル−キサンチン−7−イル)−アセト
アルデヒドを、式V HO−Cm。
造しうる: a0式II の3−メチル−キサンチンを、一般弐■[式中、A、B
およびRは、上記に示した如くであり、そしてXは、臭
素または塩素を示す]のジオキソランと、塩基の存在に
おいて反応させ、または、 b1式■ の2−(3−メチル−キサンチン−7−イル)−アセト
アルデヒドを、式V HO−Cm。
の12−ジヒドロキシエタンと反応させ、または、
C0式■
の7−(2,3−ジヒドロキシ−プロパン−1−イル)
−3−メチル−キサンチン(好ましくは、米国特許第2
,517,410号に従い製造)を、・一般式■のアセ
トアルデヒド−ジエチル−アセタールと反応させ、Yが
水素を示すときには式1.bの化合物が生成し、あるい
はYはハロゲン、好ましくは臭素または塩素を示し、こ
の場合には式1.fE式中、Xは塩素または臭素を示す
]の化合物が得られ、後者をピロリジン、またはピペリ
ジン、またはモルホリンと反応させ、そしてもしも所望
ならば塩を形成させて、弐I、c〜工、eの化合物が生
成する。
−3−メチル−キサンチン(好ましくは、米国特許第2
,517,410号に従い製造)を、・一般式■のアセ
トアルデヒド−ジエチル−アセタールと反応させ、Yが
水素を示すときには式1.bの化合物が生成し、あるい
はYはハロゲン、好ましくは臭素または塩素を示し、こ
の場合には式1.fE式中、Xは塩素または臭素を示す
]の化合物が得られ、後者をピロリジン、またはピペリ
ジン、またはモルホリンと反応させ、そしてもしも所望
ならば塩を形成させて、弐I、c〜工、eの化合物が生
成する。
本発明に従い変法aを使用するとき、有機溶媒および(
または)希釈剤を使用するのが好ましく、そして反応は
、好ましくは50から150°Cまでで加熱゛すること
により行われ、そして反応を溶媒および(または)希釈
剤の沸点で行うのが特に好ましい。
または)希釈剤を使用するのが好ましく、そして反応は
、好ましくは50から150°Cまでで加熱゛すること
により行われ、そして反応を溶媒および(または)希釈
剤の沸点で行うのが特に好ましい。
有機溶媒および(または)希釈剤として、C□〜4アル
コール、N−アルキル−アシドアミド、特に好適にはジ
メチルホルムアミドが好ましい。塩基として、アルカリ
およびアルカリ土金属の水酸化物、アルコレート、炭酸
塩、水素炭酸塩が好ましい。好ましい変法に従えば、式
I1.a[式中、Mはカリウムまたはナトリウム原子を
示す]の3−メチル−キサンチンのアルカリ金属塩を、
一般式IIIのジオキサンと反応させる。反応は、もし
も触媒量のヨウ素、好ましくはヨウ化カリウムまたはヨ
ウ化ナトリウムの存在において行うならば促進しうる。
コール、N−アルキル−アシドアミド、特に好適にはジ
メチルホルムアミドが好ましい。塩基として、アルカリ
およびアルカリ土金属の水酸化物、アルコレート、炭酸
塩、水素炭酸塩が好ましい。好ましい変法に従えば、式
I1.a[式中、Mはカリウムまたはナトリウム原子を
示す]の3−メチル−キサンチンのアルカリ金属塩を、
一般式IIIのジオキサンと反応させる。反応は、もし
も触媒量のヨウ素、好ましくはヨウ化カリウムまたはヨ
ウ化ナトリウムの存在において行うならば促進しうる。
本発明の変法すは、成分を、非極性有機溶媒および(ま
たは)希釈剤、好ましくはベンゼン、クロロベンゼン、
特に好ましくはトルエンまたはキシレンの存在において
