JPS6055505B2 - 新規オキシムエ−テル化合物及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗うつ活性を有する新規化合物に関するもので
ある。

従来、英国特許第１２０５６６５号明細書には、抗うつ
活性、鎮静活性及び鎮痙活性の何れか一者以上を有する
多数の化合物の一群が記述されている。

これ等の既知化合物の抗うつ活性は、おそらくモノアミ
ノオキシダーゼ抑制に基くものである。モノアミノオキ
シダーゼを抑制する化合物は、特に使用困難であり、屡
々重大な副作用を示し、他の医薬又は栄養素と相溶しな
いことが多い。医薬の販売と使用に課される調整規定は
近年次第に厳格になつてきて、有害な副作用が殆んど無
い化合物のみが人への投与用に考えられるようになつて
いる。本発明の目的はモノアミノオキシダーゼ抑制に基
く活性成分を有さず、有害な副作用も殆んど無い新規な
抗うつ剤を得るにある。

本発明者等はこの目的は、次の一般式 （式中のＨａｌは塩素原子又は臭素原子を示し、ＲはＨ
ａｌが塩素原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシメ
チル基、エトキシメチル基、メトキシエ７トキシ基、シ
アノ基又はシアノメチル基を示し、ＲはＨａｌが臭素原
子を示す場合にはシアノ基、メトキシ基又はメトキシエ
トキシ基を示す）で表わされる新規オキシムエーテル化
合物並びに製薬上許容し得る酸を用いて生成するその塩
により達成２されることを見出した。

本発明化合物の抗うつ活性は、ノルアドレナリンの強力
な相乗作用と強いセロトニン相乗作用との両方で表わさ
れている。然し本発明化合物はモノアミノオキシダーゼ
（ＭＡＯ）抑制作用を全く有しない。驚くべきことには
、上述の英国特許明細書により既知の近似構造の化合物
とは対照的に、本発明化合物は胃潰瘍と気管支狭窄を全
く生じない。

本発明化合物は毒性及び神経毒性が著しく少い。Ｉ式の
化合物の性質と既知の近似構造化合物の性質を次表に示
す。表中の数値はＥＤ，Ｏ値（Ｍ９ノＫ９）であり、＊
はフマル酸塩１：１、＊＊は塩酸塩、＊＊＊はマレイン
酸塩１：１である。

これ等のデータは次のようにして求めた。ノルアドレナ
リン相乗作用にはテトラベナジン試験で測定した。

テトラベナジン試験では、試験せんとする化合物の所定
量を、５匹の雄の白マウスに経口投与した。４紛後８０
ｍ９１ｋ９のテトラベナジンをマウスに皮下注射した。

さらに４紛後下垂の程度を測定し、テトラベナジンのみ
を投与されたマウスの下垂の程度と比較した。これ等の
結果からＥＤ５Ｏ値を求めた。セロトニン相乗作用は５
−オキシトリプトファン試験で測定した。

この目的の為、試験せんとする化合物を、隔離した雄の
白マウスに、一系列の処方量で経口投与（一処方量につ
いて５匹）し、１時間後１５０ｍ９１ｋ９のｄ１−５−
オキシトリプトファンを腹腔内に投与した。このしきい
量的処方量の投与３紛後、マウスを個々に観察し、次記
パラメーターを記録した。頭の常同的揺り動かし、後足
の拡がり、振せん、逃走傾向、を椎前彎、前足を用いる
間代性叩打。これ等の結果からＥＤ５Ｏ値を計算した。
モノアミノオキシダーゼ抑制作用は、試験せんとする化
合物の所定量を５匹の雄の白マウスに経口投与する実験
て測定した。

試験化合物投与１時間後、トリプトアミン塩酸塩を２５
０ｍ９１ｋ９の量てマウスに皮下注射した。この量は試
験せんとする化合物の投与を受けていないマウスを死亡
させなかつたが、活性物質を投与しておいたマウスの若
干を死亡させた。トリプトアミン塩酸塩投与の１Ｓ！間
後、処理マウスの死亡頭数を検査した。これ等の結果か
らＥＤ５Ｏ値を測定した。１９６詳に発行されたアルツ
ナイミツテルフオルシユング第１罎第１０３９頁に記述
されたメテイソーバの方法により、試験せんとする化合
物２００ｍ９のラットへの経口投与が胃潰瘍を生ずるか
否かを検査した。

