Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych eterowych pochodnych oksymu o dzia¬ laniu przeciwdepresyjnym. W opisie patentowym W. Brytanii nr 1205665 opisano duza grupe zwiazków o dzialaniu przeciw¬ depresyjnym, uspokajajacym i/lub przeciwdrgaw- kowym. Dzialanie przeciwdepresyjne znanych zwiaz¬ ków moze ewentualnie bazowac na inhibitowaniu monoaminooksydazowym. Dzialanie uzyskane po podaniu i zastosowaniu leków jest coraz bardziej silne i jest przyczyna, ze tylko te zwiazki, które sa zasadniczo wolne od wywolywania szkodliwych dzialan ubocznych, moga byc stosowane dla leczenia ludzi. Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania nowych zwiazków przeciwdepresyjnych, których dzialanie nie polega na inhibitowaniu mo¬ noaminooksydazowym, a które sa zasadniczo wol¬ ne od szkodliwego dzialania ubocznego. Obecnie stwierdzono, ze te wymagania w pelni spelniaja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R oznacza grupe etoksylowa, metoksylowa, etoksymetylowa, metoksyetoksylowa, cyjanowa lub cyjanometylowa jezeli Hal oznacza atom chloru, a jezeli Hal ozna¬ cza atom bromu, wówczas R oznacza grupe cy¬ janowa, metoksylowa lub metoksyetoksylowa oraz ich soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami. Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku w reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym Hal i R maja wyzej podane znaczenie, a Rx ozna¬ cza atom tlenu, grupe oksymowa lub alkilenodwu- oksy, na przyklad etylenodioksy, ze zwiazkiem o wzorze N2N—O—CH2—CH2—NH2 lub z jego sola. Re¬ akcje korzystnie przeprowadza sie w rozpuszczal¬ niku, na przyklad alkoholu, dioksanie, dwumetylo- formamidzie, czterowodorofuranie lub ich miesza¬ ninie w temperaturze od pokojowej do tempera- tury wrzenia mieszaniny, korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad pirydynie. Dzialanie przeciwdepresyjne zwiazków wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku wyraza sie zarówno pelna potencja noradrenalinowa i silna potencja serotoninowa. Jednakze zwiazki te nie wykazuja wcale dzialania inhibitujacego monoami- nooksydazowe (MAO). W przeciwienstwie do budowy zwiazków zna¬ nych z wyzej wymienionego brytyjskiego opisu patentowego, nowe zwiazki nieoczekiwanie nie po¬ woduja dzialania wrzodotwórczego w zoladku oraz zwezania oskrzeli. Nowe zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuja bardzo niska toksycznosc i neurotoksycznosc. W ponizszej tablicy przedstawiono wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 w porównaniu do znanych zwiazków. Liczby podane w tablicy sa wartosciami ED50 wyrazonymi w mg/kg, x oznacza sól kwasu fu- marowego, xx oznacza chlorowodorek, xxx ozna- 100 619100619 Tablics | Zwiazek o wzorze 1 Hal Cl Cl Cl Cl Br Cl Cl Br Br Cl ci Br R OC2H5 CH2OCH3 CH2OC2H5 OC2H4OCH3 OC2H4OCH3 CN CH2CN CN OCH3 H CH3 CH3 X XX XX X X XX XX XX X XX xxx XX Potencja noradrena- linowa 4,3 ,3 7,4 4,0 6,6 6,8 11 11,2 6,6 ,6 1,9 3,1 Potencja serotoni- nowa 36 36 54 41 38 22 % 12 14 MAO inhibi- towtanie 215 215 215 215 215 215 215 215 215 215 215 215 Tworzenie wtrzodów 1 1 1 1 1 1 1 1 + + + Zwezanie oskrzeli - + cza sól kwasu maleinowego 1:1. Wartosc 1:1 w opisie tym okresla, ze dla otrzymania koncowej soli addycyjnej z kwasem fumarowym lub male- inowym na 1 czasteczke kwasu stosuje sie 1 czas¬ teczke wolnej zasady. Powyzsze dane okreslano nizej podanymi testami. Potencje noradrenalinowa okreslano testem te- trabenazynowym. W tescie tym badane zwiazki podawano pieciu myszom bielakom plci meskiej. Pc 45 minutach zwierzetom wstrzykiwano tetra- benazyne w ilosci 80 mg/kg. Po 45 minutach badano stopien opadania i porównywano z opadaniem u zwierzat, które otrzymaly tylko tetrabenazyne. Na podstawie tych wyników okreslano wartosc ED50. Potencje serotoninowa okreslano w tescie 5-hy- droksytryptofanowym. W tym celu badane zwiazki podawano