、そして酸触媒、好ましくはベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、スルホサリチル酸、そして特に好まし
くは酸性合成樹脂たとえばダウエックス(DOWEX)
50W、ナフィオン(Nafion ) Hの存在にお
いて、加熱することによって反応させること1こより行
いうる。反応は、また加圧下に加熱することにより行い
うる。もしも反応が加圧下に行われないならば、形成し
た水は適当なヘッドを使用することにより連続的に除去
しうる。
たは)希釈剤、好ましくはベンゼン、クロロベンゼン、
特に好ましくはトルエンまたはキシレンの存在において
、そして酸触媒、好ましくはベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、スルホサリチル酸、そして特に好まし
くは酸性合成樹脂たとえばダウエックス(DOWEX)
50W、ナフィオン(Nafion ) Hの存在にお
いて、加熱することによって反応させること1こより行
いうる。反応は、また加圧下に加熱することにより行い
うる。もしも反応が加圧下に行われないならば、形成し
た水は適当なヘッドを使用することにより連続的に除去
しうる。
変法Cは、変法すと同様の条件下に行いうる。
もしもYがハロゲンを示すならば、アミンへのハロゲン
の交換は、有機溶媒および(または)希釈剤中、有機ま
たは無機塩基の存在において遂行しうる。溶媒として、
非極性溶媒、好ましくはベンゼン、トルエン、クロロベ
ンゼン、するいはプロチック溶媒、好ましくは02〜4
アルコールが使用できる。
の交換は、有機溶媒および(または)希釈剤中、有機ま
たは無機塩基の存在において遂行しうる。溶媒として、
非極性溶媒、好ましくはベンゼン、トルエン、クロロベ
ンゼン、するいはプロチック溶媒、好ましくは02〜4
アルコールが使用できる。
反応は、70から150℃までの温度で、加熱下に、好
適に遂行される。反応は、圧力および加熱を使用するこ
とにより促進しうる。
適に遂行される。反応は、圧力および加熱を使用するこ
とにより促進しうる。
本発明の他の好ましい態様に従えば、双極性アプロチッ
ク溶媒、特に好ましくはジメチルホルムアミド中で、ハ
ロゲンアミン交換が遂行される。
ク溶媒、特に好ましくはジメチルホルムアミド中で、ハ
ロゲンアミン交換が遂行される。
無機塩基として、炭酸カリウムが好ましい。有機塩基と
して、第三級アミン、好ましくはトリエチルアミン、あ
るいは反応性環状第二級アミンそれ自体が使用でき、そ
してこの場合、塩基は過剰に使用される。
して、第三級アミン、好ましくはトリエチルアミン、あ
るいは反応性環状第二級アミンそれ自体が使用でき、そ
してこの場合、塩基は過剰に使用される。
もしも一般式1の化合物がアミン基を含有するならば、
酸付加塩が無機または有機の生理的に受容しうる酸とで
形成しうる。無機酸として塩酸、硫酸、そして有機酸と
して酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、安息香酸およびヒドロキシ安息香酸が好ましい。
酸付加塩が無機または有機の生理的に受容しうる酸とで
形成しうる。無機酸として塩酸、硫酸、そして有機酸と
して酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、安息香酸およびヒドロキシ安息香酸が好ましい。
塩はまた、一般式1の化合物から、塩基たとえばアルカ
リ金属およびアルカリ土金属、好ましくはナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム等で形成しえ、あ
