JP4477504B2

JP4477504B2 - 鎮痒剤

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Publication number: JP4477504B2
Application number: JP2004551230A
Authority: JP
Inventors: 史衛佐藤; 巌新井; 憲一高野; 亨田名見; 慎八木
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-11-13
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2010-06-09
Anticipated expiration: 2023-11-13
Also published as: WO2004043471A1; AU2003301900A1; JPWO2004043471A1

Description

本発明は、掻痒性症状の予防または治療用薬剤（以下、鎮痒剤ともいう）に関し、特にアトピー症状による掻痒感の解消に効果がある鎮痒剤に関する。

近年、アトピー性皮膚炎、アトピー性結膜炎、老人性乾皮膚症などの掻痒性症状の患者数が急激に増加してきている。これらの疾患は原因不明の強い痒み感を有し、また掻痒行動（引っ掻き行動）により粘膜または皮膚に炎症が発生するものと考えられている。したがって、これらの症状の解消には掻痒感を解消することが非常に重要である。
従来、掻痒性症状に対しては、外用ステロイド剤、免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤などの薬剤が使用されている。しかし、ステロイド剤および免疫抑制剤は長期連用による副作用からその使用が制限されており、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤は、治療効果の点で十分満足のいくものが得られていない。
また、これまで鎮痒剤の評価は、ヒスタミン、セロトニン等の痒み惹起物質を動物の皮膚内に投与し掻痒行動を測定していたが、近年アトピー性皮膚炎などの掻痒性症状による痒みの発症は、単なる肥満細胞から放出されるヒスタミン等による反応ではないと報告されている（Ｊ．ＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ２５，２０−２８，２００１）。
したがって、アトピー性皮膚炎などの掻痒性症状の予防及び治療に対して新たな作用機序に基づく鎮痒剤の開発が望まれている。
一方、プロスタグランジン類が痒み惹起成分であるという報告はなされているが鎮痒剤としての使用は知られていない（Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．４７，２８−３２，２００２）。

本発明は、新規な掻痒性症状の予防または治療用薬剤、特にアトピー性疾患予防及び治療用薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成するために、後述の評価方法を用いて検討した結果、ある種のプロスタグランジン類が副作用が少なく止痒効果を有すること、特にアトピー症状に伴う掻痒感を効果的に抑制することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明の１態様によると、
式［１］

［式中、Ｅは水酸基、メチレン基、オキソまたは＝ＮＲ^４を示し、
Ｇは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ_１−５アルキル基、−（ＣＨ_２）ｗ−Ｑ、−ＣＨ＝ＮＲ^４、−ＣＯＲ^５、−ＯＲ^６ａ、−ＮＨＲ^６ａ、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^７または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^６ａを示し、
Ｘは水素原子、メチレン基、水酸基、オキソ、置換されてもよいＣ_１−５のアルコキシ基または−Ｓ（Ｏ）_ｎ１Ｒ^８を示し、
Ｙはエチレン基、置換されてもよいビニレン基、エチニレン基または
−ＯＣＨ_２−を示し、
Ｚは式
−（ＣＨ_２）_ｐＡ（ＣＨ_２）_ｑＢ（ＣＨ_２）_ｒ−、
−（ＣＨ_２）_ｐＡ（ＣＨ_２）_ｑＡ’（ＣＨ_２）_ｒ−、
−（ＣＨ_２）_ｐＢ（ＣＨ_２）_ｑＢ’（ＣＨ_２）_ｒ−
または
−（ＣＨ_２）_ｐＢ’（ＣＨ_２）_ｑＡ’（ＣＨ_２）_ｒ−
で表される基を示し、
Ｒ^１は水素原子、水酸基または置換されてもよいＣ_１−１０のアルコキシ基を示し、
Ｒ^２は置換されてもよいＣ_１−１０のアルキル基、置換されてもよいＣ_２−１０のアルケニル基、置換されてもよいＣ_２−１０のアルキニル基、−（ＣＨ_２）ｗ−Ｑまたは式

