JPS6055505B2 - 新規オキシムエ−テル化合物及びその製造方法 - Google Patents

新規オキシムエ−テル化合物及びその製造方法

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JPS6055505B2
JPS6055505B2 JP51029396A JP2939676A JPS6055505B2 JP S6055505 B2 JPS6055505 B2 JP S6055505B2 JP 51029396 A JP51029396 A JP 51029396A JP 2939676 A JP2939676 A JP 2939676A JP S6055505 B2 JPS6055505 B2 JP S6055505B2
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Koninklijke Philips Electronics NV
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    • C07C249/08Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
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    • C07C251/50Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/58Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗うつ活性を有する新規化合物に関するもので
ある。
従来、英国特許第1205665号明細書には、抗うつ
活性、鎮静活性及び鎮痙活性の何れか一者以上を有する
多数の化合物の一群が記述されている。
これ等の既知化合物の抗うつ活性は、おそらくモノアミ
ノオキシダーゼ抑制に基くものである。モノアミノオキ
シダーゼを抑制する化合物は、特に使用困難であり、屡
々重大な副作用を示し、他の医薬又は栄養素と相溶しな
いことが多い。医薬の販売と使用に課される調整規定は
近年次第に厳格になつてきて、有害な副作用が殆んど無
い化合物のみが人への投与用に考えられるようになつて
いる。本発明の目的はモノアミノオキシダーゼ抑制に基
く活性成分を有さず、有害な副作用も殆んど無い新規な
抗うつ剤を得るにある。
本発明者等はこの目的は、次の一般式 (式中のHalは塩素原子又は臭素原子を示し、RはH
alが塩素原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシメ
チル基、エトキシメチル基、メトキシエ7トキシ基、シ
アノ基又はシアノメチル基を示し、RはHalが臭素原
子を示す場合にはシアノ基、メトキシ基又はメトキシエ
トキシ基を示す)で表わされる新規オキシムエーテル化
合物並びに製薬上許容し得る酸を用いて生成するその塩
により達成2されることを見出した。
本発明化合物の抗うつ活性は、ノルアドレナリンの強力
な相乗作用と強いセロトニン相乗作用との両方で表わさ
れている。然し本発明化合物はモノアミノオキシダーゼ
(MAO)抑制作用を全く有しない。驚くべきことには
、上述の英国特許明細書により既知の近似構造の化合物
とは対照的に、本発明化合物は胃潰瘍と気管支狭窄を全
く生じない。
本発明化合物は毒性及び神経毒性が著しく少い。I式の
化合物の性質と既知の近似構造化合物の性質を次表に示
す。表中の数値はED,O値(M9ノK9)であり、*
はフマル酸塩1:1、**は塩酸塩、***はマレイン
酸塩1:1である。
これ等のデータは次のようにして求めた。ノルアドレナ
リン相乗作用にはテトラベナジン試験で測定した。
テトラベナジン試験では、試験せんとする化合物の所定
量を、5匹の雄の白マウスに経口投与した。4紛後80
m91k9のテトラベナジンをマウスに皮下注射した。
さらに4紛後下垂の程度を測定し、テトラベナジンのみ
を投与されたマウスの下垂の程度と比較した。これ等の
結果からED5O値を求めた。セロトニン相乗作用は5
−オキシトリプトファン試験で測定した。
この目的の為、試験せんとする化合物を、隔離した雄の
白マウスに、一系列の処方量で経口投与(一処方量につ
いて5匹)し、1時間後150m91k9のd1−5−
オキシトリプトファンを腹腔内に投与した。このしきい
量的処方量の投与3紛後、マウスを個々に観察し、次記
パラメーターを記録した。頭の常同的揺り動かし、後足
の拡がり、振せん、逃走傾向、を椎前彎、前足を用いる
間代性叩打。これ等の結果からED5O値を計算した。
モノアミノオキシダーゼ抑制作用は、試験せんとする化
合物の所定量を5匹の雄の白マウスに経口投与する実験
て測定した。
試験化合物投与1時間後、トリプトアミン塩酸塩を25
0m91k9の量てマウスに皮下注射した。この量は試
験せんとする化合物の投与を受けていないマウスを死亡
させなかつたが、活性物質を投与しておいたマウスの若
干を死亡させた。トリプトアミン塩酸塩投与の1S!間
後、処理マウスの死亡頭数を検査した。これ等の結果か
らED5O値を測定した。196詳に発行されたアルツ
ナイミツテルフオルシユング第1罎第1039頁に記述
されたメテイソーバの方法により、試験せんとする化合
物200m9のラットへの経口投与が胃潰瘍を生ずるか
否かを検査した。
試験せんとする化合物が3mgの静脈投与後気管支狭窄
を生じさせるか否かを、Arch.Exp.Path.