るいは複合塩がたとえばエチレンジアミンで使用しうる
。
リ金属およびアルカリ土金属、好ましくはナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム等で形成しえ、あ
るいは複合塩がたとえばエチレンジアミンで使用しうる
。
一般式1の化合物は、それ自体で使用しえ、あるいは医
薬的に受容しうる担体と、医薬組成物の形に混合しうる
。医薬組成物は、活性成分0.1から100%まで、好
ましくは1から40%までを含有しうる。
薬的に受容しうる担体と、医薬組成物の形に混合しうる
。医薬組成物は、活性成分0.1から100%まで、好
ましくは1から40%までを含有しうる。
1日用量は、投与経路、患者の年令および体重に依存し
、5から2,000 mgまででありうる。本発明の詳
細を以下の非限定的実施例により説明する。
、5から2,000 mgまででありうる。本発明の詳
細を以下の非限定的実施例により説明する。
例1
3−メチル−キサンチン16.6g[ヘム・ベル(Ch
em、 Ber、 )、競、209 (1950月およ
び10%水酸化ナトリウム溶液32.6 cm3を振盪
して溶液をえ、それは急速に結晶化する。水を減圧にお
いて留去し、そして微量の水をトルエン共沸蒸留により
除去する。残液をジメチルホルムアミド250cm3に
懸濁し、その後2−プロモーメチル−1,3−ジオキソ
ラン16.7 g [ヘム・ベル(Chem、 Ber
、)s 97 。
em、 Ber、 )、競、209 (1950月およ
び10%水酸化ナトリウム溶液32.6 cm3を振盪
して溶液をえ、それは急速に結晶化する。水を減圧にお
いて留去し、そして微量の水をトルエン共沸蒸留により
除去する。残液をジメチルホルムアミド250cm3に
懸濁し、その後2−プロモーメチル−1,3−ジオキソ
ラン16.7 g [ヘム・ベル(Chem、 Ber
、)s 97 。
827 (1964)]およびヨウ化カリウム0.5
gを加え、そして混合物を110〜118°Cにおいて
12時間維持する。溶媒を減圧において留去し、そして
残渣を水10100Cと混合し、吸引蒸留し、そして水
で洗滌する。プロパツールから再結晶して、式1.aの
2−[(3−メチル−キサンチン−7−イル)メチル]
−1,3−ジオキソラン17.0 g (68%)が得
られる。
gを加え、そして混合物を110〜118°Cにおいて
12時間維持する。溶媒を減圧において留去し、そして
残渣を水10100Cと混合し、吸引蒸留し、そして水
で洗滌する。プロパツールから再結晶して、式1.aの
2−[(3−メチル−キサンチン−7−イル)メチル]
−1,3−ジオキソラン17.0 g (68%)が得
られる。
融点は、277〜279°Cである。質量:M” =:
252゜IH−NMR(DMSOd、) 4.4−4,45 ppm d 2H−CH2−5
,1−5,25ppm t IH−CH\8、Opp
m s IH8CH 11,15ppm5 IHNH 例2 7−テオフイリニルアセトアルデヒドと同様に製造した
2−(3−メチル−キサンチン−7−イル)−アセトア
ルデヒド(式■)20.8g[イル・ファルマコ・ニド
・ニスシー(II Farmaco、 Ed、 Sc
)、17 、73 (1962月、エチレングリコール
(式II )40.0、ダウエックス50W合成樹脂2
.5gおよびトルエン1,000.Oam3を、水濃縮
器および冷却器を付したフラスコ中で、水濃縮が終了す
るまで、攪拌下に加熱する。反応混合物を熱時濾過し、