試験せんとする化合物が３ｍｇの静脈投与後気管支狭窄
を生じさせるか否かを、Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．
ＰｈａｒｍａｋＯｌ．昶飄７１（１９４０）に記述され
たコンツエツトニレスラーの方法により検査した。

気管支狭窄による呼吸機能の低下は、この方法では吸入
空気容積の減少となつて表われる。Ｉ式の化合物及びそ
の塩はそれ等の性質に基いて、神経障害及び精神障害の
治療用に特に好適である。

これ等の病気にはこれ等の化合物は、抑うつ病患者の治
療用の精神刺激剤として用いることができる。これ等の
化合物の投与方法、投与頻度及び投与量は、患者各個人
と病気の性質及び程度によつても変えることができる。

一般に、成人投与量は経口で１日当り１０〜５００ｍ９
である。通常、５０〜２００ｍ９の量で充分である。こ
れ等の化合物は丸薬、被覆錠剤、カプセル剤、粉末、注
射液等の形で好適に用いることができる。

これ等の化合物はそれ自体は既知の方法でかかる形態の
薬剤に処理することができる。それ故本発明はＩ式の化
合物又はその塩を活性成分として含有する薬剤と、この
活性物質を固体状又は液体状の製薬上の担体物質に溶解
又は混合する等の方法によりかかる薬剤を製造する方法
とにも関するものである。Ｉ式の化合物が塩を形成し得
る製薬上許容し得る酸は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、ク
エン酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、マレイン
酸及びこれ等の類似構造酸である。

Ｉ式の化合物並びに製薬上許容し得る酸を用いて生成し
たその塩は、この種化合物の製造に既知の方法とその類
似方法とによつて製造することができる。

本発明はまたこれ等の化合物の製造方法にも関するもの
である。本発明化合物は特に次の一般式 （式中のＨａｌ及びＲは上述のＩ式で記したと同じもの
を示し、Ｒ１は酸素原子、オキシム基又はアルキレンジ
オキシ基例えばエチレンジオキシ基を示す）で表わされ
る化合物と、次式で表わされる化合物又はその塩との反
応により得ることができる。

この反応は好ましくはアルコール、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はこれ等の混合
物等の溶媒中で、常温〜混合物沸騰温度の範囲内の温度
で、酸結合剤例えばピリジンの存在下で行なうと特に好
適である。本発明化合物の他の製造方法は、次の一般式
（式中のＨａｌ及びＲは上述したと同じものを示し、Ｍ
は水素原子又はアルカリ金属原子を示す）で表わされる
化合物と、次の一般式（式中のＲ２はハロゲン原子好ま
しくは塩素又は臭素を示す）で表わされる化合物又はそ
の塩との反応である。

この反応は不活性溶媒例えばアルコール、エーテル又は
ジメチルホルムアミド中で行なうと特に好適である。Ｍ
が水素原子である場合、酸結合剤例えばアルコキシドを
添加することが好ましい。反応温度は通常０〜５０℃で
ある。本発明化合物は次の一般式 （式中のＨａｌ及びＲはＩ式て記したと同じものを示し
、Ｒ３はメシルオキシ基又はトシルオキシ基を示す）で
表わされる化合物と、アンモニアとの反応によつても得
られる。

この反応は溶媒例えばアルコール中で、通常常温〜１５
０℃の温度で行なうと特に好適である。■式の出発化合
物は、■式の化合物をエタノール中でアルコキシドの存
在下で６０℃以下の温度で、エチレンオキシドを用いて
転化し、次いで反応生成物を塩化トシル又は塩化メシル
を用いて好ましくは溶媒として塩化メチレン中で酸結合
剤としてトリエチルアミン又はピリジン中で■式の化合
物に転化することにより製造する。

本発明化合物の他の製造方法は、次の一般式（式中のＨ
ａｌは上述したと同じものを示し、ｎは４又は５の値を
示し、Ｒ２はハロゲン原子好ましくは塩素又は臭素を示
す）で表わされる化合物Ｌ ソト小−１ｋか（式中の
Ｍはアルカリ金素原子、Ｒ″はメトキシ基、エトキシ基
、メトキシエトキシ基又はシアノ基を示す）で表わされ
る化合物との反応である。