doustnie seriami w wyodrebnionych dawkach myszom bielakom plci meskiej (5 my¬ szy dla jednej dawki) 1 godzine po dootrzewnym podaniu dl-5-hydroksyftryptofanu w ilosci' 150 mg/kg. Po 30 minutach po wprowadzeniu dawki myszy obserwowano indywidualnie i zanotowano nastepujace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, rozszerzanie konczyn tylnych, drgawki, ten¬ dencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przo¬ dowi, wystepowanie skurczów klonicznych w kon¬ czynach przednich. Z otrzymanych wyników obli¬ czano wartosc ED50. Inhibitowanie dzialania monoaminooksydazowego okreslano w badaniach, w kftórych okreslona ilosc zwiazku podawano doustnie pieciu myszom biela¬ kom plci meskiej. Po 4 godzinach, myszom wstrzy¬ kiwano chlorowodorek tryptaminy w ilosci 250 mgfltg. Ilosc ta nie powodowala smiertelnosci u zwierzat, które nie otrzymaly zwiazku poddanego badaniu, lecz powodowala smiertelnosc zwierzat, które otrzymaly substancje czynna. Po osiemnastu godzinach po podaniu chlorowodorku tryptaminy okreslano ilosc usmierconych zwierzat. Z otrzy¬ manych wyników okreslano wartosc ED50. Sposobem Metysor'a — przedstawionym w Arz- neimittelforschung 13, 1039 (1963) okreslano, czy przy podawaniu doustnym 200 mg badanego zwiaz¬ ku powoduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku. Metoda Konzetfa — R6ssler'a, przedstawiona w Aren. Exp. Path. Pharmacol. 195, 71 (1940) okresla¬ no czy badane zwiazki przy podawaniu dozylnym w ilosci 3 mg/kg powoduja zwezenie oskrzeli. Re¬ dukcja funkcji oddychania wyraza sie jako wynik zwezenia oskrzeli w mniejszej ilosci przyjmowanego powietrza. Na podstawie wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 so oraz ich soli stwierdzono, ze zwiazki te sa szcze¬ gólnie odpowiednie do podawania pacjentom z za¬ klóceniami nerwowymi i psychotycznymi. W tych przypadkach nowe zwiazki moga byc podawane pacjentom cierpiacym na depresje. Ilosc, czestotliwosc i sposób podawania nowych zwiazków moga byc rózne i zaleza od indywidu¬ alnych cech pacjenta, a takze od charakteru i ja¬ kosci zaklócen. Ogólnie, dorosli pacjenci otrzy¬ muja dziennie 25—500 mg doustnie. Jednakze ilosc *o od 50—200 mg jest najbardziej odpowiednia. Nowe zwiazki korzystnie stosuje sie w postaci plynów do wstrzykiwania, pigulek, drazetek, table¬ tek, kapsulek, proszków itp. Srodki farmaceutycz¬ ne zawierajace nowe zwiazki wytwarza sie znany- *5 mi sposobami per se. Przykladem dopuszczalnych farmakologicznie kwasów, z którymi zwiazki o wzorze 1 moga two¬ rzyc sole sa kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy i kwasy 50 organiczne, takie jak cytrynowy, fumarowy, wi¬ nowy, octowy, benzoesowy, maleinowy itp. Sole nowych zwiazków z farmakologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami wytwarza sie znanymi analogicz¬ nymi sposobami stosowanymi do tego rodzaju W zwiazków. Ponizsze przyklady opisuja szczególowo przed¬ miot wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu. Przyklad I. Chlorowodorek 6-metoksykapro- -4'-chlorofenono-0-(2-aminoetylo)oksymu. «• W 25 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 17,5 mmoli (4,2 g) 4'-chloro-6- metoksykaprofenonu, 17,5 mmoli (2,6 g) dwuchlo- rowodorku 2-aminoksyetyloaminy. Po odparowaniu pirydyny i etanolu pod obnizonym cisnieniem, po¬ rt zostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Do roztworu5 100 619 6 dodaje se 20 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu i calosc ekstrahuje sie trzykrotnie eterem. Po prze¬ myciu woda i osuszeniu siarczanem sodu zebrana warstwe eterowa odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Nastepnie dodaje sie toluen i trzykrot¬ nie odparowuje. Otrzymana substancje oleista roz¬ puszcza sie w 5 ml absolutnego etanolu, dodaje równowazna ilosc 2 N alkoholowego roztworu kwasu chlorowodorowego, po czym usuwa etanol pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z mieszaniny eter/eter naftowy. Otrzymany zwiazek ma temperature topnienia 71,5—73,5°C. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej z 4'-chloro-6-etoksykaprofenonu otrzymu¬ je sie chlorowodorek 6-etoksykapro-4'-chlorofeno- no-0-(2-aminoeitylo)oksymu o temperaturze topnie¬ nia 63—66°C. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej z 4'-chloro-5-cyjanowalerofenonu otrzy¬ muje sie chlorowodorek 4'-chloro-5-cyjanowalero- -4'-chlorofenono-0-(2-aminoetylo)oksymu o tempe¬ raturze topnienia 161—163°C. W sposób analogiczny wolna zasade zwiazku wymienionego ponizej otrzymuje sie z 4'-chloro- -5-(2-metoksyetoksy)- walerofenonu. Uzyskany zwiazek poddaje sie reakcji z dwoma równowazni¬ kami kwasu fumarowego w etanolu, otrzymujac sól 5-(2-metoksyetoksy)-walero-4'-chlorofenono-0- -(2-aminoe(tylo)oksymowa kwasu fumarowego (1:1) o temperaturze topnienia 134—135,5°C. W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I, z 4'-chloro-6-cyjanokaprofenonu o tempe¬ raturze topnienia 44—46°C otrzymuje sie chloro¬ wodorek 6-cyjanokapro-4'-chlorofenono-0-<2-amino- etylo)oksymu o temperaturze topnienia 107—108,5°C. W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I z 4'-bromo-5-(2-metoksyetoksy)walerofenonu o temperaturze topnienia 25,5—26,5°C otrzymuje sie sól 5-(2-metoksyetoksy)walerofenono- O- (2-amino- etylo)oksymowa kwasu fumarowego (1:1) o tempe¬ raturze topnienia 142,5—143,5°C. W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I z 4'-bromo-5-cyjanowalerofenonu o tempe¬ raturze topnienia 47—48°C otrzymuje sie chloro¬ wodorek 5-cyjanowalero-4'-bromofenono-0-(2-ami- noetylo)oksymu o temperaturze topnienia 178—i79°C. Przyklad II. Sól 5-(2-metoksyetoksy)-wale- ro-4'-bromofenono-0-(2-aminoetylo)oksymowa kwa¬ su fumarowego (1:1). a) W 100 ml benzenu rozpuszcza sie 40 mmoli (12,6 g) 4/-bromo-5-(2-metoksyetoksy)walerofenonu o temperaturze topnienia 25,5—26,5°C, 143 mmoli (8,9 g) etylenoglikolu i 2 mmoli (0,35 g) kwasu p-toluenosulfonowego. Roztwór ogrzewa sie pod¬ czas wrzenia w ciagu 48 godzin w kolbie zaopatrzo¬ nej w kondensator z chlodnica zwrotna oraz zbie¬ racz wody. Nastepnie roztwór przemywa sie raz % roztworem wodoroweglanu sodu oraz woda Warstwe benzenowa osusza sie siarczanem sodu i odparowuje obnizonym cisnieniem, otrzymujac etylenoketal w postaci oleju. b) Do 7 mmoli (2,5 g) ketalu dodaje sie 7 mmoli (1,0 g) dwuchlorowodorku 2-aminoetyloaminy oraz mmoli metanolu i roztwór ogrzewa sie pod io chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po odparo¬ waniu etanolu pod obnizonym cisnieniem, pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w wodzie i przemywa dwu¬ krotnie eterem, po czym dodaje 3 ml 50°/o roz¬ tworu wodorotlenku sodu i trzykrotnie ekstrahuje CH2C12. Ekstrakty przemywa sie raz 5°/o roztwo¬ rem wodoroweglanu sodu i raz woda. Uzyskany roztwór suszy sie siarczanem sodu, a CH2C12 od- destylowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 80 ml absolutnego etanolu i do- daje równomolowa ilosc kwasu fumarowego. Roz¬ twór ogrzewa sie do o/trzymania klarownego roz¬ tworu. Nastepnie dodaje sie eter, który powoduje krystalizacje w temperaturze 5°C. Po wydzieleniu krysztalów i przemyciu eterem przeprowadza sie dalsza krystalizacje z mieszaniny alkohol/eter. Po krystalizacji z mieszaniny izopropanol/acetoni- tryl otrzymuje sie produkt o temperaturze topnie¬ nia 142,5—143,5°C. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej z 4/-chloro-5-etoksywalerofenonu otrzymuje sie zadana sól 5-etoksywalero-4'-chlarofenono-0-(2- -aminoetylo)oksymowa kwasu fumarowego (1:1) o temperaturze topnienia 150,5—152°C. Sól 5-metoksywalero-4'-bromofenono-0-(2-amino- etylo/oksymowa kwasu fumarowego (1:1) o tem¬ peraturze 151,5—152,5°C otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego powyzej z 4'-bromo-5- -metoksywalerofenonu. 40 PL PL PL PL