JP2003531169A - うつ病治療のための材料と方法 - Google Patents

うつ病治療のための材料と方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、代謝的薬物解毒系によって容易に代謝される化合物を提供する。特に、化合物の構造内にエステルを含むよう設計されたフルボキサミン類似体が開示される。本発明はまた、うつ病および強迫性障害などの感情障害を治療する方法も提供される。フルボキサミン類似体の薬学的組成物も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願の相互参照 本出願は、2000年4月24日に出願された米国仮特許出願第60/199,343号の優先
権を主張するものである。
【０００２】発明の背景 大うつ病は最も一般的な精神疾患で、人口の5〜10％が罹患している。この疾
患は、精神病を伴うこともある、気分の過度の変化によって特徴付けられる。ほ
とんどの抗うつ薬は、セロトニンを含むモノアミン神経伝達物質の調節に著しい
効果を発揮することが一般に明らかにされている。
【０００３】 近年、いくつかの型の抗うつ薬が開発された。これらの化合物の多くはセロト
ニン（5-ヒドロキシトリプタミン；5-HT）を調節する。トラゾドンは5-HTの作用
を制御する一方で、フルオキセチンは5-HT再取り込みの強力かつ選択的阻害剤で
ある。欧州およびカナダでは、5-HTおよびノルエピネフリン両方の再取り込みを
阻害する3-クロロイミプラミンが抗うつ薬として広く用いられている。抗うつ薬
として現在興味が持たれているか、または試験されている他の化合物には、フル
ボキサミン、シタロプラム、ジメルジン、セルトラリン、ブプロピオン、および
ノミフェンシンが含まれる。フルボキサミンは、シナプス前ニューロンへのセロ
トニン再取り込みの強力かつ選択的阻害を介してセロトニン作動性神経伝達を促
進する。
【０００４】 脳のセロトニン作動性ニューロン系は、様々な生理機能に影響をおよぼすこと
が明らかにされており、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において、摂食
障害、うつ病、強迫性障害、パニック障害、アルコール中毒、疼痛、記憶障害、
および不安などの、このニューロン系に関連する様々な障害を治療する能力を持
つと予測される。フルボキサミンなどの抗うつ薬の他の適応症には、単極性うつ
病、気分変調、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、医学的疾患を有する者のうつ
病、パニック障害、強迫性障害、摂食障害、社会恐怖症、および月経前不快障害
が含まれる。
【０００５】 フルボキサミンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）による治療
中に最も高頻度で起こる有害作用は、例えば、悪心、下痢／軟便、便秘、などの
胃腸障害で、発生率は6％から37％である（Drugs 43 (Suppl. 2), 1992）。発生
率に関しては悪心が主な有害作用である。これらの有害作用は、重症度は軽度か
ら中等度であるが、そのためにSSRIによる治療を避ける患者もある。悪心が原因
で離脱する患者の割合は3％から8％である。さらに、SSRIの投与後に患者が消化
不良を起こすことが高頻度で観察されている。フルボキサミンは、食欲不振、口
渇、頭痛、神経質、皮疹、睡眠障害、傾眠、肝毒性、躁病、多尿、発作、多汗、
振戦、およびトゥーレット症候群を含む様々な他の有害作用も引き起こす。
【０００６】 有害作用を引き起こす薬物毒性は、個体の治療における重要な問題である。薬
物の投与が原因の毒性副作用には、微熱から死亡までの範囲の様々な状態が含ま
れる。薬物療法は、治療プロトコルの恩典が治療に伴う可能性のあるリスクを上
まわる時にのみ正当であるとされる。医師によって考量される因子には、用いる
薬物の定性的および定量的影響、ならびに薬物が個体に提供されない場合の転帰
が含まれる。考慮される他の因子には、患者の臨床所見、疾患およびその進行歴
、ならびに薬物に伴う任意の既知の有害作用が含まれる。
【０００７】 薬物排泄は薬物に対する代謝活動と、その後の薬物の体からの排出の結果であ
る。代謝活動は血管供給内および／または細胞区画もしくは臓器内で起こりうる
。肝臓は薬物代謝の主要部位である。代謝過程は合成および非合成反応に分類す
ることができる。非合成反応において、薬物は酸化、還元、加水分解、または前