この反応は不活性溶媒例えばエタノール、ジメチルスル
ホキシド又はジメチルホルムアミド中で行なうと特に好
適である。反応温度はＯ〜７０℃である。Ｉ式において
Ｒが酸素原子を有する化合物は、次の一般式（式中のＨ
ａＩは塩素原子又は臭素原子を示し、Ｍはアルカリ金属
原子を示し、ｎは４又は５の値を示す）で表わされる化
合物を、次の一般式（式中のＲ４はハロゲン原子例えば
塩素原子、臭素原子又は（ＳＯ，）−ｆ基を示し、Ｒ″
はメチル基、エチル基又はメトキシエチル基を示す）で
表わされる化合物と反応させることによつても得られる
。

この反応は不活性溶媒例えばトルエン又はジメチルホル
ムアミド中で行なうと特に好適である。通常、反応は０
〜８０℃の温度で生ずる。Ｉ式においてＲが酸素原子を
有する化合物は、次の一般式（式中のＨａｌは上述した
と同じものを示し、Ｒ゛″″はメトキシ基、エトキシ基
、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はメトキシエ
トキシ基を示す）で表わされる化合物を還元することに
よつても製造することができる。

この反応は還元剤例えばトリメトキシ水素化アルミニウ
ムの如き水素化金属等を用いて、０〜２５℃の温度で溶
媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン中で行なうこ
とができる。

Ｉ式の化合物は、次の一般式 （式中のＲはＩ式で記したと同じものを示す）で表わさ
れる化合物を、亜硝酸と塩酸若しくは臭化水素酸を用い
て転化し、反応生成物を銅、臭化第一銅又は塩化第一銅
を用いて転化することによつても得ることができる。

この反応の第一段階は通常、−１０〜＋５℃で過剰な希
薄ハロゲン酸中で行なう。

第二段階は通常、２０〜７５℃で銅又はハロゲン化銅に
添加することにより行なう。Ｉ式の化合物は、次の一般
式（式中のＨａｌ及びＲはＩ式で記したと同じものを示
し、Ｒ５は保護基例えばトリチル基を示す）で表わされ
る化合物を加水分解することによつても、製造すること
ができる。

この反応は溶媒を含有する水中で酸性状態で、常温〜１
００℃の温度て行なうことができる。本発明を次に例に
つきさらに詳細に説明する。

例１４″−クロルー６−メトキシカプロフエノンＯ一（
２−アミノエチル）オキシム塩酸塩４″−クロルー６−
メトキシカプロフエノン１７．５ミリモル（４．２ｙ）
、２−アミノキシエチルアミンニ塩酸塩１７．５ミリモ
ル（２．６Ｉ１）及びピリジン１０ｍ１を、無水エタノ
ール２５ｍ１中で２時間還流した。

ピリジンとエタノールを減圧下で留去した後、残留物を
水に溶解した。この溶液にボ苛性ソーダ溶液２０ｍ１を
添加した後、エーテルを用いて全体を３回抽出した。水
を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上て乾燥した後、捕集
したエーテル層を減圧蒸発させた。然る後トルエンを添
加して３回蒸発させ、得たる油状物を５ｍ１の無水エタ
ノール中に溶解した。この溶液に当量量のへ塩酸アルコ
ール溶液を添加し、然る後エタノールを減圧下で除去し
た。残留物をエタノール／石油エーテルから晶出させた
。

得たる化合物の融点は７１．５〜７３．５℃であつた。
例２ ４″−クロルー６−エトキシカプロフエノン０−（２−
アミノエチル）オキシム塩酸塩４−クロルー６−エトキ
シーカプロフエノンから例１と同様にして製造した。

融点は６３〜６（代）であつた。例３４５−クロルー５
−シアノバレロフエノンＯ一（２−アミノエチル）オキ
シム塩酸塩４−クロルー５−シアノバレロフエノンから
例１と同様にして製造した。

融点は１６１〜１６ｙＣであつた。例４ ４″−クロルー５−（２−メトキシエトキシ）バレロフ
エノンＯ一（２−アミノエチル）オキシムフマル酸塩（
１：１）この化合物の遊離塩基を、４″−クロルー５一
（２−メトキシエトキシ）バレロフエノンから例１と同
様にして製造した。

これをエタノール中の２当量のフマル酸で処理して首題
化合物を得た。融点は１３４〜１３５．５℃であつた。
例５ ４″−クロルー６−シアノカプロフエノンＯ−（２−ア
ミノエチル）オキシム塩酸塩４″ニクロルー６−シアノ
カプロフエノン（融点４４〜４６℃）から、例１と同様
にして融点１０７〜１０８．５゜Ｃの首題化合物を得た
。

