Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, eterowych pochodnych oksymu o wla¬ sciwosciach przeciwdepresyjnych. W opisie patentowym W. Brytanii nr 1205665 przedstawiono duza grupe eterowych pochodnych oksymu o dzialaniu przeoiwdepcresyjnym, które to zwiazki sa pochodnymi alkilofenyloketonu. Zwiaz¬ ki te zawieraja w grupie fenylowej jeden lub wieksza ilosc podstawników, które sa wybrane z bardzo duzej grupy. Kazdy z podstawników moze byc przylaczony w kazdej pozycji grupy fenylo¬ wej, lecz wedlug tego opisu podstawniki z grup nitrowych wystepuja jedynie w polozeniu meta. Sugerowano, ze eterowe pochodne oksymu, po¬ chodzace od alkilofenonu, które maja grupe nitro¬ wa w innym polozeniu niz polozenie meta, nie maja dzialania przeciwdepresyjnego. Dzialanie przeciwdepresyjne znanych zwiazków polega na inhibitowaniu monoaminooksydazowym (MAO) i/lub potencji noradrenalinowej. Jednakze, zwiazki które iohiibituja monoamino- oksydaze.sa trudne do stosowania. Ponadto czesto wywoluja one szereg dzialan ubocznych i czesto sa sprzeczne w dzialaniu z innymi lekami i od¬ zywkami. Poniewaz wymagania stawiane uzyciu leków sta¬ ja sie coraz ostrzejsze, w medycynie stosuje sie tylko zwiazki, które sa zasadniczo pozbawione dzialan ubocznych. Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy- 2 twarzania zwiazków o pelnym dzialaniu przeciw- depresyjnym, które wyrazono inter alia w zwal¬ czaniu nastrojów pacjentów, lecz które to zwiazki nie polegaja na inhibitowaniu MAO, tj. zwiazków, I które zasadniczo nie posiadaja dzialan ubocznych. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze wymagania te w pelni spelniaja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub atom Chloru, Rj oznacza atom tlenu lub siarki, R2 ozna- W cza grupe OCH2, CH2OCH2, OC2H4OCH2. R3 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa, a n i p oznaczaja liczbe 0 lub 1, przy czym suma nip ,ma wartosc 0 lub 1, oraz ich sole z farmakologicz¬ nie dopuszczalnymi kwasami. Nowe zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez konwersje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze H2N— OCH2—CHR3—NH2 lub sola tego zwiazku. W zwia- * zku o wzorze 2 R4 oznacza atom tlenu lub grupe oksymowa albo alkilenodioksy-, na przyklad ety- lenodioksy, a pozostale symbole niaja wyzej poda¬ ne znaczenie. Reakcje te przeprowadza sie w obojetnym roz- M puszczalniku, na przyklad alkoholu, dioksanie, dwumetylofoirmamidzie, czterowodorofuranie lub w ich mieszaninie, w temperaturze od pokojowej do wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad pi- * rydyny. J00 6123 100 612 4 Sole zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie zna¬ nymi sposobami stosowanymi do tego typu zwiaz¬ ków. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze dzialanie prze- ciwdepresyjne tych zwiazków opiera sie w zasad¬ niczej czesci ma potencji serotoninowej, aktywno¬ sci, która wplywa na depresje pacjentów w elimi¬ nowaniu nastrojów. Oprócz tego, ze wiekszosc zwiazków wykazala potencje serotoninowa stfwier- dzono bardzo pelna potencje noradrenalinowa, ja¬ ko skladnik dzialania przeoiwdepresyjnegOL Nieobecnosc dzialania polegajacego na inhibito- Dzialanie zwezania oskrzeli Dzialanie wrzodotwór- cze w zolad¬ ku Inhibitowa- nie MAO Potencja serotonino- wa Potencja noradrena- linowa Zwiazek o wzorze 3 & o? pT * i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i minminmininmininm rHi—li—li—1 i-H i-H i-H rH i-H i-H i—1 AAAAAAAAAAA 00 On 0\ 00 C^^HC^yo^^OÓ^^O^t^NO i-H i-H i-H CN i-H i-H