PT1211242E - Derivados de prostaglandina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PROSTAGLANDINA"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a novos derivados de prostaglandina, seus sais e seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Uma vez que a prostaglandina (PG) exibe várias acções fisiológicas importantes numa quantidade residual, foram investigadas as actividades biológicas de várias PG naturais e derivados de PG sintetizados com o objectivo de uma utilização prática como medicamentos e foram referidas em muitas literaturas e patentes. Entre elas, a Patente Japonesa Kohyo Hei 2-502009 divulga um grupo de derivados de PG substituídos com um átomo de halogéneo na posição 9. Além disso, os derivados de PG com uma actividade agonista do tipo PGD2 são referidos por k-h Thierauch et al., em Drug of the Future, vol. 17, página 809 (1992) .
Além disso, não foram só referidas as várias acções das PG no sistema nervoso central como também clarificadas no que se refere ao seu conteúdo intracerebral, biossíntese, via metabólica, à sua localização intracerebral e a alterações 1 relacionadas com o crescimento ou envelhecimento e tem surgido o interesse na relação entre o adormecer e o acordar pelas PG. Entre elas, a PGD2 tem sido identificada com um factor humoral intracerebral que controla a ocorrência ou manutenção do sono e tornou-se claro que o sono induzido pela PGD2 em macacos não apresenta diferenças no seu sono natural espontâneo nas ondas cerebrais ou comportamento (Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, vol. 85, p. 4082-4086 (1988)), deste modo, espera-se que este composto seja um novo composto com acção indutora do sono.
No entanto, os derivados da PGD2, incluindo a PGD2 são, actualmente, impraticáveis devido aos problemas relacionados com a sua transição e estabilidade intracerebral. Além disso, nada foi especificamente referido acerca da acção indutora do sono dos derivados de PG, que não os derivados de PGD2. O documento WO 92/08697 divulga derivados de 9-halogéneo-lip-hidroxi-prostaglandina contendo uma cadeia α com uma ligação dupla cis. O documento WO 95/06634 descreve derivados de 9-cloro-prostaglandina com porções trans-etinileno ou etileno na posição 13 ou 14 da cadeia a. Os compostos divulgados nestes documentos diferem fortemente dos presentes compostos, especialmente na sua cadeia a.
Os documentos JP-A-7-285929, WO 95/18101 e WO 94/08959 descrevem derivados de PGFla com uma acção na hipertensão intraocular. No entanto, os compostos divulgados diferem dos presentes compostos na sua cadeia a. Além disso, estas publicações nem ensinam nem sugerem uma acção promotora da CAMP ou acção de indução do sono. 2
Um objectivo da presente invenção é dar novos derivados de PG com uma actividade agonista semelhante à PGD2 e uma acção indutora do sono.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
Como um resultado dos estudos extensivos continuados, a presente requerente verificou que os novos derivados da prostaglandina representados pela seguinte Fórmula (I), alcançam os objectivos acima e, deste modo, foi efectuada a presente invenção.
Isto é, a presente invenção dirige-se a um derivado de prostaglandina representado pela Fórmula (I):
em que X é um átomo de halogéneo na posição α ou β, Y é um grupo etinileno, A é um grupo representado pela fórmula: S (0)p (CH2)n, em que n é um número inteiro de 1 a 5 e p é 1 ou 2, S (0)p (CH2) qS (0)p (CH2)r ou S (0) p (CH2) q0 (CH2) 3 em que péO, 1 ou 2, qéum número inteiro de 1 a 3 e r é 0 ou 1, R1 é um grupo cicloalquiloC3_io, um grupo alquilCi_4CÍcloalquilo-C3_io, um grupo cicloalquilC3_i0alquilo-Ci_4, um grupo alquiloCs-io, um grupo alceniloCs-ιο, um grupo alciniloC5_io ou um grupo hidrocarboneto ciclico em ponte, R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi_i0 ou um grupo cicloalquiloC3_io e m é 0, 1 ou 2, um seu sal ou seu hidrato farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a presente invenção dirige-se a uma preparação farmacêutica que compreende, como um ingrediente eficaz, o composto representado pela fórmula (I), o seu sal ou o seu hidrato farmaceuticamente aceitável.