例６ ４″−ブロムー５−（２−メトキシエトキシ）バレロフ
エノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムフマル酸塩（
１：１）４″−ブロムー５−（２−メトキシエトキシ）
バレロフエノン（融点２５．５〜２６．５℃）から、例
４と同様にして融点１４２．５〜１４３．５℃の首題化
合物を得た。

例７ ４′−ブロムー５−シアノバレロフエノンＯ一（２−ア
ミノエチル）オキシム塩酸塩４５−ブロムー５−シアノ
バレロフエノン（融点４７〜４８℃）から、例１と同様
にして融点１７８〜１７９℃の首題化合物を得た。

例８ ４−クロルー５−（２−メトキシエトキシ）バレロフエ
ノン０−（２＝アミノエチル）オキシムフマル酸塩（１
：１）４″−クロルー５−（２−メトキシエトキシ）バ
レロフエノン３−（２−トリチルアミノエチル）オキシ
ム（融点６１．５〜６３．５℃）８．０ミリモル（４．
３ｆ）を９０％酢酸４０ｍ１に溶解した。

常温で３日間静置した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾
固し、然る後残留物を５０ＴｎＬのエーテル中に溶解し
た。生成溶液を０．２Ｎ塩酸４０ｍ１を用いて抽出し、
この抽出液を歩苛性ソーダ溶液１０ｕＬを用いてアルカ
リ性とした後、塩化メチレン５０ｍ１及び１０ｍ１を用
いて順次に抽出した。生成溶液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を８０ｍｔの無水エ
タノールに溶解し、等モル量のフマル酸を添加した。

次いでこの溶液を透明となる迄加熱した。次いでエーテ
ルを添加し、５℃で晶出させた。生成した結晶を吸収排
出し、エーテルを用いて洗浄した後、アルコール／エー
テル溶液からさらに晶出させた。

生成化合物の融点は１３４〜１３５．５℃であつた。例
９ ４″−クロルー６−シアノカプロフエノン０−（２−ア
ミノエチル）オキシム塩酸塩．４″−クロルー６−シア
ノカプロフエノンオキシム（融点５８〜５９′Ｃ）５．
０ミリモル（１．２５ｙ）、２ークロルーエチルアミン
塩酸塩５．２ミリモル（イ）．６０ｙ）及びＫＯＨ粉末
０．７ｙを順次に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ′）
１２．５ｍ１に１０℃でかき混ぜながノら添加した。

常温で２日間かき混せた後、ＤＭＦを減圧下で除去し、
残留物を水に溶解し、次いてへ塩酸をＰＨ３となる迄添
加した。

残存するオキシムをエーテルを用いて除去し、５然る後
ボ苛性ソーダ溶液１５ｍ１を添加した。

次いでエーテルを用いて３回抽出した。捕集したエーテ
ル層を５％重炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。エーテルを減圧下で除去した
後、残留物を塩酸のアルコール溶Ｏ液に溶解した。エタ
ノールを蒸発させた後、残留物をエーテルから晶出させ
た。融点は１０７〜１０８．５℃であつた。例１０ ４′−ブロムー５−シアノバレロフエノンＯ−（２−ア
ミノエチル）オキシム塩酸塩４−ブロムー５−シアノバ
レロフエノンオキシム（融点８６．５〜羽゜Ｃ）から、
例９と同様にして融点１７８〜１７ＣｆＣの首題化合物
を得た。

例１１４５−ブロムー５−シアノバレロフエノンＯ−（
２−アミノエチル）オキシム塩酸塩（ａ）無水エタノー
ル２５ｍ１中に０．０３ｆｆ）Ｌｉを先ず溶解し次いで
融点８６．５〜羽℃の４″−ブロムー５ーシアノバレロ
フエノンオキシム１５．５ミリモル（４．３′）を懸濁
した懸濁液中に、５５℃で窒素気流によりかき混ぜなが
ら、エチレンオキシド２６ミリモル（１．１５Ｖ）を導
入した。

かき混ぜを６０℃で１時間継続した。０．３ｍ１の酢酸
を添加した後エタノールを減圧下で留去し、残留物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２を溶離剤として用いシリカゲルによりクロマ
トグラフ法で精製した。