i—1 » O H t^ ^ C^ C^ vo"vcT^i-h co* oC irT A A eo *eo *eo nnnnuuu co X ffi X O X w^ e, eo uh co eo /-*< eo B^3^nW eoK eoffiffi E E E U ^U E O E S U uugooouou^o co s^^ ^r * * O' (o * « n * OJ t/J W M©J*l«OJOie<10J Ti iTTTTTTTT eo o* o* ei oa e* *i *« ei o« « ooooooooooo 1—1 I-H nie badano nie badano nie badano nie badano nie badano + 00 co oó* m H i-H 1 A cn* i-T m 00 O 00 in in* oo en X X X\ eo 1 X u uuB III Ol Ol Ol I O O O £ Z 55 co 1 E O H H ^ n W W W 1100 612 waniu MAO jest szczególnie nieoczekiwana jako, ze zwiazki te sa zasadniczo wolne od dzialan u- bocznych, na przyklad dzialania wrzodotwórczego w zoladku oriaz zwezania oskrzeli i maja niska toksycznosc. 5 W tablicy I przedstawiono wlasciwosci zwiaz¬ ków, wytwarzanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku w porównaniu do zwiazków znanych z bry¬ tyjskiego opisu patentowego nr 1205665. Liczby po¬ dane w tablicy sa wartosciami ED50 wyrazonymi 10 w mg/kg. Z tablicy wynika, ze nowe zwiazki sa zasadniczo wolne od szkodliwych skutków ubocz¬ nych. Chociaz znane zwiazki BI i B2 wykazuja silny skutek potencji noradrenalinowej i serotoniiinowej, 15 jednakze wykazuja one równiez pelne inhibitowa- nie MAO. W zwiazku B3 nie tylko zarówno po¬ tencja noradrenalinowia jak i potencja serotonino- wa maja calkowicie rózny poziom lecz ponadto zwiazki te wykazuja dzialanie wrzodotwóircze w 20 zoladku. Z tego wzgledu zaden ze znanych zwiazków w pelni nie spelnia celu wynalazku. Dane przedstawione w tablicy okreslano nizej podanymitestami 25 Potencje noradrenalinowa okreslono testem te- trabenzynowym. W tescie tym okreslona'ilosc ba¬ danego zwiazku podawano doustnie pieciu myszom bielakiem plci meskiej. Po 45 minutach zwierze¬ tom wstrzykiwano tetrabenazyne w ilosci 80 mg/kg. 30 Po dalszych 45 minutach SaAano ptoze i porów¬ nywano z ptoza u zwierzat, którym podano sama tetrabenazyne. Z otrzymanych wyników okreslano wartosc ED50. Potencje serotoninowa okreslano testem 5-hy- 35 droksytryptofianowym. W tym celu badane zwiaz¬ ki w seriach dawek podawano doustnie myszom bielakom plci meskiej (5 myszy na dawke) przy czym 1 godzine wczesniej podawano zwierzetom do¬ otrzewnowe dl-5-hydroksytryptofan w ilosci 150 40 mg/kg. 35 minut po podaniu, myszy obserwowano indywidualnie i odnotowywano nastepujace para¬ metry: stereotypowe potrzasanie glowa, drgania konczyn tylnych, drgawki, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi i kloniczne bicie 45 konczyn przednich. Wartosc ED5o obliczano na pod¬ stawie wyników. Dzialanie inhibitowania monoarninooksydazy (MAO) okreslano w badaniach, w których pewna ilosc badanego zwiazku podawano doustnie my- 50 szom bielakom plci meskiej. Po jednej godzinie zwierzetom wstrzykiwano chlorowodorek tryptami- ny w ilosci 250 mg/kg. Ilosc ta nie powodowala smierci zwierzat, które nie otrzymaly badanego zwiazku, lecz powodowala usmiercanie zwierzat, W kitóre otrzymaly substancje aktywna. Osiemnascie godzin po dodaniu chlorowodorku tryptaminy okre¬ slano ilosc zwierzat usmierconych. Z otrzymanych wyników okreslano wartosc ED50. Sposoibem opisanym przez Metysora w Arznei- *o mittelfoschung 13. 1039 (1963) okreslano czy do¬ ustna dawka 200 mg badanego zwiazku powoduje dzialanie wrzodotwóroze w zoladku. Sposobem opisanym przez Konzett'a-Róssler'a w Arch. Esp. Piath. Pharmakol. 