そして沈澱を熱トルエンで洗滌し、そして濾液を冷却し
て5%炭酸水素ナトリウムで洗滌し、そして有機層を乾
燥後に蒸発する。残渣をプロパツールから3回結晶化し
、そして2−[(3−メチル−キサンチン−7−イル)
メチル]−1,3−ジオキソランが55%の収率で得ら
れる(融点276〜278°C)。
252゜IH−NMR(DMSOd、) 4.4−4,45 ppm d 2H−CH2−5
,1−5,25ppm t IH−CH\8、Opp
m s IH8CH 11,15ppm5 IHNH 例2 7−テオフイリニルアセトアルデヒドと同様に製造した
2−(3−メチル−キサンチン−7−イル)−アセトア
ルデヒド(式■)20.8g[イル・ファルマコ・ニド
・ニスシー(II Farmaco、 Ed、 Sc
)、17 、73 (1962月、エチレングリコール
(式II )40.0、ダウエックス50W合成樹脂2
.5gおよびトルエン1,000.Oam3を、水濃縮
器および冷却器を付したフラスコ中で、水濃縮が終了す
るまで、攪拌下に加熱する。反応混合物を熱時濾過し、
そして沈澱を熱トルエンで洗滌し、そして濾液を冷却し
て5%炭酸水素ナトリウムで洗滌し、そして有機層を乾
燥後に蒸発する。残渣をプロパツールから3回結晶化し
、そして2−[(3−メチル−キサンチン−7−イル)
メチル]−1,3−ジオキソランが55%の収率で得ら
れる(融点276〜278°C)。
例3
7−(2,3−ジヒドロキシ−プロパン−1−イル)−
3−メチル−キサンチン12.Og(米国特許第2.5
17,410号)、ジエチルアセタール12.0g1ス
ルホサリチル酸無水物0.5gを研和して塊をえ、それ
を蒸留ヘッドを付したフラスコ中、135℃で、エタノ
ールの蒸留が終了するまで加熱する。冷却の後、混合物
を5%炭酸水素ナトリウム溶液で充分に洗滌し、そして
それを、繰返し傾斜し、そして得られた塊を抽出装置中
、クロロホルムで、有機物質の溶解が終了するまで抽出
する。乾燥の後、クロロホルムを留去する。残渣をエタ
ノールから結晶化し、そして2−メチル−4−[(3−
メチル−キサンチン−7−イル)メチル]−1,3−ジ
オキソラン7.2g(54%)が得られる(融点=25
5〜2600C)。
3−メチル−キサンチン12.Og(米国特許第2.5
17,410号)、ジエチルアセタール12.0g1ス
ルホサリチル酸無水物0.5gを研和して塊をえ、それ
を蒸留ヘッドを付したフラスコ中、135℃で、エタノ
ールの蒸留が終了するまで加熱する。冷却の後、混合物
を5%炭酸水素ナトリウム溶液で充分に洗滌し、そして
それを、繰返し傾斜し、そして得られた塊を抽出装置中
、クロロホルムで、有機物質の溶解が終了するまで抽出
する。乾燥の後、クロロホルムを留去する。残渣をエタ
ノールから結晶化し、そして2−メチル−4−[(3−
メチル−キサンチン−7−イル)メチル]−1,3−ジ
オキソラン7.2g(54%)が得られる(融点=25
5〜2600C)。
例4
7−(2,3−ジヒドロキシ−プロパン−1−イル)−
3−メチル−キサンチン24.0 g、クロロアセトア
ルデヒド−ジエチルアセタール30.4 g 、スルホ
サリチル酸無水物1.0gの研和した塊を、蒸留アタッ
チメントを付して、エタノールの蒸留が終了するまで1
40°Cで加熱する。混合物を5%炭酸水素ナトリウム
溶液で中和し、そして再循環抽出装置中、クロロホルム
で抽出し、クロロホルム溶液を乾燥後に蒸発し、そして
残渣を吸引により充分に蒸発し、そしてジメチルホルム