溶媒を蒸発させた後、０−（２−オキシエチル）オキシ
ムを油状物として得られた。（ｂ）前記オキシム１１ミ
リモル（３．６ｙ）を６０ｍ１の冫塩化メチレンに溶解
した溶液に、−５〜０℃でかき混ぜながら、２．２５ｍ
１のトリエチルアミンを添加し、次いで塩化メチル１２
ミリモル（イ）．９ｍｔ）を約２紛に亘つて滴加した。
０℃で３紛間かき混せを続けた後、反応混合物を氷水で
４回２洗浄し、０℃の５％重炭酸ナトリウム溶液で１回
洗浄し、０℃の飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。

５℃の硫酸ナトリウム上で乾燥した後、ＣＨ２Ｃｌ２を
４０〜６０℃の浴温度で減圧下で蒸発させて除去した。

このようにして０−（２−メチ３ルオキシエチル）オキ
シムを得た。（Ｃ）前記オキシム８ミリモル（３．２ｙ
）とアンモニアで飽和したメタノール溶液３０ミリモル
との混合物を、常温で１時間かき混ぜた。

アンモニア性メタノールを減圧下で除去し３た。

残留物からシリカゲル上のクロマトグラフィにより遊離
塩基を得、次いでこの遊離塩基をエタノール性塩酸によ
り塩酸塩に転化した。エタノールを蒸発させ、残留物を
エーテルに溶解した後、融点１７８〜１四℃の首題化合
物を晶出さ４・せた。例１２ ４″−クロルー６−シアノカプロフエノン０一（２−ア
ミノエチル）オキシム塩酸塩４″−クロルー６−シアノ
カプロフエノンオキシム（融点関〜５（代））から、例
１１に記したと同様にして融点１０７〜１０８．５の首
題化合物を製造した。

例１３４″−ブロムー５−（２−メトキシエトキシ）ー
バレロフエノンＯ一（２−アミノエチル）オキシムフマ
ル酸塩（１：１）（ａ）４″−ブロムー５−（２−メト
キシエトキシ）バレロフエノン（融点２５．５〜２６．
５℃）４ミリモル（１２．６ｙ）、エチレングリコール
１４３ミリモル（８．９ｙ）及びｐ−トルエンスルホン
酸２ミリモル（イ）．３５′）を、１００ｍＬのベンゼ
ンに溶解した。

この溶液を４ＦｇＩｆ間還流凝縮器及び水分離器を有す
るフラスコ内で沸騰させた。次いでこの溶液を５％重炭
酸ナトリウムで１回洗浄し、水で１回洗浄した。

次いでベンゼン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
で蒸発させた。

エチレンケタールを油状物として得た。（ｂ）２−アミ
ノキシエチルアミンニ塩酸塩７ミリモル（１．０ｙ）と
メタノール１０ｍ１とを、前記エチレンケタール７ミリ
モル（２．５ｙ）に添加し、溶液を４時間還流した。メ
タノールを減圧下で蒸発させた後、残留物を水に溶解し
、工乙テルを用いて２回洗浄した。

次いで５０％苛性ソーダ溶液３ｍ１を添加し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２を用いて３回抽出した。抽出物を５％重炭酸ナトリ
ウム溶液で１回洗浄し、水で１回洗浄した。

次いで溶液を硫酸ナトリウム上て乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２
を減圧留去した。残留物を例８と同様にしてフマル酸塩
（１：１）に転化した。

イソプロパノールとアセトニトリルの３：２混合液から
晶出させて、融点１４２．５〜１４３．５℃の首題化合
物を得た。

例１４ ４″−クロルー５−エトキシバレロフエノン０−（２−
アミノエチル）オキシムフマル酸塩（１：１） ４′−クロルー５−エトキシバレロフエノンから、例１
３に記したと同様にして融点１５０．５〜１５２℃乃首
題化合物を得た。

列１５ ４″−ブロムー５−メトキシバレロフエノン０−（２−
アミノエチル）オキシムフマル酸塩（１：１） ４５−ブロムー５−メトキシバレロフエノンから、例１
３に記したと同様にして融点１５１．５〜１５２．５℃
の首題化合物を製造した。

例１６ ４″−クロルー５−シアノバレロフエノン０−（２−ア
ミノエチル）オキシム塩酸塩４″●５−ジクロルバレロ
フエノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム塩酸塩（融
点１４０〜１４１．５℃）１０ミリモル（３．３ｆ）を
、１０ｍ１のジメチルスルホキシドに溶解した。