195, 71 (1940) badano 66 czy zwiazek powoduje zwezenie oskrzeli po poda¬ niu dozylnym w ilosci 3 mg/kg. Redukcja funkcji oddychania jest wynikiem zwezenia oskrzeli i wy¬ raza sie w tym sposobie mniejsza iloscia pobiera¬ nego powietrza. Na podstawie wymienionych wlasciwosci stwier¬ dzono, ze zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole sa szczególnie odpowiednie do podawania pacjentom cierpiacym na depresje. Do tego celu szczególnie korzystnie stosuje sie -/2-metoiksyetok,sy/-walero-4'-nitrofenono-0-/2-ami- noetylo/oksym, walero-3'-metylo-4,-nitrofenono-0-/ /2-aminoetylo/oksym, 5-metoksywalero-3'-ehloro-4,- -nitjrofenono-0-/2-aminoetylo/-oklsym, walero-4,-ni- trofenono-0-/2-'aminopropylo/oksym oraz 5-meto- ksywalero-3'-cihloro-4'Hnitro(fenono-0-/2-aminopro- pylo/oksym i ich sole. Ilosc, czestotliwosc i sposób podawania nowych zwiazków, moze byc rózny i zalezy od indywidual¬ nych pacjentów, a takze zaklócen, które maja byc leczone. Ogólnie, dzienna dawka wynosi 25—500 mg, zwlaszcza 50—200 mg„ Nowe zwiazki stosuje sie korzystnie w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, proszków, cieczy do wstrzykiwiania itp. Srodki te wytwarza sie znanymi sposobami per se. Przykladem farmakologicznie dopuszczalnych kwasów, z których zasady o wzorze 1 moga two¬ rzyc sole, sa kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas chlorowodorowy, azotowy, siarkowy i kwasy organiczne, na przyklad: jablkowy, cytrynowy, fu¬ marowy, maleinowy, winowy, benzoesowy itp. Ponizsze przyklady opisuja bardziej szczególowo zakres wynalazku. Przyklad I. Chlorowodorek 5-metokisywale- ro^-nitrofenono-O-^-amiaioetylo/oksymu. W 5 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna V ciagu 2 godzin 5,35 mmoli (1,27 g) 5-metoksywalero-4'-nitrofenonu o tempera¬ turze topnienia 64,5—65,5°C, 5,35 mmoli (0,80 g) dwuchlorowodorku 2-amino-etyloaiminy i 0,34 ml pirydyny. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej do sucha pod obnizonym cisnieniem, dodaje sie ml wody oraz 10 ml 2N roztworu wodorotlen¬ ku sodu i ekstrahuje odpowiednio 25 ml i 10 ml chlorku metylenu. Ekstrakty suszy sie siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod obnizonym ci¬ snieniem. Nastepnie do otrzymanej zasady dodaje sie dwukrotnie toluen i odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w absolutnym etanolu i dodaje równomolowa ilosc alkoholowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Po dodaniu eteru dwuetylowego zwiazek krystali¬ zuje. Otrzymany produkt ma temp. top. 121,5— 122,5°C. Przyklad II. Chlorowodorek 6-metoksyhe- ksiano-4'-nitrofenono10-/2^am:inoetylo/oksymu. W 300 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin 135 mmoli (33,7 g) 6-metoksyheksano-4,-nitrofenonu o tempe¬ raturze topnienia 50°C, 135 mmoli (20,1 g) dwu¬ chlorowodorku 2-aminoetyloaminy i 100 ml piry¬ dyny. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do su¬ cha pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc roz-7 100 61* S puszcza w 200 ml i przemywa dwukrotnie 100 ml eteru naftowego 40—60. Roztwór wodny lalkalizuje stie 200 ml roztworu wodorotlenku sodu i 4-krotnie ekstrahuje 100 ml eteru. Polaczone ekstrakty przemywa sie dwukrot¬ nie 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i od¬ parowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana substancje oleista, po dodaniu toluenu, odparowuje sie do sucha trzykrotnie, a nastepnie rozpuszcza w absolutnym etanolu. Po dodaniu równowaznej ilosci alkoholowego roz¬ tworu kwasu chlorowodorowego, mieszanine odpa¬ rowuje sie znów do sucha. Pozostalosc rekrystiar iizuje sie z mieszaniny alkohol/eter. Otrzymane krysztaly rekrystalizuje sie dwukrotnie odpowied¬ nio z acetonitrylu i z