Na presente invenção, o grupo vinileno refere-se a um grupo cis- ou trans-vinileno. O átomo de halogéneo refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo. O grupo cicloalquiloC3_i0 significa um grupo cicloalquilo com 3 a 10 átomos de carbono, exemplos dos quais são um grupo ciclopropilo, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo e um grupo ciclo-heptilo. O grupo alquilCi_4CÍcloalquilo-C3_io significa um grupo cicloalquilo com 3 a 10 átomos de carbono, substituído com um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, 4 exemplos dos quais são um grupo metilciclopropilo, um grupo metilciclo-hexilo e um grupo etilciclo-hexilo. 0 grupo cicloalquilC3_ioalquilo-Ci-4 significa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, substituído com um grupo cicloalquilo com 3 a 10 átomos de carbono, exemplos dos quais são um grupo ciclopropilmetilo, um grupo ciclobutilmetilo, um grupo ciclopentilmetilo, um grupo ciclopentiletilo, um grupo ciclo-hexilmetilo, um grupo ciclo-hexiletilo e um grupo ciclo-heptilmetilo. 0 grupo alquilO5_i0 significa um grupo alquilo linear ou ramificado com 5 a 10 átomos de carbono e exemplos dos quais são um grupo pentilo, um grupo hexilo, um grupo heptilo, um grupo octilo, um grupo 1-metilpentilo, um grupo 2-metilpentilo, um grupo 1-metil-hexilo, um grupo 2-metil-hexilo, um grupo 2,4-dimetilpentilo, um grupo 2-etilpentilo, um grupo 2-metil-heptilo, um grupo 2-etil-hexilo, um grupo 2-propilpentilo, um grupo 2-propil-hexilo e um grupo 2,6-dimetil-heptilo. O grupo alceniloC5~io significa um grupo alcenilo linear ou ramificado com 5 a 10 átomos de carbono, exemplos dos quais são um grupo 3-pentenilo, um grupo 4-hexenilo, um grupo 5-heptenilo, um grupo 4-metil-3-pentenilo, um grupo 2,4-dimetilpentenilo, um grupo 6-metil-5-heptenilo e um grupo 2,6-dimetil-5-heptenilo. O grupo alciniloCs-io significa um grupo alcinilo linear ou ramificado com 5 a 10 átomos de carbono, exemplos dos quais são um grupo 3-pentinilo, um grupo 3-hexinilo, um grupo 4-hexinilo, um grupo l-metilpent-3-inilo, um grupo 2-metilpent-3-inilo, um grupo l-metil-hex-3-inilo e um grupo 2-metil-hex-3-inilo. 5
Exemplos do grupo hidrocarboneto cíclico ligado são um grupo bornilo, um grupo norbornilo, um grupo adamantilo, um grupo pinanilo, um grupo tujilo, um grupo carilo e um grupo canfanilo. 0 grupo alquiloCi-10 significa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, exemplos dos quais são um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo pentilo, um grupo isopentilo, um grupo 2-etilpropilo, um grupo hexilo, um grupo iso-hexilo, um grupo 1-etilbutilo, um grupo heptilo, um grupo iso-heptilo, um grupo octilo, um grupo nonilo e um grupo decilo.
Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável são sais com metais alcalinos e. g., sódio ou potássio, metais alcalino-terrosos, e. g., cálcio ou magnésio, amónia, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, benzilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, monometilmonoetanolamina, trometamina, lisina, um tetraalquilamónio e tris(hidroximetil)aminometano.