述の過程の任意の組み合わせによって化学的に変えられる。これらの過程は総称
して第I相反応と呼ばれる。
【０００８】 合成反応または結合としても知られる第II相反応において、親薬物、またはそ
の中間代謝物は、内因性基質と合わされて、付加または抱合生成物を生じる。合
成反応で生成される代謝物は典型的に、より極性が高く、生物学的に不活性であ
る。その結果、これらの代謝物は腎臓（尿中）または肝臓（胆汁中）を介してよ
り簡単に排出される。合成反応には、グルクロン酸抱合、アミノ酸抱合、アセチ
ル化、硫酸抱合、およびメチル化が含まれる。
【０００９】発明の概要 本発明は、安全かつ有効なセロトニン再取り込み阻害のための材料および方法
を提供する。好ましい態様において、本発明は、うつ病治療のための治療化合物
を提供する。本発明の化合物は、高リスク群を治療し、それによって症状の緩和
をもたらし、生活の質を改善し、短期および長期合併症を予防し、かつ随伴障害
を治療するために用いることができる。
【００１０】 有利なことに、本発明は生理的代謝による薬物解毒系によって容易に代謝され
る化合物を提供する。具体的には、好ましい態様において、本発明の治療化合物
はエステル基を含み、この基によってこれらの化合物は治療的恩典を提供する能
力が低下することはないが、これらの化合物は加水分解酵素、特に血清および／
または細胞質ゾルエステラーゼによる分解に対して、より感受性となる。本発明
は、うつ病の治療を必要とする個体にこれらの化合物を投与する段階を含む治療
法をさらに提供する。
【００１１】 他の態様において、本発明は、本発明の治療化合物がエステラーゼの作用を受
けた場合に生成される分解産物に関する。これらの分解産物は、本明細書に記載
のとおり、患者からの治療化合物のクリアランスをモニターするために用いるこ
とができる。
【００１２】 さらに他の態様において、本発明は、本発明の治療化合物の合成法を提供する
。
【００１３】 本発明は、代謝による薬物解毒系によってより容易に代謝される化合物に関す
る。本発明は、強迫性障害、うつ病、またはセロトニン作動性機能不全に関連す
る障害などの障害の治療法にも関する。具体的には、本発明は、加水分解酵素、
特に血清および／または細胞質ゾルエステラーゼによる分解に対して、より感受
性となるよう設計された薬物の類似体、ならびにこれらの類似体を個体に投与す
る段階を含む治療法を提供する。
【００１４】発明の詳細な開示 本発明は、うつ病およびセロトニン再取り込みに関連する他の障害の治療のた
めの材料および方法を提供する。有利なことに、本発明の治療化合物は保存中に
は安定であるが、生理的環境における半減期が比較的短い。したがって、本発明
の化合物は、副作用および毒性発生率を低く抑えて用いることができる。
【００１５】 本発明の好ましい態様において、うつ病の治療において有用であり、加水分解
酵素による分解に感受性で、それによって化合物を分解し、治療を受ける個体か
らの効率のよい除去を促進する、エステル基などの部分を含む、治療化合物が提
供される。好ましい態様において、治療化合物は第I相薬物解毒系によって代謝
される。
【００１６】 本発明のさらなる局面は、本発明の治療化合物が加水分解酵素の作用を受けた
ときに生成される分解産物に関する。尿中または血清中のこれらの分解産物の存
在は、患者からの治療化合物のクリアランス速度をモニターするために用いるこ
とができる。
【００１７】 加水分解酵素（エステラーゼ、ペプチダーゼ、リパーゼ、グリコシダーゼ、ホ
スファターゼなど）のような酵素による本発明の化合物の分解は、これらの酵素
が広く分布しており、その活性は酸化的肝臓薬物代謝と同程度に、年齢、性別、
または疾患の状態に依存することはないため、薬物代謝のために特に有利である
。
【００１８】 本発明は、本発明の独特かつ有利な治療化合物の合成法をさらに提供する。特
に、毒性の低い治療薬物の製造法であって、治療薬物（標的薬物）にエステル基
を導入する段階を含む方法が開示される。エステル結合は、化合物中に、標的薬
物の製造過程において便利な部位に導入することができる。加えて、エステル結
合の感受性を、薬物切断を担う加水分解酵素の加水分解活性を妨害または増強す
る側鎖の付加によって操作することもできる。そのような側鎖を付加する方法、
ならびに側鎖自体は、当業者には公知で、本明細書において提供される指標を用
いて容易に行うことができる。
【００１９】 本発明はさらに、うつ病などの障害の治療法であって、治療を必要とする個体
にフルボキサミンのエステル化類似体を治療的に有効な量投与する段階を含む方