この溶液にシアン化ナトリウム２５ミリモル（１．２ｙ
）を添加した。この懸濁液を５０〜７０℃で３時間加熱
した後、常温に冷却した。次いでこの懸濁液を０．５Ｎ
苛性ソーダ溶液１００ｍ１を用いて希釈し、エーテル４
０ｎｔを用いて３回抽出した。エーテル抽出物を水で１
回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより
、エタノールとアンモニアの９５：５混合液を溶離液に
用いて精製した。溶媒を蒸発させた後、生成する遊離塩
基から例１１Ｃに記したと同様にして塩酸塩を製造した
。エタノールとエーテルの１：３混合液から２、３回晶
出させた後、融点１６１〜１６３℃の首題化合物を得た
。

例１７４′−クロルー５−エトキシバレロフエノン０−
（２−アミノエチル）オキシムフマル酸塩（１：１） ４″●５−ジクロルバレロフエノン０−（２−アミノエ
チル）オキシム塩酸塩（融点１４０〜１４１．５℃）か
ら、例１６に記したと同様にして融点１５０．５〜１５
２′Ｃの首題化合物を得た。

例１８ ４゛−ブロムー５−メトキシバレロフエノンＯ−（２−
アミノエチル）オキシムフマル酸塩（１：１） ４′−ブロムー５−クロルバレロフエノン０一（２−ア
ミノエチル）オキシム塩酸塩（融点１４１〜１４２アＣ
）から、例１６に記したと同様にして融点１５１．５〜
１５２．５℃の首題化合物を得た。

例１９４″−クロルー６−エトキシカプロフエノン０一
（２−アミノエチル）オキシム塩酸塩４″−アミノー６
−エトキシカプロフエノン０一（２−アミノエチル）オ
キシム１０ミリモル（２．９ｆ）を？−ＨＣｌｌＯｍｌ
中に懸濁し、瞬間的に加熱して部分的溶液とした後、０
℃に冷却した。

次いでこの懸濁液をＯ℃で、ＮａＮＯ２ｌＯミリモル（
０．７ｙ）を４ｍ１の水に溶解した溶液を用いてジアゾ
化した。溶液をＯ℃で１時間静置した後、塩化第一銅１
１ミリモル（１．１ｙ）を１０ｍ１の水に懸濁した７５
℃の懸濁液に添加した。次いで混合懸濁液を常温に冷却
し、１０ｍ１の濃ＨＣｌを添加した。

次いで懸濁液をさらに２時間かき混ぜ、０℃に冷却後、
５０％苛性ソーダ溶液２０ｍ１を添加した。次いでエー
テルを用いて３回抽出を行ない、抽出物を５％重炭酸ナ
トリウム溶液で１回洗浄し、水で１回洗浄した。

エーテルを減圧下で留去し、残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィによりエタノールとアンモニアの９５：
５混合物を溶離液として精製した。溶媒を減圧下で留去
し、生成した残留物を例１１Ｃに記したと同様にして塩
酸塩とした。エーテル／石油エーテルから晶出後融点６
３〜６６℃の首題化合物を得た。

例２０ ４″−クロルー６−メトキシカプロフエノン０−（２−
アミノエチル）オキシム塩酸塩４″−アミノー６−メト
キシカプロフエノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム
から、例１９に記し』たと同様にして融点７１．５〜７
３．５℃の首題化合物を得た。

例２１４″−ブロムー５−（２−メトキシエトキシ）バ
レロフエノン０−（２−アミノエチル）オキシムフマル
酸塩（１：１）４−アミノー５−（２−メトキシエトキ
シ）バレロフエノンＯ一（２−アミノエチル）オキシム
から、例１９に記したと同様にして首題化合物の遊離塩
基を製造した後、例８に記したと同様にして）フマル酸
塩に転化した。

融点１４２．５〜１４３．５℃。例坐４″−クロルー５
−エトキシバレロフエノンＯ一（２−アミノエチル）オ
キシムフマル酸塩（１：１） メタノール２４．７ミリモル（１．００ｍ１）とテトラ
ヒドロフラン（′ＲＨＦ）３ｍ１との混合液を、７．８
ミリモル（０．３ｆ）のＬｉＡｌＨ４を１０ｍ１のＴＨ
Ｆに溶解した溶液に、氷水中で冷却しかき混ぜながら３
分以内に添加した。