アミド300 cm3に溶かし、そしてピロリジン10
0.0 gと一緒で密封フラスコ中、100°Cで24
時間加熱する。過剰のピロリジンおよび溶媒を減圧で留
去し、そして残液を水で充分に洗滌し、乾燥し、そして
エタノール500 cm3と一緒で10分間煮沸し、そ
して冷時濾過の後塩酸を含有するエタノールで酸性化す
る。混合物を冷蔵庫中に放置し、結晶を吸引により単離
し、そしてエタノールで充分に洗滌し、そしてエタノー
ルから3回結晶化する。100°Cで乾燥した後、式1
.cの2−ピロリジノ−メチル−4−((3−メチル−
キサンチン−7−イル)メチル]−1゜3−ジオキソラ
ン塩酸塩15.6 g (42%)が得られる。
3−メチル−キサンチン24.0 g、クロロアセトア
ルデヒド−ジエチルアセタール30.4 g 、スルホ
サリチル酸無水物1.0gの研和した塊を、蒸留アタッ
チメントを付して、エタノールの蒸留が終了するまで1
40°Cで加熱する。混合物を5%炭酸水素ナトリウム
溶液で中和し、そして再循環抽出装置中、クロロホルム
で抽出し、クロロホルム溶液を乾燥後に蒸発し、そして
残渣を吸引により充分に蒸発し、そしてジメチルホルム
アミド300 cm3に溶かし、そしてピロリジン10
0.0 gと一緒で密封フラスコ中、100°Cで24
時間加熱する。過剰のピロリジンおよび溶媒を減圧で留
去し、そして残液を水で充分に洗滌し、乾燥し、そして
エタノール500 cm3と一緒で10分間煮沸し、そ
して冷時濾過の後塩酸を含有するエタノールで酸性化す
る。混合物を冷蔵庫中に放置し、結晶を吸引により単離
し、そしてエタノールで充分に洗滌し、そしてエタノー
ルから3回結晶化する。100°Cで乾燥した後、式1
.cの2−ピロリジノ−メチル−4−((3−メチル−
キサンチン−7−イル)メチル]−1゜3−ジオキソラ
ン塩酸塩15.6 g (42%)が得られる。
例5
例4におけると同様の出発物質を使用するが、ジメチル
ホルムアミドをトルエンに置換し、そして式1.Cの2
−ピロリジノメチル−4−((3−メチル−キサンチン
−7−イル)メチル1−.1,3−ジオキソラン塩酸塩
が、35%の収率で得られる。
ホルムアミドをトルエンに置換し、そして式1.Cの2
−ピロリジノメチル−4−((3−メチル−キサンチン
−7−イル)メチル1−.1,3−ジオキソラン塩酸塩
が、35%の収率で得られる。
例6
?−(2,3−ジヒドロキシ−プロパン−1−イル)−
3−メチル−キサンチン12.Og 、クロロ−アセト
アルデヒドジエチルアセタール15.2g、ナフィオン
−H触媒0.5gの研和した塊を、エタノールが留去さ
れるまで140°Cで加熱し、そして例4の方法に従い
、そして蒸発後に混合物を、ジメチルホルムアミド15
0cm3中、炭酸カリウム7.0gおよびピロリジン7
.2gと、80°Cで48時間加熱し、混合物を蒸発し
、水で洗滌し、そしてエタノール性塩形成の後、式1.
cの2−ピロリジノメチル−4−[(3−メチル−キサ
ンチン−7−イル)メチル]−1.3−ジオキソラン塩
酸塩が、25%の収率で得られる。
3−メチル−キサンチン12.Og 、クロロ−アセト
アルデヒドジエチルアセタール15.2g、ナフィオン
−H触媒0.5gの研和した塊を、エタノールが留去さ
れるまで140°Cで加熱し、そして例4の方法に従い
、そして蒸発後に混合物を、ジメチルホルムアミド15
0cm3中、炭酸カリウム7.0gおよびピロリジン7
.2gと、80°Cで48時間加熱し、混合物を蒸発し
、水で洗滌し、そしてエタノール性塩形成の後、式1.