alkoholu/eteru. Otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 92—93°C. Przyklad III. Sól walero-3,'-metylo-4,-niitro- fenono-0-/2-aiminoetylo/oksyniowa kwasu fumiaro¬ wego (1 :1). W 15 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu trzech godzin 5,7 mmo- li walero-3,-metylo-4,-nijtrofenonu, 5,7 mmoli dwu- chlorowodorku 2-aminoksyetyloaminy i 0,9 ml pi¬ rydyny. Zasade wydziela sie z mieszaniny reakcyj¬ nej sposobem opisanym w przykladzie II. Zasade te rozpuszcza siie w równomolowej ilosci etanolo- wego roztworu kwasu fumarowego. Po rekrysta¬ lizacji z metanolu otrzymany produkt ma tempe¬ rature topnienia 152,5—154°C. Sól 5-me1»ksywialero-3,-chlo(TO-4,-fenono-0-/2-aini- noetylo/oksymowa kwasu fumarowego (1:1) wy¬ twarza sie w sposób analogiczny do opisianego w przykladzie III z 5Hmetoksywalero-3,-chloro-4,-ni- trofenonu o temperaturze topnienia 54,5—56°C oraz dwuchlorowodorku 2Hamdnoksyetyloaminy. Po kry¬ stalizacji z etanolu otrzymuje sie zadany zwiazek o temperaturze topnienia 148-^148,5°C. Chlorowodorek walero-4'-nitrofenono-0-/2-ami- nopropylo/oksymu wytwarza sie w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie II z walero-4'- -nitrofenonu o temperaturze wrzenia 128—132°C (0,03 mm) oraz dwuchlorowodorku 2-aiminooksy-l- -metyloetyloaminy. Po rekrystalizacji z mieszani¬ ny acetonitryl/eter otrzymuje sie zadany zwiazek o temperaturze topnienia 148—149°C. W sposób opisiany w przykladzie III z 2-propo- ksyacetono-4,-nitrofenonu o temperaturze topnienia 49—50°C i dwuchlorowodorku 2-aminooksy-l-me¬ tyloaminy, po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie sól 2-propoksyacetono-4,^nitrofenono-0-/2-amino- propylo/oksymowa kwasu fumarowego (1:1) o temperaturze topnienia 141—142°C. Sól 5^meitoksywalero-3,-chloro-4'-nitrofenono-0-/ /2-iaminopropylo/oksymowa kwasu fumarowego • (1:1) wytwarza sie w sposób opisany w przykla¬ dzie III z 5-metoksywalero-3'-chloro-4'-nitrofenonu o temperaturze topnienia 54,5-^56°C oraz dwuchlo¬ rowodorku 2Haminoksy-l-metyloetyloaminy. Po krystalizacji z mieszaniny etanol/acetonitryl otrzy- muje sie zadany zwiazek o temperaturze topnienia 140^142°C. Przyklad IV. Sól 5-/2-metoksyetoksy/walero- -4'-nitrofenono-0-/2-aminoetylo/oksymowa kwasu fumarowego (1:1). ii 10 mmold (3,25 g) 5-/2-metoksyetoksywalero-4'-nd- trofenonoetylenoketalu, 10 mmoli (1,49 g) dwuchlo¬ rowodorku 2Haminoksyetylo^amdny i 10 ml meta¬ nolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Pozostalosc, po odparowaniu metanolu, ao przemywa sie 3 krotnie eterem i rozpuszcza w wo¬ dzie. Roztwór wodny ekstrahuje sie 3 krotnie chlorkiem metylenu, po uprzednim zalkalAzowaniu roztworem wodorotlenku sodu. Polaczone ekstrak¬ ty przemywa sie 5% roztworem wodoroweglanu so- »5 du, a nastepnie woda. Po osuszeniu siarczanem so¬ du i odparowaniu chlorku metylenu, wolna zasade przeprowadza sie w zadany produkt za pomoca równomolowej ilosci kwasu fumarowego. Po kry¬ stalizacji z alkoholu otrzymany zwiazek ma tem- »o perature topnienia 134,5—135,5°C. • zej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwia¬ zkiem o wzorze N2N—O—CHi—CHR3—NHf lub z sola tego zwiazku, ewentualnie w obecnosci srod¬ ka wiazacego kwas, po czym ewentualnie otrzy¬ mane zwiazki przeprowadza sie w znany sposób 50 w sole z farmakologicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami.100 812 C = N - O - CH - CHR0 - NH0 | 2 3 2 CH0-(RJ - (CHJ,- (R ) - H L In z ó z p WZÓR 1 C = R, I U CH -(R) - (CHn) -(RJ -H" 2 In- 23 2 p WZÓR 2 C= N - 0 I R„ CH - CHR - NH • HCL 2 8 2 WZÓR 3 PL PL PL PL PL PL