で表される基を示し、
Ｒ^３は水素原子または置換されてもよいＣ_１−５アルキル基を示すか、
またはＲ^３がＲ^１と一緒になってオキソまたは＝ＮＲ^４を示すか、
またはＲ^３がＲ^２および隣接する炭素原子と一緒になって置換されてもよいＣ_３−１０のシクロアルキル基を形成し、
Ｒ^４は水酸基または置換されてもよいＣ_１−５アルコキシ基を示し、
Ｒ^５は水酸基、置換されてもよいＣ_１−１０アルコキシ基、置換されてもよいＣ_２−１０アルケニルオキシ基、置換されてもよいＣ_２−１０アルキニルオキシ基、置換されてもよいＣ_３−１０のシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ_１−１０アルキル基、−ＮＨＲ^６ａ、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂまたは−ＮＨＳＯ_２Ｒ^７を示し、
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂはそれぞれ、置換されてもよいＣ_１−１０のアルキル基、置換されてもよいＣ_２−１０のアルケニル基、置換されてもよいＣ_２−１０のアルキニル基、置換されてもよいＣ_３−１０のシクロアルキル基または−（ＣＨ_２）ｗ’−Ｑを示し、
Ｒ^７は置換されてもよいＣ_１−１０のアルキル基または置換されてもよいアリール基を示し、
Ｒ^８は置換されてもよいＣ_１−５アルキル基を示し、
Ｒ^９は置換されてもよいＣ_１−１０のアルキル基、置換されてもよいＣ_２−１０のアルケニル基、置換されてもよいＣ_２−１０のアルキニル基、または、
−（ＣＨ_２）ｗ−Ｑを示し、
Ｑは置換されてもよいＣ_３−１０のシクロアルキル基または置換されてもよいアリールオキシ基を示し、

は単結合または二重結合を示し、
ＡおよびＡ’は同一または異なって、エチレン基、置換されてもよいビニレン基、エチニレン基、アレン基、置換されてもよいフェニレン基、置換されてもよいＣ_３−７のシクロアルキレン基

を示し、
ＢおよびＢ’は同一または異なって、酸素原子またはＳ（Ｏ）_ｎ２で表される基を示し、
ｍは０〜２の整数を示し、ｎ、ｎ１およびｎ２は同一または異なって０〜２の整数を示し、ｗは０〜５の整数を示し、ｗ’は１〜５の整数を示し、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは同一または異なって０〜４の整数を示す（ただし、Ｅが水酸基であり、かつ、Ｘが水素原子である場合、及びＥ及びＸの両方が水酸基である場合、並びに下記表の化合物を除く）。］で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする掻痒性症状の予防または治療用薬剤を提供する。

尚、上記式［１］中、波線は、（Ｒ）、（Ｓ）及びラセミ体のいずれかの光学異性を含むことを意味する。
本発明の他の態様によると、式［１］においてＥおよびＸは、それぞれ異なってオキソまたは水酸基であるか、または、それぞれ異なってメチレン基または水酸基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする上記の掻痒性症状の予防または治療用薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、式［１］においてＥがオキソまたはメチレン基であり、Ｘが水酸基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする上記の掻痒性症状の予防または治療用薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、式［１］においてＧが−ＣＯＲ^５であり、Ｙがビニレン基またはエチニレン基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする上記の掻痒性症状の予防または治療用薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、掻痒性症状の予防または治療剤の製造における、上記いずれかのプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物の使用を提供する。
本発明の他の態様によると、症状の予防または治療に有効である量の上記いずれかのプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を哺乳動物に投与することを含む掻痒性症状の予防または治療方法を提供する。