cの2−ピロリジノメチル−4−[(3−メチル−キサ
ンチン−7−イル)メチル]−1.3−ジオキソラン塩
酸塩が、25%の収率で得られる。
例7
例4に開示した如く操作するが、ピロリジンを同重量比
におけるピペリジンに置換し、そして式1゜吋 dの2−ビlリジノーメチル−4−[(3−メチル−キ
サンチン−7−イル)メチル]−1.3−ジオキソラン
塩酸塩が得られる。
におけるピペリジンに置換し、そして式1゜吋 dの2−ビlリジノーメチル−4−[(3−メチル−キ
サンチン−7−イル)メチル]−1.3−ジオキソラン
塩酸塩が得られる。
例8
例4に開示した如くに操作するが、ピロリジンを同重量
比におけるモルホリンに置換し、そして式%式%[(3 チル−キサンチン−7−イル)メチル]−1.3−ジオ
キソラン塩酸塩が、31%の収率で得られる。
比におけるモルホリンに置換し、そして式%式%[(3 チル−キサンチン−7−イル)メチル]−1.3−ジオ
キソラン塩酸塩が、31%の収率で得られる。
例9
医薬組成物
80錠剤:
2−[(3−メチル−キサンチン−7−イル)メチル]
−1,3−ジオキソラン 15.0 g小麦デ
ンプン 125.0 gリン
酸カルシウム 199.0 gス
テアリン酸マグネシウム −一一一」≦は全量:3
40.Og 粉末化した混合物を、各々が重量340 mg、そして
活性成分15mgを含有する錠剤1,000錠に圧縮す
る。
−1,3−ジオキソラン 15.0 g小麦デ
ンプン 125.0 gリン
酸カルシウム 199.0 gス
テアリン酸マグネシウム −一一一」≦は全量:3
40.Og 粉末化した混合物を、各々が重量340 mg、そして
活性成分15mgを含有する錠剤1,000錠に圧縮す
る。
b、シロップ剤:
2− [(3−メチル−キサンチン−7−イル)メチル
]−1,3−ジオキソラン 7.5gレモンシ
ロップ 200.0 cm3安息
香酸溶液 20.0 am3
水 100.
Ocm3糖シロップ 1,0
00.Ocm3活性成分を熱時水に溶かし、そして糖シ
ロップ500cm3を加え、そして他の成分をまた加え
、そして混合物を糖シロップで1,000 cm3に充
填する。シロップ剤1 cm3は、活性成分7.5mg
を含有する。
]−1,3−ジオキソラン 7.5gレモンシ
ロップ 200.0 cm3安息
香酸溶液 20.0 am3
水 100.
Ocm3糖シロップ 1,0
00.Ocm3活性成分を熱時水に溶かし、そして糖シ
ロップ500cm3を加え、そして他の成分をまた加え
、そして混合物を糖シロップで1,000 cm3に充
填する。シロップ剤1 cm3は、活性成分7.5mg
を含有する。
Claims (8)
- (1)一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I . [式中、AおよびBは酸素または−CH_2基を示し、
ただし、もしもAが酸素を示すならば、Bは−CH_2
基を示し、そしてRは水素を示し、もしもAが−CH_
2基を示すならば、Bは酸素を示し、Rは−CH_2−
Q基を示し、そのQは水素、ピロリジノ、ピペリジノま
たはモルホリノを示す]の化合物およびそれらの生理的
に受容しうる塩の製造法において、 a、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II. の3−メチル−キサンチンを、一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼III. [式中、A、BおよびRは、上記に限定した如くであり
、Xは臭素または塩素である]のジオキソランと、塩基
の存在において反応させ、または、b、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV. の2−(3−メチル−キサンチン−7−イル)−アセト
アルデヒドを、式V ▲数式、化学式、表等があります▼V. のエチレングリコールと、酸型触媒の存在において反応
させ、または、 c、式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI. の7−(2,3−ジヒドロキシ−プロパン−1−イル)
−3−メチル−キサンチンを、一般式VII▲数式、化学
式、表等があります▼VII. [式中、Yは水素、塩素または臭素を示す]のアセトア
ルデヒド−ジエチルエーテルと反応させ、そしてYがハ
ロゲンならばそれをピロリジノ、ピペリジノまたはモル
ホリノ基により置換し、そしてもしも所望ならば得られ
た一般式 I の化合物を塩に変換し、および(または)
それらの塩から本化合物を遊離することからなる方法。 - (2)¥A¥、¥B¥およびRが請求項1に示された如
くである、一般式 I の化合物およびそれらの生理的に
受容しうる塩。 - (3)2−[(3−メチル−キサンチン−7−イル)−
メチル]−1,3−ジオキソラン。 - (4)2−メチル−4−[(3−メチル−キサンチン−
7−イル)−メチル]−1,3−ジオキソラン。 - (5)2−ピロリジノ−メチル−4−[(3−メチル−
キサンチン−7−イル)メチル]−1,3−ジオキソラ
ン。 - (6)2−ピロリジノ−メチル−4−[(3−メチル−
キサンチン−7−イル)メチル]−1,3−ジオキソラ
ン。 - (7)2−モルホリノ−メチル−4−[(3−メチル−
キサンチン−7−イル)メチル]−1,3−ジオキソラ
ン。 - (8)活性成分として、¥A¥、¥B¥および¥R¥が
請求項1にに示された如くである一般式 I の化合物ま
たはそれらの生理的に受容しうる塩を包含する医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU2251-4905/87 | 1987-11-02 | ||
HU874905A HU198933B (en) | 1987-11-02 | 1987-11-02 | Process for producing new xanthine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01238583A true JPH01238583A (ja) | 1989-09-22 |
Family
ID=10969218
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63278542A Pending JPH01238583A (ja) | 1987-11-02 | 1988-11-02 | 新規キサンチン誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (6)
Country | Link |
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US (1) | US4960773A (ja) |
EP (1) | EP0315401A3 (ja) |
JP (1) | JPH01238583A (ja) |
CN (1) | CN1032939A (ja) |