PharmakOl.昶飄71(1940)に記述され
たコンツエツトニレスラーの方法により検査した。
気管支狭窄による呼吸機能の低下は、この方法では吸入
空気容積の減少となつて表われる。I式の化合物及びそ
の塩はそれ等の性質に基いて、神経障害及び精神障害の
治療用に特に好適である。
これ等の病気にはこれ等の化合物は、抑うつ病患者の治
療用の精神刺激剤として用いることができる。これ等の
化合物の投与方法、投与頻度及び投与量は、患者各個人
と病気の性質及び程度によつても変えることができる。
一般に、成人投与量は経口で1日当り10〜500m9
である。通常、50〜200m9の量で充分である。こ
れ等の化合物は丸薬、被覆錠剤、カプセル剤、粉末、注
射液等の形で好適に用いることができる。
これ等の化合物はそれ自体は既知の方法でかかる形態の
薬剤に処理することができる。それ故本発明はI式の化
合物又はその塩を活性成分として含有する薬剤と、この
活性物質を固体状又は液体状の製薬上の担体物質に溶解
又は混合する等の方法によりかかる薬剤を製造する方法
とにも関するものである。I式の化合物が塩を形成し得
る製薬上許容し得る酸は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、ク
エン酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、マレイン
酸及びこれ等の類似構造酸である。
I式の化合物並びに製薬上許容し得る酸を用いて生成し
たその塩は、この種化合物の製造に既知の方法とその類
似方法とによつて製造することができる。
本発明はまたこれ等の化合物の製造方法にも関するもの
である。本発明化合物は特に次の一般式 (式中のHal及びRは上述のI式で記したと同じもの
を示し、R1は酸素原子、オキシム基又はアルキレンジ
オキシ基例えばエチレンジオキシ基を示す)で表わされ
る化合物と、次式で表わされる化合物又はその塩との反
応により得ることができる。
この反応は好ましくはアルコール、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はこれ等の混合
物等の溶媒中で、常温〜混合物沸騰温度の範囲内の温度
で、酸結合剤例えばピリジンの存在下で行なうと特に好
適である。本発明化合物の他の製造方法は、次の一般式
(式中のHal及びRは上述したと同じものを示し、M
は水素原子又はアルカリ金属原子を示す)で表わされる
化合物と、次の一般式(式中のR2はハロゲン原子好ま
しくは塩素又は臭素を示す)で表わされる化合物又はそ
の塩との反応である。
この反応は不活性溶媒例えばアルコール、エーテル又は
ジメチルホルムアミド中で行なうと特に好適である。M
が水素原子である場合、酸結合剤例えばアルコキシドを
添加することが好ましい。反応温度は通常0〜50℃で
ある。本発明化合物は次の一般式 (式中のHal及びRはI式て記したと同じものを示し
、R3はメシルオキシ基又はトシルオキシ基を示す)で
表わされる化合物と、アンモニアとの反応によつても得
られる。
この反応は溶媒例えばアルコール中で、通常常温〜15
0℃の温度で行なうと特に好適である。■式の出発化合
物は、■式の化合物をエタノール中でアルコキシドの存
在下で60℃以下の温度で、エチレンオキシドを用いて
転化し、次いで反応生成物を塩化トシル又は塩化メシル
を用いて好ましくは溶媒として塩化メチレン中で酸結合
剤としてトリエチルアミン又はピリジン中で■式の化合
物に転化することにより製造する。
本発明化合物の他の製造方法は、次の一般式(式中のH
alは上述したと同じものを示し、nは4又は5の値を
示し、R2はハロゲン原子好ましくは塩素又は臭素を示
す)で表わされる化合物L ソト小−1kか(式中の
Mはアルカリ金素原子、R″はメトキシ基、エトキシ基
、メトキシエトキシ基又はシアノ基を示す)で表わされ
る化合物との反応である。
この反応は不活性溶媒例えばエタノール、ジメチルスル
ホキシド又はジメチルホルムアミド中で行なうと特に好
適である。反応温度はO〜70℃である。I式において
Rが酸素原子を有する化合物は、次の一般式(式中のH
aIは塩素原子又は臭素原子を示し、Mはアルカリ金属
原子を示し、nは4又は5の値を示す)で表わされる化