次いで１．１５ミリモル（０．３４ｆ）の４″−クロル
ー５−エトキシバレロフエノン０一（シアノメチル）オ
キシムの溶液を、冷却しかき混ぜながら１紛以内に添加
した。反応混合物を５℃でさらに３時間かき混ぜた後、
１．０ｍ１の水を用いて分解した。生成したリチウム及
びアルミニウムの水酸化物を吸引排出し、クロロホルム
を用いて洗浄し、戸液を減圧下で蒸発乾固した。かくて
生成した塩基を例８に記したと同様にして首題化合物に
転化した。この化合物はアルコールとアセトニトリルの
１：１混合液から再晶出後、融点１５０〜１５７Ｃであ
つた。例２３ 錠剤 ４″−クロルー５−エトキシバレロフエノン０一（２−
アミノエチル）オキシム●ＨＣｌ５Ｏｍ９乳糖
３３５〃じやがいもでん粉
６０〃滑石 ２５〃ステアリン酸マグネ
シウム ５〃ゼラチン
５〃＝例２４坐薬 ４−クロルー５−（２−メトキシエトキシ）バレロフエ
ノン０−（２−アミノエチル）オキシム●ＨＣｌ５Ｏ即
坐薬基剤 １５００〃例２
５注射液 ４′−クロルー６−メトキシカプロフエノン０一（２−
アミノエチル）オキシム・ＨＣｌ２５ｆｐ−オキシ安息
香酸メチル １．８０〃ｐ−オキシ安息香酸
プロピル ０．２０〃塩化ナトリウム
９．０ｆ１”ポリ（オキシエチレン）
２０ソルビタンモノオレエート
４．０〃水
１０００ｍ１となる迄例２６４″−クロルー６−シ
アノカプロフエノン０一（２−アミノエチル）オキシム
塩酸塩３．０ミリモル（１．０ｙ）の４″−クロルー６
−シアノカプロフエノンオキシムと、３．０ミリモル（
０．４５ｆ）の２−アミノオキシエチルアミノジヒドロ
クロリドと、１０ｍ１のエタノール（９０％）とを、６
時間還流加熱した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中のＨ
   ａｌは塩素原子又は臭素原子を示し、ＲはＨａｌが塩素
   原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシメチル基、エ
   トキシメチル基、メトキシエトキシ基、シアノ基又はシ
   アノメチル基を示し、ＲはＨａｌが臭素原子を示す場合
   にはシアノ基、メトキシ基又はメトキシエトキシ基を示
   す）で表わされることを特徴とする新規オキシムエーテ
   ル化合物及び製薬上許容し得る酸とのその塩。 ２ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中のＨ
   ａｌは塩素原子又は臭素原子を示し、ＲはＨａｌが塩素
   原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシメチル基、エ
   トキシメチル基、メトキシエトキシ基、シアノメチル基
   を示し、ＲはＨａｌが臭素原子を示す場合にはシアノ基
   、メトキシ基又はメトキシエトキシ基を示す）で表わさ
   れる新規オキシムエーテル化合物及び製薬上許容し得る
   酸とのその塩を製造するにあたり、次の一般式▲数式、
   化学式、表等があります▼（II）（式中のＨａｌ及びＲ
   は I 式で記したと同じものを示し、Ｒ＿１は酸素原子
   、オキシム基又はアルキレンジオキシ基を示す）で表わ
   される化合物を、次式Ｈ＿２Ｎ−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿
   ２−ＮＨ＿２（III）で表わされる化合物又はその塩と
   反応させることを特徴とする新規オキシムエーテル化合
   物の製造方法。 ３ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中のＨ
   ａｌは塩素原子又は臭素原子を示し、ＲはＨａｌが塩素
   原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシメチル基、エ
   トキシメチル基、メトキシエトキシ基、シアノ基又はシ
   アノメチル基を示し、ＲはＨａｌが臭素原子を示す場合
   にはシアノ基、メトキシ基又はメトキシエトキシ基を示
   す）で表わされる新規オキシムエーテル化合物及び製薬
   上許容し得る酸とのその塩を製造するにあたり、次の一
   般式▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中の
   Ｈａｌ及びＲは I 式で記したと同じものを示し、Ｍは
   水素原子又はアルカリ金属原子を示す）で表わされる化
   合物を、次の一般式Ｒ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＮＨ
   ＿２（Ｖ）（式中のＲ＿２はハロゲン原子を示す）で表
   わされる化合物又はその塩と反応させることを特徴とす
   る新規オキシムエーテル化合物の製造方法。 ４ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中のＨ
   ａｌは塩素原子又は臭素原子を示し、ＲはＨａｌが塩素
   原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシメチル基、エ