HU (1) | HU198933B (ja) |
SU (1) | SU1598878A3 (ja) |
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US6350753B1 (en) | 1988-04-11 | 2002-02-26 | Biochem Pharma Inc. | 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof |
US5041449A (en) * | 1988-04-11 | 1991-08-20 | Iaf Biochem International, Inc. | 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections |
US5270315A (en) * | 1988-04-11 | 1993-12-14 | Biochem Pharma Inc. | 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes |
US6903224B2 (en) | 1988-04-11 | 2005-06-07 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes |
DE3929864A1 (de) * | 1989-09-08 | 1991-03-14 | Nordmark Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur herstellung von theophyllin-pellets |
HU206884B (en) * | 1990-11-22 | 1993-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US5288721A (en) * | 1992-09-22 | 1994-02-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted epoxyalkyl xanthines |
EP1140937B1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-11-12 | Shire Biochem Inc. | Antiviral nucleoside analogues |
GB2390848B (en) * | 2002-07-15 | 2006-05-17 | Pentax Corp | CaO-SiO2-based bioactive glass and sintered calcium phosphate glass using same |
JP3793532B2 (ja) * | 2003-10-14 | 2006-07-05 | ペンタックス株式会社 | CaO−MgO−SiO2系生体活性ガラス及びそれを用いたリン酸カルシウム焼結体 |
CN101456860B (zh) * | 2007-12-10 | 2011-02-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(s)-羟基丁酸甲酯的制备方法 |
US20120108614A1 (en) * | 2008-05-14 | 2012-05-03 | Chong Jayhong A | Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries |
WO2009140517A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries |
WO2010039289A2 (en) | 2008-05-14 | 2010-04-08 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1113122B (it) * | 1978-04-06 | 1986-01-20 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Composizione farmaceutica ad attivita' antibrocospastica e antitosse |
IT1195267B (it) * | 1980-04-15 | 1988-10-12 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetildiossolanici,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
HU190377B (en) * | 1982-03-12 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles |
HU197574B (en) * | 1986-10-09 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
-
1987
- 1987-11-02 HU HU874905A patent/HU198933B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-10-31 SU SU884356751A patent/SU1598878A3/ru active
- 1988-11-01 EP EP19880310244 patent/EP0315401A3/en not_active Withdrawn
- 1988-11-01 CN CN88107506A patent/CN1032939A/zh active Pending
- 1988-11-02 US US07/266,438 patent/US4960773A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-02 JP JP63278542A patent/JPH01238583A/ja active Pending
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Publication number | Publication date |
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HU198933B (en) | 1989-12-28 |
EP0315401A2 (en) | 1989-05-10 |
CN1032939A (zh) | 1989-05-17 |
HUT48251A (en) | 1989-05-29 |
US4960773A (en) | 1990-10-02 |
EP0315401A3 (en) | 1991-01-16 |
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