合物を、次の一般式(式中のR4はハロゲン原子例えば
塩素原子、臭素原子又は(SO,)−f基を示し、R″
はメチル基、エチル基又はメトキシエチル基を示す)で
表わされる化合物と反応させることによつても得られる
この反応は不活性溶媒例えばトルエン又はジメチルホル
ムアミド中で行なうと特に好適である。通常、反応は0
〜80℃の温度で生ずる。I式においてRが酸素原子を
有する化合物は、次の一般式(式中のHalは上述した
と同じものを示し、R゛″″はメトキシ基、エトキシ基
、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はメトキシエ
トキシ基を示す)で表わされる化合物を還元することに
よつても製造することができる。
この反応は還元剤例えばトリメトキシ水素化アルミニウ
ムの如き水素化金属等を用いて、0〜25℃の温度で溶
媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン中で行なうこ
とができる。
I式の化合物は、次の一般式 (式中のRはI式で記したと同じものを示す)で表わさ
れる化合物を、亜硝酸と塩酸若しくは臭化水素酸を用い
て転化し、反応生成物を銅、臭化第一銅又は塩化第一銅
を用いて転化することによつても得ることができる。
この反応の第一段階は通常、−10〜+5℃で過剰な希
薄ハロゲン酸中で行なう。
第二段階は通常、20〜75℃で銅又はハロゲン化銅に
添加することにより行なう。I式の化合物は、次の一般
式(式中のHal及びRはI式で記したと同じものを示
し、R5は保護基例えばトリチル基を示す)で表わされ
る化合物を加水分解することによつても、製造すること
ができる。
この反応は溶媒を含有する水中で酸性状態で、常温〜1
00℃の温度て行なうことができる。本発明を次に例に
つきさらに詳細に説明する。
例14″−クロルー6−メトキシカプロフエノンO一(
2−アミノエチル)オキシム塩酸塩4″−クロルー6−
メトキシカプロフエノン17.5ミリモル(4.2y)
、2−アミノキシエチルアミンニ塩酸塩17.5ミリモ
ル(2.6I1)及びピリジン10m1を、無水エタノ
ール25m1中で2時間還流した。
ピリジンとエタノールを減圧下で留去した後、残留物を
水に溶解した。この溶液にボ苛性ソーダ溶液20m1を
添加した後、エーテルを用いて全体を3回抽出した。水
を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上て乾燥した後、捕集
したエーテル層を減圧蒸発させた。然る後トルエンを添
加して3回蒸発させ、得たる油状物を5m1の無水エタ
ノール中に溶解した。この溶液に当量量のへ塩酸アルコ
ール溶液を添加し、然る後エタノールを減圧下で除去し
た。残留物をエタノール/石油エーテルから晶出させた
得たる化合物の融点は71.5〜73.5℃であつた。
例2 4″−クロルー6−エトキシカプロフエノン0−(2−
アミノエチル)オキシム塩酸塩4−クロルー6−エトキ
シーカプロフエノンから例1と同様にして製造した。
融点は63〜6(代)であつた。例345−クロルー5
−シアノバレロフエノンO一(2−アミノエチル)オキ
シム塩酸塩4−クロルー5−シアノバレロフエノンから
例1と同様にして製造した。
融点は161〜16yCであつた。例4 4″−クロルー5−(2−メトキシエトキシ)バレロフ
エノンO一(2−アミノエチル)オキシムフマル酸塩(
1:1)この化合物の遊離塩基を、4″−クロルー5一
(2−メトキシエトキシ)バレロフエノンから例1と同
様にして製造した。
これをエタノール中の2当量のフマル酸で処理して首題
化合物を得た。融点は134〜135.5℃であつた。
例5 4″−クロルー6−シアノカプロフエノンO−(2−ア
ミノエチル)オキシム塩酸塩4″ニクロルー6−シアノ
カプロフエノン(融点44〜46℃)から、例1と同様
にして融点107〜108.5゜Cの首題化合物を得た
例6 4″−ブロムー5−(2−メトキシエトキシ)バレロフ
エノンO−(2−アミノエチル)オキシムフマル酸塩(
1:1)4″−ブロムー5−(2−メトキシエトキシ)
バレロフエノン(融点25.5〜26.5℃)から、例
4と同様にして融点142.5〜143.5℃の首題化