図１は、薬物投与後４週間経時的に観察した皮膚炎スコアを示す。
図２は、薬物投与後４週間目に観察した皮膚炎スコアを示す。

以下、本発明の鎮痒剤について説明する。
本発明は、式［１］で表されるプロスタグランジン誘導体を有効成分とすることを特徴とする。
ここで、「プロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩」とは、さらに、全ての異性体（幾何異性体、光学異性体）を包含する。
ここで、「製薬学的に許容される塩」とは、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどとの塩、硫酸、塩酸、リン酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などである。
本発明において使用される用語が以下に定義される。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
「アリール基」の例としては、フェニル基、ナフチル基などを挙げることができる。
「置換されてもよいアリール基」の置換されたアリール基とは、例えば、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_１−５のアルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ_１−５のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−５のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ_１−５のアルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、１または２個のＣ_１−５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｃ_２−５のアルキルカルボニル基及びＣ_２−５のアルキルカルボニル基で置換されたアミノ基からなる群より選ばれる１個以上で置換されたアリール基、好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_１−５のアルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−５のアルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基及びアセチルアミノ基からなる群より選ばれる１個以上で置換されたアリール基を意味する。
「置換されたアリール基」の例としては、クロロフェニル基、トリル基、メシチル基、クメニル基、キシリル基などを挙げることができる。
「Ｃ_１−５のアルキル基」とは、炭素原子数１〜５の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基などを挙げることができる。
「置換されてもよいＣ_１−５のアルキル基」の置換されたＣ_１−５のアルキル基とは、例えば、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上で置換されたＣ_１−５のアルキル基を意味する。Ｇが置換されたＣ_１−５のアルキル基である場合、ハロゲン原子で置換されたＣ_１−５のアルキル基が好ましい。Ｒ^８が置換されたＣ_１−５のアルキル基であるとき、水酸基で置換されたＣ_１−５のアルキル基が好ましい。
水酸基で置換されたＣ_１−５のアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、５−ヒドロキシペンチル基などを挙げることができる。
ハロゲン原子で置換されたＣ_１−５のアルキル基の例としては、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，３−ジブロモプロピル基などを挙げることができる。
「Ｃ_１−５のアルコキシ基」とは、炭素原子数１〜５の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基を挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基である。
「置換されてもよいＣ_１−５のアルコキシ基」の置換されたＣ_１−５のアルコキシ基とは、例えば、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上で置換されたＣ_１−５のアルコキシ基を意味する。
「ビニレン基」とは、シスまたはトランスのビニレン基を意味する。
「置換されてもよいビニレン基」の置換されたビニレン基とは、ハロゲン原子およびＣ_１−５アルキル基からなる群より選ばれる１個以上で置換されたビニレン基を意味する。
「Ｃ_１−１０のアルコキシ基」とは、炭素原子数１〜１０の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、５−メチルヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基などを挙げることができる。
「置換されてもよいＣ_１−１０のアルコキシ基」の置換されたＣ_１−１０のアルコキシ基とは、例えば、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上で置換されたＣ_１−１０のアルコキシ基を意味する。
「Ｃ_１−１０のアルキル基」とは、炭素原子数１〜１０の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基などを挙げることができる。
「置換されてもよいＣ_１−１０のアルキル基」の置換されたＣ_１−１０のアルキル基とは、例えば、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上で置換されたＣ_１−１０のアルキル基を意味する。