Os compostos preferidos da presente invenção são aqueles de Fórmula (I), em que R1 é um grupo cicloalquiloC3_i0, um grupo alquilCi_4CÍcloalquilo-C3_io, um grupo cicloalquilC3_i0alquilo-Ci_4, um grupo alquiloC5_io ramificado, um grupo alceniloC5_io ramificado, um grupo alciniloCs-io ramificado ou um grupo hidrocarboneto cíclico ligado. Outros compostos preferidos da presente invenção são aqueles de Fórmula (I), em que X é um átomo de cloro ou bromo na posição α ou β, R1 é um grupo cicloalquiloC3_io, um grupo cicloalquilC3_ioalquilo-Ci_4 ou um grupo alceniloC5_io ramificado e R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_io. 6 A é, de um modo mais preferido, um grupo representado pela fórmula: S (CH2) qS (CH2) r ou S (CH2) q0 (CH2) r.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados, por exemplo, através dos métodos resumidos pelo seguinte esquema reaccional.
CVUl) (Vnio
Ό Ύγ* ItbSO γ* TBSO \ TOSO \
Desprotecção
(PO
<TO / 7
No esquema reaccional, A1 é um grupo representado pela fórmula: S(CH2)n, S (CH2)qS (CH2)r ou S (CH2)q0 (CH2)r, em que n, q e r são como definido acima, A2 é um grupo como definido para A excepto para p=0. Y' é um grupo etileno ou um grupo vinileno, R3 é um grupo alquiloCi_i0 ou um grupo cicloalquiloC3-io, TBS é um grupo terc-butildimetilsililo e X, Y, R1 e m são como definido acima. 0 esquema reaccional mencionado acima é ilustrado como se segue: (1) Em primeiro lugar, um composto conhecido de Fórmula (II) é feito reagir com 0,8 a 2,0 equivalentes de um composto representado pela Fórmula (III) ou (III') num solvente inerte, e. g., benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, éter dietílico, cloreto de metileno ou n-hexano a -78 a 30 °C de acordo com o método de Sato et al.r (Journal of Organic Chemistry, vol. 53, página 5590 (1988)) para dar éstereospecificamente um composto de Fórmula (IV) . Em que, o composto em que Y é um grupo etileno ou grupo vinileno, i. e., o composto em que Y é Y', pode ser obtido por uma reacção utilizando um composto de Fórmula (III') a -78 a 0 °C e o composto em que Y é um grupo etinileno pode ser obtido por uma reacção utilizando um composto de Fórmula (III) a 0 a 30 °C. (2) O composto de Fórmula (IV) é feito reagir com 0,5 a 4 equivalentes de um composto representado pela Fórmula (V) ou (VI) e 0,05 a 2 equivalentes de um agente gerador de radical, e. g., azobisisobutironitrilo, azobisciclo-hexanocarbonitrilo, peróxido de benzoilo ou trietilborano, se necessário, utilizando também 1 a 5 equivalente de um redutor de radical, e. g., hidreto de tributilestanho, hidreto de trifenilestanho, hidreto de dibutilestanho ou hidreto de difenilestanho, num solvente inerte, e. g., benzeno, tolueno, xileno, n-hexano, n-pentano ou acetona, a -78 a 100 °C para dar um composto de Fórmula (VII). Dependendo da situação, o composto de Fórmula (VII) pode ser também obtido por uma reacção utilizando 0,05 a 2 equivalentes de uma base, e. g. uma 9 amina orgânica, tal como trietilamina, diisopropilamina, piridina ou dimetilanilina, ou uma resina base, tal como polivinilpirrolidona, diisopropilaminometil-polistileno ou (piperidinometil)polistileno e, se necessário, utilizando 0,01 a 0,5 equivalentes de um complexo de paládio bivalente ou sal complexo, e. g. diclorobis(acetonitrilo)paládio (II), diclorobis(benzonitrilo)paládio (II) ou cloreto de paládio, num solvente inerte, e. g., benzeno, tolueno, xileno, n-hexano, n-pentano ou acetona, a -78 a 100 °C. (3) O composto de Fórmula (VII) é feito reagir com 0,5 a 5 equivalentes de um