合物を得た。
例7 4′−ブロムー5−シアノバレロフエノンO一(2−ア
ミノエチル)オキシム塩酸塩45−ブロムー5−シアノ
バレロフエノン(融点47〜48℃)から、例1と同様
にして融点178〜179℃の首題化合物を得た。
例8 4−クロルー5−(2−メトキシエトキシ)バレロフエ
ノン0−(2=アミノエチル)オキシムフマル酸塩(1
:1)4″−クロルー5−(2−メトキシエトキシ)バ
レロフエノン3−(2−トリチルアミノエチル)オキシ
ム(融点61.5〜63.5℃)8.0ミリモル(4.
3f)を90%酢酸40m1に溶解した。
常温で3日間静置した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾
固し、然る後残留物を50TnLのエーテル中に溶解し
た。生成溶液を0.2N塩酸40m1を用いて抽出し、
この抽出液を歩苛性ソーダ溶液10uLを用いてアルカ
リ性とした後、塩化メチレン50m1及び10m1を用
いて順次に抽出した。生成溶液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を80mtの無水エ
タノールに溶解し、等モル量のフマル酸を添加した。
次いでこの溶液を透明となる迄加熱した。次いでエーテ
ルを添加し、5℃で晶出させた。生成した結晶を吸収排
出し、エーテルを用いて洗浄した後、アルコール/エー
テル溶液からさらに晶出させた。
生成化合物の融点は134〜135.5℃であつた。例
9 4″−クロルー6−シアノカプロフエノン0−(2−ア
ミノエチル)オキシム塩酸塩.4″−クロルー6−シア
ノカプロフエノンオキシム(融点58〜59′C)5.
0ミリモル(1.25y)、2ークロルーエチルアミン
塩酸塩5.2ミリモル(イ).60y)及びKOH粉末
0.7yを順次に、ジメチルホルムアミド(DMF′)
12.5m1に10℃でかき混ぜながノら添加した。
常温で2日間かき混せた後、DMFを減圧下で除去し、
残留物を水に溶解し、次いてへ塩酸をPH3となる迄添
加した。
残存するオキシムをエーテルを用いて除去し、5然る後
ボ苛性ソーダ溶液15m1を添加した。
次いでエーテルを用いて3回抽出した。捕集したエーテ
ル層を5%重炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。エーテルを減圧下で除去した
後、残留物を塩酸のアルコール溶O液に溶解した。エタ
ノールを蒸発させた後、残留物をエーテルから晶出させ
た。融点は107〜108.5℃であつた。例10 4′−ブロムー5−シアノバレロフエノンO−(2−ア
ミノエチル)オキシム塩酸塩4−ブロムー5−シアノバ
レロフエノンオキシム(融点86.5〜羽゜C)から、
例9と同様にして融点178〜17CfCの首題化合物
を得た。
例1145−ブロムー5−シアノバレロフエノンO−(
2−アミノエチル)オキシム塩酸塩(a)無水エタノー
ル25m1中に0.03ff)Liを先ず溶解し次いで
融点86.5〜羽℃の4″−ブロムー5ーシアノバレロ
フエノンオキシム15.5ミリモル(4.3′)を懸濁
した懸濁液中に、55℃で窒素気流によりかき混ぜなが
ら、エチレンオキシド26ミリモル(1.15V)を導
入した。
かき混ぜを60℃で1時間継続した。0.3m1の酢酸
を添加した後エタノールを減圧下で留去し、残留物をC
H2Cl2を溶離剤として用いシリカゲルによりクロマ
トグラフ法で精製した。
溶媒を蒸発させた後、0−(2−オキシエチル)オキシ
ムを油状物として得られた。(b)前記オキシム11ミ
リモル(3.6y)を60m1の冫塩化メチレンに溶解
した溶液に、−5〜0℃でかき混ぜながら、2.25m
1のトリエチルアミンを添加し、次いで塩化メチル12
ミリモル(イ).9mt)を約2紛に亘つて滴加した。
0℃で3紛間かき混せを続けた後、反応混合物を氷水で
4回2洗浄し、0℃の5%重炭酸ナトリウム溶液で1回
洗浄し、0℃の飽和NaCl溶液で2回洗浄した。
5℃の硫酸ナトリウム上で乾燥した後、CH2Cl2を
40〜60℃の浴温度で減圧下で蒸発させて除去した。
このようにして0−(2−メチ3ルオキシエチル)オキ
シムを得た。(C)前記オキシム8ミリモル(3.2y
)とアンモニアで飽和したメタノール溶液30ミリモル