「Ｃ_２−１０のアルケニル基」とは、炭素原子数２〜１０の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基の任意の位置に１個以上の二重結合を有する基を意味し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、７−オクテニル基などを挙げることができる。
「置換されてもよいＣ_２−１０のアルケニル基」の置換されたＣ_２−１０のアルケニル基とは、例えば、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上で置換されたＣ_２−１０のアルケニル基を意味する。
「Ｃ_２−１０のアルキニル基」とは、炭素原子数２〜１０の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基の任意の位置に１個以上の三重結合を有する基を意味し、例えばエチニル基、２−プロピニル基、２−ペンチニル基、４−オクチニル基などを挙げることができる。
「置換されてもよいＣ_２−１０のアルキニル基」の置換されたＣ_２−１０のアルキニル基とは、例えば、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上で置換されたＣ_２−１０のアルキニル基を意味する。
「Ｃ_３−１０のシクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロノニル基などを挙げることができる。
「置換されてもよいＣ_３−１０のシクロアルキル基」の置換されたＣ_３−１０のシクロアルキル基とは、例えば、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１−５のアルキル基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上で置換されたＣ_３−１０のシクロアルキル基を意味する。
「置換されたＣ_３−１０のシクロアルキル基」の例としては、４−フルオロシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロシクロヘキシル基、４−メトキシシクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基などを挙げることができる。
「Ｃ_２−１０のアルケニルオキシ基」とは、炭素原子数２〜１０の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、例えばアリルオキシ基、プロペニルオキシ基、１−イソプロペニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、１，３−ブタジエニルオキシ基、７−オクテニルオキシ基などを挙げることができる。
「置換されてもよいＣ_２−１０のアルケニルオキシ基」の置換されたＣ_２−１０のアルケニルオキシ基とは、例えば、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上で置換されたＣ_２−１０のアルケニルオキシ基を意味する。
「Ｃ_２−１０のアルキニルオキシ基」とは、炭素原子数２〜１０の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、例えば２−プロピニルオキシ基、２−ペンチニルオキシ基、４−オクチニルオキシ基などを挙げることができる。
「置換されてもよいＣ_２−１０のアルキニルオキシ基」の置換されたＣ_２−１０のアルキニルオキシ基とは、例えば、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上で置換されたＣ_２−１０のアルキニルオキシ基を意味する。
「Ｃ_３−１０のシクロアルキルオキシ基」とは、Ｃ_３−１０のシクロアルキル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロノニルオキシ基などを挙げることができる。
「置換されてもよいＣ_３−１０のシクロアルキルオキシ基」の置換されたＣ_３−１０のシクロアルキルオキシ基とは、例えば、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１−５のアルキル基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上で置換されたＣ_３−１０のシクロアルキルオキシ基を意味する。
「アリールオキシ基」の例としては、フェノキシ基、ナフトキシ基などを挙げることができる。
「置換されてもよいアリールオキシ基」の置換されたアリールオキシ基とは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_１−５のアルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ_１−５のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−５のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ_１−５のアルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、１または２個のＣ_１−５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｃ_２−５のアルキルカルボニル基及びＣ_２−５のアルキルカルボニル基で置換されたアミノ基からなる群より選ばれる１個以上で置換されたアリールオキシ基、好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_１−５のアルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−５のアルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基及びアセチルアミノ基からなる群より選ばれる１個以上で置換されたアリール基を意味する。
