Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, eterowych pochodnych oksymu o wlasci¬ wosciach przeciwdepresyjnych. W opisie patentowym W. Brytanii nr 1205665 przedstawiono duza grupe eterowych pochodnych oksymu o dzialaniu przeciwdepresyjnym, które to zwiazki sa pochodnymi alkilofenyloketonu. Zwiazki te zawieraja w grupie fenylowej jeden lub wieksza ilosc podstawników, które sa wybrane z bardzo duzej grupy. Kazdy z podstawników moze byc przylaczony w kazdej pozycji grupy fenylowej, lecz wedlug tego opisu podstawniki z grup nitro¬ wych sa ograniczone do polozenia meta. Sugerowano, ze eterowe pochodne oksymu, po¬ chodzace od alkilofenoinu, które maja grupe ni¬ trowa w innym polozeniu niz polozenie meta, nie maja dzialania prizeciwdepresyjnego. Dzialanie przeciwdepresyjne znanych zwiazków polega na inhibitowaniu monoaminooksydazowym (MAO) i/lub potencji noradrenalinowej. Jednakze, zwiazki któ¬ re inhibituja monoaminooksydaze, sa trudne do stosowania. Ponadto czesto wywoluja one szereg dzialan ubocznych i czesto sa sprzeczne w dzia¬ laniu z innymi lekami i odzywkami. Poniewaz wymagania stawiane uzyciu leków' staja sie coraz ostrzejsze, w medycynie stosuje sie tylko zwiazki, które sa zasadniczo pozbawione dzia¬ lan ubocznych. Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania zwiazków o pelnym dzialaniu przeciw- depresyjnym, które wyrazono inter alia w zwal¬ czaniu nastrojów pacjentów, lecz które to zwiazki nie polegaja na inhibitowaniu MAO, tj. zwiazków które zasadniczo nie posiadaja dzialan ubocznych. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze wymagania te w pelni spelniaja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub atom chloru, Rx oznacza atom tlenu lub siarki, R2 ozna¬ cza grupe OCH2, CH2OCH2, OC2H4OCH2, R3 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa, a n i p oznaczaja liczbe 0 lub 1, przy czym suma nip ma wartosc 0 lub 1, oraz ich sole z farmakologicz¬ nie dopuszczalnymi kwasami. Nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R1? R2, R3 i p maja wyzej podane zna¬ czenie, a R5 oznacza grupe odszczepialna zwlaszcza mesyloksylowa lub tosyloksylowa, ze zwiazkiem o wzorze R6NH2, w którym R6 oznacza atom wo¬ doru lub grupe ochronna, taka jak tritylowa. Re¬ akcje ta przeprowadza sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad alkoholu w tempe¬ raturze od pokojowej do 150°C. W otrzymanym zwiazku grupe ochronna od- szczepia sie na drodze hydrolizy. Zwiazki ó wzorze 2 wytwarza sie na drodze kon¬ wersji zwiazku o wzorze 3, tlenkiem etylenu lub propylenu w etanolu i w obecnosci alkoholanu, w temperaturze do 60°C. Produkt tej reakcji pod- 101 882101 882 3 daje sie konwersji chlorkiem mesylu lub tosylu rozpuszczonym w chlorku metylenu. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze dzialanie przeciw- depresyjne tych zwiazków opiera sie w zasadniczej czesci na potencji serotoninowej, aktywnosci, która wplywa na depresje pacjentów w eliminowaniu nastrojów. Oprócz tego, ze wiekszosc zwiazków wykazala potencje serotoninowa stwierdzono bardzo pelna potencje noradrenalinowa, jako skladnik dzialania przeciwdepresyjnego. Nieobecnosc dzialania polegajacego na inhibito- waniu MAO jest szczególnie nieoczekiwana jako ze zwiazki te sa zasadniczo wolne od dizialan. ubocz¬ nych, na przyklad dzialania wrzodotwórczego w zoladku, oraz swezenia oskrzeli i maja niska toksycznosc. W ponizszej tablicy przedstawiono wlasciwosci zwiazków, wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku w porównaniu do zwiazków "znanych z brytyjskiego opisu patentowego nr 1205665. Liczby podane w tablicy sa wartosciami ED50 wyrazonymi w mg/kg. Zauwazono, ze zwiazki 9 i 10 nie wykazuja potencji noradrenalinowej i inhibi- towania MAO. Dzialanie przeciwdepresyjne tych zwiazków bazuje na potencji serotoninowej. Zwiazki te, a w szczególnosci zwiazek 9 sa szczególnie ko¬ rzystne, -jezeli bardzo specyficzna potencja