との混合物を、常温で1時間かき混ぜた。
アンモニア性メタノールを減圧下で除去し3た。
残留物からシリカゲル上のクロマトグラフィにより遊離
塩基を得、次いでこの遊離塩基をエタノール性塩酸によ
り塩酸塩に転化した。エタノールを蒸発させ、残留物を
エーテルに溶解した後、融点178〜1四℃の首題化合
物を晶出さ4・せた。例12 4″−クロルー6−シアノカプロフエノン0一(2−ア
ミノエチル)オキシム塩酸塩4″−クロルー6−シアノ
カプロフエノンオキシム(融点関〜5(代))から、例
11に記したと同様にして融点107〜108.5の首
題化合物を製造した。
例134″−ブロムー5−(2−メトキシエトキシ)ー
バレロフエノンO一(2−アミノエチル)オキシムフマ
ル酸塩(1:1)(a)4″−ブロムー5−(2−メト
キシエトキシ)バレロフエノン(融点25.5〜26.
5℃)4ミリモル(12.6y)、エチレングリコール
143ミリモル(8.9y)及びp−トルエンスルホン
酸2ミリモル(イ).35′)を、100mLのベンゼ
ンに溶解した。
この溶液を4FgIf間還流凝縮器及び水分離器を有す
るフラスコ内で沸騰させた。次いでこの溶液を5%重炭
酸ナトリウムで1回洗浄し、水で1回洗浄した。
次いでベンゼン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
で蒸発させた。
エチレンケタールを油状物として得た。(b)2−アミ
ノキシエチルアミンニ塩酸塩7ミリモル(1.0y)と
メタノール10m1とを、前記エチレンケタール7ミリ
モル(2.5y)に添加し、溶液を4時間還流した。メ
タノールを減圧下で蒸発させた後、残留物を水に溶解し
、工乙テルを用いて2回洗浄した。
次いで50%苛性ソーダ溶液3m1を添加し、CH2C
l2を用いて3回抽出した。抽出物を5%重炭酸ナトリ
ウム溶液で1回洗浄し、水で1回洗浄した。
次いで溶液を硫酸ナトリウム上て乾燥し、CH2Cl2
を減圧留去した。残留物を例8と同様にしてフマル酸塩
(1:1)に転化した。
イソプロパノールとアセトニトリルの3:2混合液から
晶出させて、融点142.5〜143.5℃の首題化合
物を得た。
例14 4″−クロルー5−エトキシバレロフエノン0−(2−
アミノエチル)オキシムフマル酸塩(1:1) 4′−クロルー5−エトキシバレロフエノンから、例1
3に記したと同様にして融点150.5〜152℃乃首
題化合物を得た。
列15 4″−ブロムー5−メトキシバレロフエノン0−(2−
アミノエチル)オキシムフマル酸塩(1:1) 45−ブロムー5−メトキシバレロフエノンから、例1
3に記したと同様にして融点151.5〜152.5℃
の首題化合物を製造した。
例16 4″−クロルー5−シアノバレロフエノン0−(2−ア
ミノエチル)オキシム塩酸塩4″●5−ジクロルバレロ
フエノンO−(2−アミノエチル)オキシム塩酸塩(融
点140〜141.5℃)10ミリモル(3.3f)を
、10m1のジメチルスルホキシドに溶解した。
この溶液にシアン化ナトリウム25ミリモル(1.2y
)を添加した。この懸濁液を50〜70℃で3時間加熱
した後、常温に冷却した。次いでこの懸濁液を0.5N
苛性ソーダ溶液100m1を用いて希釈し、エーテル4
0ntを用いて3回抽出した。エーテル抽出物を水で1
回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより
、エタノールとアンモニアの95:5混合液を溶離液に
用いて精製した。溶媒を蒸発させた後、生成する遊離塩
基から例11Cに記したと同様にして塩酸塩を製造した
。エタノールとエーテルの1:3混合液から2、3回晶
出させた後、融点161〜163℃の首題化合物を得た
例174′−クロルー5−エトキシバレロフエノン0−
(2−アミノエチル)オキシムフマル酸塩(1:1) 4″●5−ジクロルバレロフエノン0−(2−アミノエ
チル)オキシム塩酸塩(融点140〜141.5℃)か
ら、例16に記したと同様にして融点150.5〜15
2′Cの首題化合物を得た。
例18 4゛−ブロムー5−メトキシバレロフエノンO−(2−
アミノエチル)オキシムフマル酸塩(1:1) 4′−ブロムー5−クロルバレロフエノン0一(2−ア
ミノエチル)オキシム塩酸塩(融点141〜142アC