「置換されたアリールオキシ基」の例としては、ブロモフェノキシ基、クロロフェノキシ基、トリルオキシ基、クメニルオキシ基、メトキシフェノキシ基などを挙げることができる。
「Ｃ_３−７のシクロアルキレン基」の例としては、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロヘプチレン基などを挙げることができる。
「置換されてもよいＣ_３−７のシクロアルキレン基」の置換されたＣ_３−７のシクロアルキレン基とは、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１−５のアルキル基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上で置換されたＣ_３−７のシクロアルキレン基を意味する。
−（ＣＨ_２）ｗ−Ｑにおいて、Ｑが置換されてもよいＣ_３−１０のシクロアルキル基の場合の例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロノニルブチル基、４−フルオロシクロヘキシルメチル基などを挙げることができる。
−（ＣＨ_２）ｗ−Ｑにおいて、Ｑが置換されてもよいアリールオキシ基の場合の例としては、フェノキシメチル基、フェノキシプロピル基、クロロフェノキシエチル基、メトキシフェノキシメチル基、トリルオキシメチル基などを挙げることができる。
Ｒ^２が−（ＣＨ_２）ｗ−Ｑであるとき、ＱはＣ_３−１０のシクロアルキル基またはアリールオキシ基が好ましい。Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂが−（ＣＨ_２）ｗ−Ｑであるとき、ＱはＣ_３−１０のシクロアルキル基が好ましい。
Ｒ^８は置換されてもよいＣ_１−５アルキル基である場合、水酸基で置換されたＣ_１−５のアルキル基が好ましい。
本発明の有効成分となる式［１］のプロスタグランジン誘導体の他の好ましい態様を以下にあげる。
ＥおよびＸは、好ましくは、それぞれ異なってオキソまたは水酸基であるか、または、それぞれ異なってメチレン基または水酸基であり、さらに好ましくは、Ｅがオキソまたはメチレン基であり、Ｘが水酸基である。
Ｙは、好ましくはエチレン基、置換されてもよいビニレン基、エチニレン基であるが、より好ましくはビニレン基またはエチニレン基である。
Ｙがビニレン基である場合、トランスでもシスでも好ましい。
Ｇは、好ましくはシアノ基、−ＣＨ＝ＮＲ^４、−ＣＯＲ^５であり、より好ましくは−ＣＯＲ^５である。ここで、Ｒ^５は水酸基、Ｃ_１−１０アルコキシ基、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^７であるのが好ましい。
Ｚは、好ましくは、−（ＣＨ_２）_ｐＡ（ＣＨ_２）_ｑＡ’（ＣＨ_２）_ｒ−及び−（ＣＨ_２）_ｐＡ（ＣＨ_２）_ｑＢ（ＣＨ_２）_ｒ−である。
Ｚが−（ＣＨ_２）_ｐＡ（ＣＨ_２）_ｑＡ’（ＣＨ_２）_ｒ−であるとき、好ましくは、Ａ及びＡ’は、同一又は異なって、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−であるか、又はＡ及びＡ’のいずれかが、２，５−Ｃ_４Ｈ_２Ｏ、２，５−Ｃ_４Ｈ_２Ｓであって、他が−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。
Ｚが−（ＣＨ_２）_ｐＡ（ＣＨ_２）_ｑＢ（ＣＨ_２）_ｒ−であるとき、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ＢがＯまたはＳであるのが好ましい。
Ｒ^９は、好ましくは、置換されてもよいＣ_１−１０のアルキル基であり、さらに好ましくは、Ｃ_１−５のアルキル基である。
本発明の有効成分となるプロスタグランジン誘導体は以下の公報に開示された公知化合物を含む。特許第２５０３０４７号、特許第２５７１２５０号、特許第２６４１６２２号、特許第２６７７７７９、特許第３３１６０５０号、ＷＯ９４／２７９６２、ＷＯ９８／３４９１６、ＷＯ００／５４８０９、ＷＯ００／６１５５０、ＷＯ０１／１９７８９、特開昭５２−８３５２４号、特開昭５３−１５３４２号、特開昭５３−２１１４７号、特開昭５４−１４１７５１号、特開昭５５−１３３３５４号、特開昭５８−４７６２号、特開昭５８−２９７１０号、特開昭５９−１３４７４６号、特開昭６３−１２２６６３号、特開昭６３−１２２６６５号、特開平５−５８９９２号、特開平５−１１７２３０号、特開平５−２９４９２４号、特開平６−１０７６２６号、特開平６−１１６２３３、特開平７−２５８４７号、特開平７−２３３１４５号、特開平７−２３８０６８号、特開平７−２８５９３０号、特開平８−３１０９５６号、特開平１０−１６８０５６号、特開平１０−１７５９４８号、特開平１１−１２２４９号、特開平１１−１９３２６８号、特開平１１−３２２７０９号、特開２０００−１４７２号、特開２０００−１２８８５８号、特開２０００−３０２７５１号、特開２００１−０５５３７５号、特開２００１−３１６３５７号、特開２００２−１６１０８２号、特公平６−５１６７８号、特公平６−６２５５９号、特公平６−８８９６６号、特公平７−１１６１３４号。
本発明に係る代表的な式（１）の化合物としては下記の化合物をあげることができる。Ｚが式（ＣＨ_２）_ｐＡ（ＣＨ_２）_ｑＡ’（ＣＨ_２）_ｒで表される基であるプロスタグランジンを表１に、式（ＣＨ_２）_ｐＡ（ＣＨ_２）_ｑＢ（ＣＨ_２）_ｒで表されるプロスタグランジンを表２に、式（ＣＨ_２）_ｐＢ（ＣＨ_２）_ｑＢ’（ＣＨ_２）_ｒで表されるプロスタグランジンを表３に、式（ＣＨ_２）_ｐＢ’（ＣＨ_２）_ｑＡ’（ＣＨ_２）_ｒで表されるプロスタグランジンを表４に示す。