   トキシメチル基、メトキシエトキシ基、シアノ基又はシ
   アノメチル基を示し、ＲはＨａｌが臭素原子を示す場合
   にはシアノ基、メトキシ基又はメトキシエトキシ基を示
   す）で表わされる新規オキシムエーテル化合物及び製薬
   上許容し得る酸とのその塩を製造するにあたり、次の一
   般式▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中の
   Ｈａｌ及びＲは I 式で記したと同じものを示し、Ｒ＿
   ３はトシルオキシ基又はメシルオキシ基を示す）で表わ
   される化合物を、アンモニアを用いて転化することを特
   徴とする新規オキシムエーテル化合物の製造方法。 ５ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中のＨ
   ａｌは塩素原子又は臭素原子を示し、ＲはＨａｌが塩素
   原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシメチル基、エ
   トキシメチル基、メトキシエトキシ基、シアノ基又はシ
   アノメチル基を示し、ＲはＨａｌが臭素原子を示す場合
   にはシアノ基、メトキシ基又はメトキシエトキシ基を示
   す）で表わされる新規オキシムエーテル化合物及び製薬
   上許容し得る酸とのその塩を製造するにあたり、次の一
   般式▲数式、化学式、表等があります▼（VII）（式中
   のＨａｌは I 式と同じものを示し、Ｒ＿２はハロゲン
   原子を示し、ｎは４又は５の値を示す）で表わされる化
   合物を、次の一般式Ｍ−Ｒ′（VIII） （式中のＭはアルカリ金属原子を示し、Ｒ′はメトキシ
   基、エトキシ基、メトキシエトキシ基又はシアノ基を示
   す）で表わされる化合物を用いて転化することを特徴と
   する新規オキシムエーテル化合物の製造方法。 ６ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ）（式中の
   Ｈａｌは塩素原子又は臭素原子を示し、Ｒ″′はメトキ
   シ基、エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル
   基又はメトキシエトキシ基を示す）で表わされる化合物
   を環元することにより、次の一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼（ I ）（式中のＨａｌは塩素原子又は
   臭素原子を示し、ＲはＨａｌが塩素原子を示す場合には
   エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又は
   メトキシエトキシ基を示し、ＲはＨａｌが臭素原子を示
   す場合にはメトキシ基又はメトキシエトキシ基を示す）
   で表わされる化合物を製造することを特徴とする新規オ
   キシムエーテル化合物の製造方法。 ７ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中のＨ
   ａｌは塩素原子又は臭素原子を示し、ＲはＨａｌが塩素
   原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシメチル基、エ
   トキシメチル基、メトキシエトキシ基、シアノ基又はシ
   アノメチル基を示し、ＲはＨａｌが臭素原子を示す場合
   にはシアノ基、メトキシ基又はメトキシエトキシ基を示
   す）で表わされる新規オキシムエーテル化合物及び製薬
   上許容し得る酸とのその塩を製造するにあたり、次の一
   般式▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）（式中
   のＲはエトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル
   基、メトキシエトキシ基、シアノ基、シアノメチル基又
   はメトキシ基を示す）で表わされる化合物を、亜硝酸と
   塩酸若しくは臭化水素酸とを用いて次いで銅、塩化第一
   銅又は臭化第一銅を用いて転化することを特徴とするオ
   キシムエーテル化合物の製造方法。 ８ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中のＨ
   ａｌは塩素原子又は臭素原子を示し、ＲはＨａｌが塩素
   原子を示す場合にはエトキシ基、メトキシ基、エトキシ
   メチル基、メトキシエトキシ基、シアノ基又はシアノメ
   チル基を示し、ＲはＨａｌが臭素原子を示す場合にはシ
   アノ基、メトキシ基又はメトキシエトキシ基を示す）で
   表わされる新規オキシムエーテル化合物及び製薬上許容
   し得る酸とのその塩を製造するにあたり、次の一般式▲
   数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）（式中のＨ
   ａｌ及びＲは I 式で記したと同じものを示し、Ｒ＿５
   は保護基を示す）で表わされる化合物を加水分解するこ
   とを特徴とする新規オキシムエーテル化合物の製造方法
   。