法を提供する。フルボキサミンおよび様々な関連化合物が、例えば、米国特許第
4,085,225号に記載されており、その開示は全体が参照として本明細書に組み込
まれる。したがって、本発明により、フルボキサミンのエステル化類似体および
これらのエステル化化合物の薬学的組成物が提供される。
【００２０】 本発明は、うつ病、セロトニン作動性機能不全に関連する障害、および強迫性
障害などの感情障害の治療法であって、治療を必要とする個体にフルボキサミン
のエステル化類縁化合物を治療的に有効な量投与する段階を含む方法にも関する
。本発明は、セロトニン作動性機能不全に関連する他の障害にも適用可能である
（米国特許第5,686,447号および同第5,770,740号を参照されたく、これらの開示
は全体が参照として本明細書に組み込まれる）。
【００２１】 本発明のオキシムエーテル化合物は下記の構造を有する：
【化４】
【００２２】 薬学的に許容される酸には、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩
、リン酸塩、およびグルコン酸塩が含まれる。Xはフルオロ、クロロ、ヨード、
トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、一もしくは二置換ア
ミノ、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸、スルホ
ン酸メチル、またはスルホンアミドである。
【００２３】 nは0から12、好ましくは0から6、より好ましくは0から4である。
【００２４】 R1およびR2は独立にH、C1〜10アルキルであるか、またはR1およびR2は環構造
の一部であるメチレン基であり、そのような環構造は、例えば、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。環構造は1個
から4個のアルキル基で置換されていてもよい。
【００２５】 YはOR3であってもよく、ただしR3は1個から12個の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキル基であるか、またはR3はベンジル、置換ベンジル、アリール、
ヘテロアリール、置換アリール、もしくは置換ヘテロアリールである。
【００２６】 YはまたNR4R5であってもよく、ただしR4およびR5は独立にH、メチル、エチル
であるか、またはR4およびR5はシクロヘキシル環の一部であるメチレン基である
。シクロヘキシル環も1個から4個のアルキル基で置換されていてもよい。
【００２７】 本発明の化合物は、修飾されていない親化合物と類似の治療特性を有する。し
たがって、開示された化合物の用量比および投与経路は、当技術分野においてす
でに用いられており、当業者には公知のものと同様である（例えば、「医師用添
付文書集（Physicians' Desk Reference）」、第54版、Medical Economics Comp
any、ニュージャージー州モントベール、2000年参照）。
【００２８】 本発明の化合物は、薬学的に有用な組成物を調製するための公知の方法に従っ
て製剤化することができる。製剤は、当業者には公知で、容易に入手可能ないく
つかの情報源に詳細に記載されている。例えば、E.W.マーチン（E.W. Martin）
による「レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Science）」は、
本発明と共に用いることができる製剤を記載している。一般に、本発明の組成物
は、組成物の有効な投与を助けるために、一つまたは複数の生物活性化合物の有
効量が適当な担体と合わされるように製剤化される。
【００２９】 本発明に従って、活性成分として一つまたは複数の本発明の化合物の有効量と
、一つまたは複数の非毒性で薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、薬
学的組成物が提供される。本発明において用いるための、そのような担体の例に
は、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、シリカ、アルミナ、デ
ンプン、ならびに等価の担体および希釈剤が含まれる。
【００３０】 さらに、許容される担体は固体または液体のいずれであってもよい。固体調製
物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤
が含まれる。固体担体は希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤
、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としてはたらくことができる一つ
または複数の物質でありうる。
【００３１】 開示された薬学的組成物は、適当な量の活性成分を含む単位用量に細分するこ
ともできる。単位用量剤形は、パケット錠剤、カプセル剤、および紙製もしくは
プラスチック容器またはバイアルもしくはアンプル入りの散剤などの包装された
調製物であってもよい。同様に、単位用量は液体を基剤とする調製物であっても
よく、または固体食品、チューインガム、もしくはトローチに組み込むために製
剤化することもできる。
【００３２】 「個体」という用語は、本発明の化合物が投与される単一の哺乳動物と定義さ
れる。哺乳動物は齧歯類、例えば、マウスもしくはラット、ブタ、ウマ、ウサギ
、ヤギ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、またはヒトでありうる。好ましい態様におい
て、個体はヒトである。
【００３３】 下記は、本発明を実施するための方法を例示する実施例である。これらの実施
例は限定的なものと解釈されるべきではない。特に記載のない限り、すべての割
合は重量によるもので、すべての溶媒混合比は体積によるものである。
【００３４】 5-メチル-5-オキソ-4'-トリフルオロメチルバレロフェノンO-（2-アミノエチ
ルオキシム塩酸塩などのエステル化フルボキサミン化合物製造のための例示的反
応スキームを下記に示す。
【化５】 （i）4-ブロモベンゾトリフルオリド1を無水THF中、-70℃でブチルリチウムと反
応させて、リチウム塩2を得る。（ii）リチウム塩をヨウ化銅（I）と-40℃で反
応させて、ジアリール銅酸リチウム錯体3を生成する。（iii）錯体3を、次に塩
化メチルグルタリルと反応させてバレロフェノン4を生成する。（iv）化合物4は
、ピリジンおよび無水エタノール中、還流温度で、2-アミノオキシエチルアミン
2塩酸塩とオキシムを形成し、標的化合物5を生成する。
【００３５】 末端のカルボキシルとオキシム部分との間のメチレン基の数は、段階（iii）
で制御することができる。前述の反応スキームでは、メチレン基の数は（CH2）n で、nは3である。段階（iii）で塩化メチルグルタリルの代わりに塩化メチルス
クシニルを用いることにより、n＝2となる。同様に、塩化メチルマロニルを用い
ると、n＝1である。
【００３６】 本明細書に開示された化合物の修飾は、当業者であれば容易に行うことができ
る。したがって、例示された化合物の類似体、および塩は本発明の範囲内である
。本発明の化合物およびその構造を知っていれば、当分野の化学者は公知の方法
を用いて、入手可能な基質からこれらの化合物を合成することができる。
【００３７】 本出願において用いられる場合、「類似体」という用語は、もう一つの化合物
と実質的に同じであるが、例えば、追加の側鎖を付加することにより修飾されて
いることもある化合物を意味する。「類似体」という用語は、本出願において用
いられる場合、もう一つの化合物と実質的に同じであるが、化合物内の一定の位
置で原子または分子置換されている化合物を意味することもある。
【００３８】 例示された化合物の類似体は、一般に公知の標準的反応を用いて容易に調製す
ることができる。これらの標準的反応には、水素化、メチル化、アセチル化、お
よび酸性化反応が含まれるが、これらに限定されることはない。例えば、本発明
の範囲内の新しい塩は、鉱酸、例えば、HCl、H2SO4など、または強有機酸、例え
ば、ギ酸、シュウ酸などを適当な量で加えて、親化合物またはその誘導体の酸付
加塩を形成することにより調製することができる。同様に、合成型反応を公知の
方法に従って用い、例示された化合物に様々な基を付加するか、または修飾して
、本発明の範囲内の他の化合物を生成することもできる。
【００３９】 本明細書に記載の実施例、反応スキーム、および態様は例示のためのものにす
ぎず、当業者にはそれを考慮して様々な改変または変更が示唆されると考えられ
、また様々な改変または変更は本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求
の範囲内に含まれることが理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 セロトニン再取り込み阻害剤によって改善可能な疾患状態を
    治療する方法であって、そのような治療を必要とする個体に下記の構造を有する