)から、例16に記したと同様にして融点151.5〜
152.5℃の首題化合物を得た。
例194″−クロルー6−エトキシカプロフエノン0一
(2−アミノエチル)オキシム塩酸塩4″−アミノー6
−エトキシカプロフエノン0一(2−アミノエチル)オ
キシム10ミリモル(2.9f)を?−HCllOml
中に懸濁し、瞬間的に加熱して部分的溶液とした後、0
℃に冷却した。
次いでこの懸濁液をO℃で、NaNO2lOミリモル(
0.7y)を4m1の水に溶解した溶液を用いてジアゾ
化した。溶液をO℃で1時間静置した後、塩化第一銅1
1ミリモル(1.1y)を10m1の水に懸濁した75
℃の懸濁液に添加した。次いで混合懸濁液を常温に冷却
し、10m1の濃HClを添加した。
次いで懸濁液をさらに2時間かき混ぜ、0℃に冷却後、
50%苛性ソーダ溶液20m1を添加した。次いでエー
テルを用いて3回抽出を行ない、抽出物を5%重炭酸ナ
トリウム溶液で1回洗浄し、水で1回洗浄した。
エーテルを減圧下で留去し、残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィによりエタノールとアンモニアの95:
5混合物を溶離液として精製した。溶媒を減圧下で留去
し、生成した残留物を例11Cに記したと同様にして塩
酸塩とした。エーテル/石油エーテルから晶出後融点6
3〜66℃の首題化合物を得た。
例20 4″−クロルー6−メトキシカプロフエノン0−(2−
アミノエチル)オキシム塩酸塩4″−アミノー6−メト
キシカプロフエノンO−(2−アミノエチル)オキシム
から、例19に記し』たと同様にして融点71.5〜7
3.5℃の首題化合物を得た。
例214″−ブロムー5−(2−メトキシエトキシ)バ
レロフエノン0−(2−アミノエチル)オキシムフマル
酸塩(1:1)4−アミノー5−(2−メトキシエトキ
シ)バレロフエノンO一(2−アミノエチル)オキシム
から、例19に記したと同様にして首題化合物の遊離塩
基を製造した後、例8に記したと同様にして)フマル酸
塩に転化した。
融点142.5〜143.5℃。例坐4″−クロルー5
−エトキシバレロフエノンO一(2−アミノエチル)オ
キシムフマル酸塩(1:1) メタノール24.7ミリモル(1.00m1)とテトラ
ヒドロフラン(′RHF)3m1との混合液を、7.8
ミリモル(0.3f)のLiAlH4を10m1のTH
Fに溶解した溶液に、氷水中で冷却しかき混ぜながら3
分以内に添加した。
次いで1.15ミリモル(0.34f)の4″−クロル
ー5−エトキシバレロフエノン0一(シアノメチル)オ
キシムの溶液を、冷却しかき混ぜながら1紛以内に添加
した。反応混合物を5℃でさらに3時間かき混ぜた後、
1.0m1の水を用いて分解した。生成したリチウム及
びアルミニウムの水酸化物を吸引排出し、クロロホルム
を用いて洗浄し、戸液を減圧下で蒸発乾固した。かくて
生成した塩基を例8に記したと同様にして首題化合物に
転化した。この化合物はアルコールとアセトニトリルの
1:1混合液から再晶出後、融点150〜157Cであ
つた。例23 錠剤 4″−クロルー5−エトキシバレロフエノン0一(2−
アミノエチル)オキシム●HCl5Om9乳糖
335〃じやがいもでん粉
60〃滑石 25〃ステアリン酸マグネ
シウム 5〃ゼラチン
5〃=例24坐薬 4−クロルー5−(2−メトキシエトキシ)バレロフエ
ノン0−(2−アミノエチル)オキシム●HCl5O即
坐薬基剤 1500〃例2
5注射液 4′−クロルー6−メトキシカプロフエノン0一(2−
アミノエチル)オキシム・HCl25fp−オキシ安息
香酸メチル 1.80〃p−オキシ安息香酸
プロピル 0.20〃塩化ナトリウム
9.0f1”ポリ(オキシエチレン)
20ソルビタンモノオレエート
4.0〃水
1000m1となる迄例264″−クロルー6−シ
アノカプロフエノン0一(2−アミノエチル)オキシム
塩酸塩3.0ミリモル(1.0y)の4″−クロルー6
−シアノカプロフエノンオキシムと、3.0ミリモル(
0.45f)の2−アミノオキシエチルアミノジヒドロ
クロリドと、10m1のエタノール(90%)とを、6
時間還流加熱した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )(式中のH