本発明の鎮痒剤は、掻痒感を軽減・解消するものであれば限定はないが、特にアトピー（ＩｇＥ抗体を介した抗原特異的免疫反応）による痒みに有効である。この点から本発明の鎮痒剤は、アトピー症状の予防または治療用薬剤を包含するものである。
なお、本発明において「掻痒性症状」とは、限局性ないし汎発性のかゆみ及びそれに関連する炎症を皮膚及び粘膜に有する症状をいう。例えば、疥癬、蕁麻疹、湿疹、乾皮症（老人性乾皮症、皮脂欠乏性湿疹など）、乾癬、皮膚掻痒症、痒疹があげられる。
本発明において「アトピー症状」とは、アトピーが原因でおこる限局性ないし汎発性のかゆみ及びそれに関連する炎症を皮膚及び粘膜に有する症状、すなわちアトピーが原因でおこる掻痒性症状をいう。例えば、アトピー性皮膚炎およびアトピー性結膜炎があげられる。
本発明において「アトピー性皮膚炎」とは、増悪・寛解を繰り返す、掻痒のある湿疹を主病変とする疾患をいい、アトピー素因（ＩｇＥ抗体を産生しやすい素因）の個体に発生しやすい。
本発明の鎮痒剤における有効成分の投与量は患者の体重、年齢、性別等により適宜増減できるが、通常１回投与あたり１ｎｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．１〜１００μｇであり１日に１回〜数回投与できる。
また、本発明の鎮痒剤は、有効成分として抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、ラニチジン、それらの塩など）も組み合わせて用いることができる。
本発明の鎮痒剤は、有効成分に通常の製剤化に用いられる担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて医薬組成物として調製することができる。
製剤用の担体や賦形剤としては、例えば、水、エタノール、乳糖、微晶性セルロース、流動パラフィン、硬化油、蜜蝋、スクワラン、ステアリルアルコール、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげることができる。
添加剤としては、例えば、崩壊剤（デンプンなど）、結合剤｛ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース｝、滑沢剤（タルク、ステアリン酸グリセリンなど）、抗酸化剤、保存剤（パラベンなど）、コーティング剤（ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、着色料、矯味矯臭剤、美白剤（エラグ酸ナトリウムなど）、界面活性剤（ソルビタン脂肪酸エステルなど）、可塑剤、保湿剤（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒヤルロン酸など）などの通常使用される成分があげられる。
本発明の鎮痒剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、硬膏剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、エアゾール剤などの剤形で、内服剤、注射剤、外用剤（点眼剤、点鼻剤を含む）などとして投与することができる。
好ましい剤形としては、患部に直接投与できる点、投与が容易な点、全身副作用発生の可能性が低減する点などから外用剤があげられる。
ここで「外用剤」とは、外用液剤、エアゾール剤、外用散剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、硬膏剤、貼付剤などがあげられる。
本発明を以下の実施例および試験例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。