sero¬ toninowa jest pozadana. Potencja noradrenalinowa i potencja serotoni¬ nowa zwiazków 7 i 8 sa zwiekszone. Ponadto, ich aktywnosc ma wyzszy poziom. Z tablicy wynika, ze nowe zwiazki sa zasadniczo wolne od szkodliwych skutków ubocznych. Chociaz znane zwiazki BI i B2 wykazuja silny skutek potencji noradrenalinowej i serotoninowej, jednak¬ ze maja one równiez pelne inhibitowanie MAO. W zwiazku B3 nie tylko zarówno potencja nora¬ drenalinowa jak i potencja serotoninowa maja cal¬ kowicie rózny poziom lecz ponadto zwiazki te wy¬ kazuja dzialanie wrzodotwórcze w zoladku. Z tego wzgledu zaden ze znanych zwiazków w pelni nie spelnia celu wynalazku. Dane przedstawione w tablicy okreslano nizej podanymi testami. Potencje noradrenalinowa okreslano testem te- trabenazynowym. W tescie tym pewna okreslona ilosc badanego zwiazku podawano doustnie pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 45 minutach zwierzetom wstrzykiwano tetrabenazyne w ilosci 80 mg/kg. Po dalszych 45 minutach badano ptoze i porównywano z ptoza u zwierzat, którym podano sama tetrabenazyne. Z otrzymanych wyników okreslano wartosc ED50. Potencje serotoninowa okreslano testem 5-hydro- ksytryptofenowym. W tym celu badane zwiazki w seriach dawek podawano doustnie myszom bie- lakom plci meskiej (5 myszy na.dawke) przy czym 1 godzine wczesniej podawano zwierzetom do- otrzewnowo dl-5-hydroksytryptofan w ilosci 150 mg/kg. 35 minut po podaniu, myszy obserwowano indywidualnie i odnotowywano nastepujace para- metry: stereotypowe potrzasanie glowa, drganie konczyn tylnych, drgawki, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi i kloniczne bicie konczyn przednich. Wartosc ED50 obliczano na pod¬ stawie wyników. 1—1 2 3 4 6 7 8 9 1 U BIS B2 B3 T abli c a Zwiazek o wzorze 4 R7 N02 N02 N02 N02 N02 ¦N02 N02 N02 N02 N02 N02 H OCH8 H Rb H H H H H H CH3 Cl H H Cl N02 NOE NO£ R9 (CH2)3CH3 CI^SCCI^^CHg CH2O(CH^CHg (CH2)4OCH« (CH2)40(CH2)20CH3 (CH2)5OCH3 (CH2)3CH3 (CH2)4OCH3 (CH2)3CH3 CH20(CH2)2CH3 (CH2)4OCH8 C2H5 C2H(5 (CH2)4CH3 Rio H H H H H H H H CH3 CH3*) CH3*) H H H 1 CO 8 * CO -rH 'c7 'co -Z u /?, T3 PU co 6,9 6,0 4,1 11 3,7 9,1 ,2 6,2 215 100 31 ,0 ,8 38 1 0 rH CU co g S s ° "g 3,8 14 7,3 16 16 22 8,9 14 9,8 17 16 3,5 1,7 85 1 CO 3 S rC CU £ "rH l-H £ 215 215 215 215 215 215 215 215 215 215 215 13 8,8 215 1 r3 8 S rH O O li S .2 £ . — —. — — — . ¦ -^ —. —. — — + Dzia¬ lanie zwe¬ zania oskrzeli —. — — — — — — — — — | *) — sól kwasu fumarowego 1:1 \101 882 niu siarczanem sodu i odparowaniu pod obnizonym cisnieniem, otrzymana zasade przeprowadza sie al¬ koholowym roztworem kwasu chlorowodorowego w zadany zwiazek, który po krystalizacji i rekry- stalizacji z mieszaniny etanol/eter ma temperature topnienia i07—108°C. Przyklad II. Chlorowodorek 2-propoksyaceto- 4'-nitrofenono-0-(2-aminoetylo)oksymu a) Do 30 mmoli 4'-nitro-2-propoksyacetofenon- oksymu w 50 ml absolutnego etanolu, w którym rozpuszczono 0,007 g litu, podczas mieszania w tem¬ peraturze 45°C z przeplywem azotu wprowadza sie 2,3 g tlenku etylenu. Mieszanie kontynuuje sie w temperaturze 60°C w ciagu dalszej godziny. Po dodaniu 0,6 ml kwasu octowego, mieszaniny odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc wprowadza sie do eteru i przemywa woda. Po osuszeniu siar¬ czanem sodu i odparowaniu eteru, pozostalosc oczyszcza sie na zelu krzemionkowym z zastosowa¬ niem chlorku metylenu jako eluantu. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 0-(2-hydro- ksyetylo)-oksym w postaci oleju. b) Do roztworu 22 mmoli- otrzymanego oksymu 120 ml chlorku metylenu dodaje sie 4,5 ml'trój - etyloaminy, podczas mieszania w temperaturze od —5 do —10°C, a nastepnie w ciagu 20 minut wkrapla sie 24 mmoli (1,9 ml) chlorku mesylu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu dalszych 30 mi- nut w temperaturze 0°C, po czym mieszanine prze¬ mywa sie woda, roztworem wodoroweglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po osu¬ szeniu siarczanem sodu, chlorek metylenu odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 0-(2-mesyloksyetylo)oksym. c) Mieszanine 26 mmoli otrzymanego oksymu w 100 ml metanolu, zawierajacego 12 g amoniaku, otrzymuje sie w autoklawie w temperaturze 80°C w, ciagu 16 godzin. Po ochlodzeniu, metanol wy- 40 dziela sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z 50 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i 4 krotnie ekstrahuje eterem. Warstwy eterowe przemywa sie 2 krotnie 5% roztworem wodoro¬ weglanu sodu. 45 Po osuszeniu siarczanem sodu i oddestylowaniu eteru pod obnizonym cisnieniem, otrzymana sub¬ stancje oleista przeprowadza sie alkoholowym roz¬ tworem kwasu chlorowodorowego w zadany zwia¬ zek, który po krystalizacji z mieszaniny alkohol/ 50 /eter ma temperature topnienia 128—130°C. • 5 Dzialanie inhibitowania monoaminooksydazy (MACX) okreslano w badaniach, w których pewna ilosc badanego zwiazku podawano doustnie myszom bielakom plci meskiej. Po jednej godzinie zwie¬ rzetom wstrzykiwano chlorowodorek tryptaminy w ilosci 250 mg/kg. Ilosc ta nie powodowala smier¬ ci zwierzat, które nie otrzymaly badanego zwiazku lecz powodowala usmiercenie zwierzat, które otrzymaly substancje aktywna. Osiemnascie godzin po podaniu chlorowodorku tryptaminy okreslano ilosc zwierzat usmierconych. Z otrzymanych wy¬ ników okreslano wartosc ED50. Sposobem opisanym przez Metysora w Arz- neimittelfoschung 13, 1039 (1963) okreslano, czy doustna dawka 200 mg badanego zwiazku powo¬ duje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku. Sposobem opisanym przez Konzett'a-R6ssler'a w Aren. Esp. Path. Pharmakol, 195, 71 (1940) ba¬ dano czy zwiazek powoduje zwezenie oskrzeli po podaniu dozylnym w ilosci 3 mg/kg. Redukcja funkcji oddychania jest wynikiem zwezenia oskrze¬ li i wyraza sie w tym sposobie/mniejsza iloscia pobieranego powietrza. Na podstawie wymienionych wlasciwosci stwier¬ dzono, ze zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole sa szczególnie odpowiednie do podawania pacjentom cierpiacym na depresje. Do tego celu szczególnie korzystnie stosuje sie 5-(2-metoksyetoksy)walero-4'- nitrofenono-0-(2-aminbetylo)oksym, walero-4'-nitro- 3'-metylofenono-0-(2-aminoetylo)oksym, 5-metoksy- walero-4'-nitro-3'-chlorofenono-0-(2-aminoetylo) oksym, 4'-nitrowalerofenono-0-(2-aminopropylo)ok- sym oraz 5-metoksywalero-3'-chloro-4'-nitrofeno- no-0-(2-aminopropylo)oksym i ich sole. Ilosc, czestotliwosc i sposób podawania nowych zwiazków moze byc rózny i zalezy od indywidu¬ alnych pacjentów, a takze zaklócen, które maja byc zwalczane. Ogólnie, dzienna dawka wynosi 25—500 mg zwlaszcza 50—200 mg. Nowe zwiazki stosuje sie korzystnie w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, proszków, cieczy do wstrzykiwania itp. Srodki te wytwarza sie znanymi sposobami per se. Przykladem farmakologicznie dopuszczalnych kwasów, z których zasady o wzorze 1 moga two¬ rzyc sole, sa kwasy nieorganiczne, na przyklad: kwas chlorowodorowy, azotowy, siarkowy i kwasy organiczne, na przyklad: jablkowy, cytrynowy, fu¬ marowy, maleinowy, winowy, benzoesowy itp. Sole zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie znany¬ mi sposobami stosowanymi do tego typu zwiazków. Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku. Przyklad I. Chlorowodorek 4'-nitrowalerofe- non-0-(2-aminoetylo)oksymu. W 50 ml 90% kwasu octowego rozpuszcza sie w 10 mmoli 4'-nitrowalerófenono-0-(2-trityloamuio- etylooksymu. Po odstaniu w ciagu trzech dni w temperaturze, pokojowej, mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnie¬ niem, a pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml eteru. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie 50 ml 0,2N kwasu solnego i ekstrakt, po zalkalizowaniu 10 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu, ekstrahuje sie Od¬ powiednio 50 i 25"ml chlorku metylenu. Po osusze- PL PL PL PL PL PL PL