    alは塩素原子又は臭素原子を示し、RはHalが塩素
    原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシメチル基、エ
    トキシメチル基、メトキシエトキシ基、シアノ基又はシ
    アノメチル基を示し、RはHalが臭素原子を示す場合
    にはシアノ基、メトキシ基又はメトキシエトキシ基を示
    す)で表わされることを特徴とする新規オキシムエーテ
    ル化合物及び製薬上許容し得る酸とのその塩。 2 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )(式中のH
    alは塩素原子又は臭素原子を示し、RはHalが塩素
    原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシメチル基、エ
    トキシメチル基、メトキシエトキシ基、シアノメチル基
    を示し、RはHalが臭素原子を示す場合にはシアノ基
    、メトキシ基又はメトキシエトキシ基を示す)で表わさ
    れる新規オキシムエーテル化合物及び製薬上許容し得る
    酸とのその塩を製造するにあたり、次の一般式▲数式、
    化学式、表等があります▼(II)(式中のHal及びR
    は I 式で記したと同じものを示し、R_1は酸素原子
    、オキシム基又はアルキレンジオキシ基を示す)で表わ
    される化合物を、次式H_2N−O−CH_2−CH_
    2−NH_2(III)で表わされる化合物又はその塩と
    反応させることを特徴とする新規オキシムエーテル化合
    物の製造方法。 3 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )(式中のH
    alは塩素原子又は臭素原子を示し、RはHalが塩素
    原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシメチル基、エ
    トキシメチル基、メトキシエトキシ基、シアノ基又はシ
    アノメチル基を示し、RはHalが臭素原子を示す場合
    にはシアノ基、メトキシ基又はメトキシエトキシ基を示
    す)で表わされる新規オキシムエーテル化合物及び製薬
    上許容し得る酸とのその塩を製造するにあたり、次の一
    般式▲数式、化学式、表等があります▼(IV)(式中の
    Hal及びRは I 式で記したと同じものを示し、Mは
    水素原子又はアルカリ金属原子を示す)で表わされる化
    合物を、次の一般式R_2−CH_2−CH_2−NH
    _2(V)(式中のR_2はハロゲン原子を示す)で表
    わされる化合物又はその塩と反応させることを特徴とす
    る新規オキシムエーテル化合物の製造方法。 4 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )(式中のH
    alは塩素原子又は臭素原子を示し、RはHalが塩素
    原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシメチル基、エ
    トキシメチル基、メトキシエトキシ基、シアノ基又はシ
    アノメチル基を示し、RはHalが臭素原子を示す場合
    にはシアノ基、メトキシ基又はメトキシエトキシ基を示
    す)で表わされる新規オキシムエーテル化合物及び製薬
    上許容し得る酸とのその塩を製造するにあたり、次の一
    般式▲数式、化学式、表等があります▼(VI)(式中の
    Hal及びRは I 式で記したと同じものを示し、R_
    3はトシルオキシ基又はメシルオキシ基を示す)で表わ
    される化合物を、アンモニアを用いて転化することを特
    徴とする新規オキシムエーテル化合物の製造方法。 5 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )(式中のH
    alは塩素原子又は臭素原子を示し、RはHalが塩素
    原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシメチル基、エ