以下実施例および試験例により、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、特に断らない限り薬剤の濃度（％）は、ｗ／ｖ％を意味する。

下記成分を秤量し均一に混合した後、精製水とエタノールの下記容量を加え１０００ｍｌの液剤を得た。
化合物１６０．１ｇ
エタノール２００ｍｌ
精製水８００ｍｌ
試験例１：ＮＣマウス自発掻痒行動に対する作用
自然発症的にアトピー性皮膚炎様の皮膚疾患を発症するＮＣ／Ｎｇａマウスを用いた実験で、多くのプロスタグランジン類が自然発症的に惹起される掻痒行動を効果的に抑制することができることがわかった。
薬剤塗布前後２４時間の各動物個体における掻痒回数について対応のある検定を行い、０．５％以下の危険率で有意差のあるものを「有効」と判定したところ、以下のプロスタグランジン類で優れた効果が確認された。
（実験方法）
体重約３０ｇの２０週齢のアトピー性皮膚炎を発症したＮＣ／Ｎｇａマウス（購入元ＳＬＣ）の両足に磁石を植え込み、その磁力感知により、足の動きを掻痒測定システム（ニューロサイエンス社製）により測定した。引っ掻き行為の内、１．５秒以上のものを掻痒行動としてその回数を継続的に測定した。掻痒行動には日内リズムがあるため、試験前日から２４時間の各動物個体の日内掻痒リズムを測定後、１００％エタノールに溶解した各薬物を０．２ｍｌ／ｍｏｕｓｅの割合で背部皮膚に塗布した。その後２４時間の掻痒行動を測定し薬物投与前後の掻痒行動数を比較した。実験データは、薬物塗布前後２４時間の総掻痒回数から掻痒抑制率を算出し表５に示した。有意差検定は、各薬物濃度塗布群の個々動物における薬物塗布前後の掻痒回数について対応のあるｔ検定（ｐａｉｒｅｄｔ−ｔｅｓｔ）を用いて処理した。
掻痒抑制率（％）＝（塗布前掻痒回数−塗布後掻痒回数）ｘ１００／塗布前掻痒回数
（実験結果）
結果を表５に示した。

試験例２：ＮＣマウス皮膚炎症モデルに対する作用
（実験方法）
動物：４週齢のＳＰＦＮＣマウス（雄性）を日本ＳＬＣより購入し、入荷後直ちに皮膚炎を発症した雄性ＮＣマウス（２０週齢以上）と２週間以下のような状態で同居させ掻痒行動を誘発させた。
１ケージ当たり皮膚炎発症マウス及び皮膚炎未発症マウス各４匹ずつをおが屑ケージ（３４×１７×３９ｃｍ）に同居させ、室温２３±３℃、湿度５５±１５％、照明１２時間（ａｍ７：００−ｐｍ１９：００）に設定された動物舎において飼育した。
２週間同居後、購入したマウスを取り出し、別ケージに１ケージ当たり８匹で試験開始まで飼育した。薬剤塗布開始直前にそれぞれのケージの皮膚炎スコアが均等になるようにマウスを振り分け、１ケージ当たり４匹で飼育した。
薬物投与：皮膚炎症を発症したＮＣマウスと同居により皮膚炎症を発症した２０週齢のＮＣマウス背部皮膚に９９．５％エタノール、９９．５％エタノールに可溶化した化合物３（０．０１％）及び化合物１６（０．０１％）をマイクロピペットを用いてそれぞれ２００μｌずつ、１日１回、４週間連続塗布した。なお、無処置群は何も処置を施さなかった。各群とも１群あたり８匹で試験した。
皮膚炎症状の観察：１回／週、皮膚炎症状の観察及び測定を行った。毛並み、脱毛、出血、痂皮形成の４項目について、それぞれ無症状：０，軽度：１，中度：２，重度：３にスコア化（合計の最小：０，合計の最大：１２）した。
（実験結果）
皮膚炎症状の観察結果を図１および２に示した。
薬剤塗布４週間後において、化合物３および１６は、溶媒塗布群に比較し、皮膚炎スコアを有意に抑制した。

本発明により、掻痒性症状に対して皮膚炎などの炎症を惹起させる痒みを特異的に抑制することができ、特にアトピー症状に有効である薬剤の提供が可能になった。

Claims

下記式：

で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする掻痒性症状の予防または治療用薬剤。
掻痒性症状がアトピー症状である請求項１に記載の薬剤。
アトピー症状が、アトピー性皮膚炎またはアトピー性結膜炎である請求項２に記載の薬剤。
外用剤である請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤。
掻痒性症状の予防または治療剤の製造における、下記式のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物の使用。