    化合物、またはその類似体もしくは塩を投与する段階を含む方法： 【化１】 R1およびR2は独立にH、C1〜10アルキルであるか、またはR1およびR2は環構造
    の一部であるメチレン基であり； YはOR3であり、ただしR3は1個から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
    アルキル基であるか、またはR3はベンジル、置換ベンジル、アリール、ヘテロア
    リール、置換アリール、もしくは置換ヘテロアリールであるか；あるいは YはNR4R5であり、ただしR4およびR5は独立にH、メチル、エチルであるか、ま
    たはR4およびR5はシクロヘキシル環の一部であるメチレン基であり；ならびに Xはフルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニ
    トロ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、カルボキサミド、カルボン酸、カルボ
    ン酸エステル、スルホン酸、スルホン酸メチル、またはスルホンアミドであり；
    ならびに nは0から12である。
  2. 【請求項２】 疾患状態がうつ病、強迫性障害、および早期射精からなる群
    より選択される、請求項1に記載の方法。
  3. 【請求項３】 疾患状態がうつ病である、請求項2に記載の方法。
  4. 【請求項４】 個体がヒトである、請求項1に記載の方法。
  5. 【請求項５】 XがCF3である、請求項1に記載の方法。
  6. 【請求項６】 nが0から4である、請求項1に記載の方法。
  7. 【請求項７】 薬学的担体と共に、下記の構造を有する化合物、またはその
    類似体もしくは塩を含む薬学的組成物： 【化２】 R1およびR2は独立にH、C1〜10アルキルであるか、またはR1およびR2は環構造
    の一部であるメチレン基であり； YはOR3であり、ただしR3は1個から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
    アルキル基であるか、またはR3はベンジル、置換ベンジル、アリール、ヘテロア
    リール、置換アリール、もしくは置換ヘテロアリールであるか；あるいは YはNR4R5であり、ただしR4およびR5は独立にH、メチル、エチルであるか、ま
    たはR4およびR5はシクロヘキシル環の一部であるメチレン基であり；ならびに Xはフルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニ
    トロ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、カルボキサミド、カルボン酸、カルボ
    ン酸エステル、スルホン酸、スルホン酸メチル、またはスルホンアミドであり；
    ならびに nは0から12である。
  8. 【請求項８】 XがCF3である、請求項7に記載の薬学的組成物。
  9. 【請求項９】 nが0から4である、請求項7に記載の薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】 薬学的担体と共に、下記の構造を有する化合物、またはそ
    の類似体もしくは塩： 【化３】 R1およびR2は独立にH、C1〜10アルキルであるか、またはR1およびR2は環構造
    の一部であるメチレン基であり； YはOR3であり、ただしR3は1個から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
    アルキル基であるか、またはR3はベンジル、置換ベンジル、アリール、ヘテロア
    リール、置換アリール、もしくは置換ヘテロアリールであるか；あるいは YはNR4R5であり、ただしR4およびR5は独立にH、メチル、エチルであるか、ま
    たはR4およびR5はシクロヘキシル環の一部であるメチレン基であり；ならびに Xはフルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニ
    トロ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、カルボキサミド、カルボン酸、カルボ
    ン酸エステル、スルホン酸、スルホン酸メチル、またはスルホンアミドであり；
    ならびに nは0から12である。
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