    トキシメチル基、メトキシエトキシ基、シアノ基又はシ
    アノメチル基を示し、RはHalが臭素原子を示す場合
    にはシアノ基、メトキシ基又はメトキシエトキシ基を示
    す)で表わされる新規オキシムエーテル化合物及び製薬
    上許容し得る酸とのその塩を製造するにあたり、次の一
    般式▲数式、化学式、表等があります▼(VII)(式中
    のHalは I 式と同じものを示し、R_2はハロゲン
    原子を示し、nは4又は5の値を示す)で表わされる化
    合物を、次の一般式M−R′(VIII) (式中のMはアルカリ金属原子を示し、R′はメトキシ
    基、エトキシ基、メトキシエトキシ基又はシアノ基を示
    す)で表わされる化合物を用いて転化することを特徴と
    する新規オキシムエーテル化合物の製造方法。 6 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(X I )(式中の
    Halは塩素原子又は臭素原子を示し、R″′はメトキ
    シ基、エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル
    基又はメトキシエトキシ基を示す)で表わされる化合物
    を環元することにより、次の一般式▲数式、化学式、表
    等があります▼( I )(式中のHalは塩素原子又は
    臭素原子を示し、RはHalが塩素原子を示す場合には
    エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又は
    メトキシエトキシ基を示し、RはHalが臭素原子を示
    す場合にはメトキシ基又はメトキシエトキシ基を示す)
    で表わされる化合物を製造することを特徴とする新規オ
    キシムエーテル化合物の製造方法。 7 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )(式中のH
    alは塩素原子又は臭素原子を示し、RはHalが塩素
    原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシメチル基、エ
    トキシメチル基、メトキシエトキシ基、シアノ基又はシ
    アノメチル基を示し、RはHalが臭素原子を示す場合
    にはシアノ基、メトキシ基又はメトキシエトキシ基を示
    す)で表わされる新規オキシムエーテル化合物及び製薬
    上許容し得る酸とのその塩を製造するにあたり、次の一
    般式▲数式、化学式、表等があります▼(XII)(式中
    のRはエトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル
    基、メトキシエトキシ基、シアノ基、シアノメチル基又
    はメトキシ基を示す)で表わされる化合物を、亜硝酸と
    塩酸若しくは臭化水素酸とを用いて次いで銅、塩化第一
    銅又は臭化第一銅を用いて転化することを特徴とするオ
    キシムエーテル化合物の製造方法。 8 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )(式中のH
    alは塩素原子又は臭素原子を示し、RはHalが塩素
    原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシ基、エトキシ
    メチル基、メトキシエトキシ基、シアノ基又はシアノメ
    チル基を示し、RはHalが臭素原子を示す場合にはシ
    アノ基、メトキシ基又はメトキシエトキシ基を示す)で
    表わされる新規オキシムエーテル化合物及び製薬上許容
    し得る酸とのその塩を製造するにあたり、次の一般式▲
    数式、化学式、表等があります▼(XIII)(式中のH
    al及びRは I 式で記したと同じものを示し、R_5
    は保護基を示す)で表わされる化合物を加水分解するこ
    とを特徴とする新規オキシムエーテル化合物の製造方法
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