redutor, e. g., boro-hidreto de potássio, boro-hidreto de sódio, tricianoboro-hidreto de lítio, tri-sec-butilboro-hidreto de litio ou hidreto de diisobutilaluminio - BHT (2,6-di-terc-butil-p-cresol), num solvente orgânico, e. g., tetra-hidrofurano, éter dietilico, álcool etílico ou álcool metilico, a 78 a 40 °C, para dar compostos das Fórmulas (VIII) e (VIII'). Estes compostos das Fórmulas (VIII) e (VIII') podem ser purificados através de um método de separação convencional, tal como cromatografia em coluna. (4) O composto de Fórmula (VIII) ou (VIII') é mesilado ou tosilado, por exemplo, com 1 a 6 equivalentes de cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de p-toluenossulfonilo num solvente adequado, tal como piridina ou tolueno, se necessário, na presença de 0,8 a 6 equivalentes de uma base, tal como trietilamina ou 4-dimetilaminopiridina, a -20 a 40 °C, seguido por cloração com 1 a 16 equivalentes de cloreto de tetra-n-butilamónio, para dar um composto de Fórmula (IX) ou (IX') em que X é um átomo de cloro, respectivamente. Aqui, a bromação ou fluoração pode também 10 ser efectuada de um modo convencional. Por exemplo, a bromação pode ser efectuada utilizando 1 a 10 equivalentes de tetrabrometo de carbono na presença de la 10 equivalentes de trifenilfosfina e 1 a 10 equivalentes de piridina em acetonitrilo. A fluoração pode ser efectuada, por exemplo, através de uma reacção com 5 a 20 equivalentes de trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) em cloreto de metileno. (5) O grupo terc-butildimetilsililo do composto de Fórmula (IX) ou (IX') é removido utilizando ácido fluorídrico, poli(hidrogenofluoreto) de piridinio ou ácido clorídrico num solvente, e. g., metanol, etanol, acetonitrilo, uma sua mistura ou uma mistura deste(s) solventes(s) e água, sob condições convencionais, para dar um derivado de PG de Fórmula (Ia) ou (Ia') da presente invenção. (6) O composto de Fórmula (Ia) ou (la') é hidrolisado utilizando 1 a 6 equivalentes de uma base num solvente convencional para hidrólise, para dar um derivado de PG de Fórmula (Ib) ou (Ib') da presente invenção. Exemplos da base a ser utilizada são o hidróxido de lítio e carbonato de potássio e exemplos do solvente a ser utilizado são acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, água e uma sua mistura.
Além disso, o composto de Fórmula (Ia) é hidrolisado através de uma reacção com uma enzima numa solução tampão, tais como tampão de fosfatos ou tampão tris-cloridrato, se necessário, utilizando um solvente orgânico, e. g., um solvente miscível com água, tais como acetona, metanol ou etanol, para dar um derivado de PG (Ib) da presente 11 invenção. Exemplos da enzima a ser utilizada, são enzimas produzidas por microrganismos, e. g., enzimas produzidas por microrganismos que pertencem a Candida sp. ou Pseudomonas sp. e enzimas preparadas a partir de órgãos de animais, e. g., enzimas preparadas a partir de fígado ou pâncreas de porco. As enzimas disponíveis comercialmente são, por exemplo, a lipase VII, derivada do microrganismo de Candida sp.; Sigma Co. : lipase AY, derivada do microrganismo de Candida sp.; Amano Pharmaceutical Co.: lipase PS, derivada do microrganismo de Pseudomonas sp.; Amano Pharmaceutical Co.; lipase MF, derivada do microrganismo de Pseudomonas sp.; Amano Pharmaceutical Co.; PLE, preparada a partir de fígado de porco; Sigma Co.: lipase li, preparada de pâncreas de porco; Sigma Co. ou lipase de lipoproteína, preparada de pâncreas de porco; Tokyo Kasei Kogyo Co. A quantidade da enzima a ser utilizada, embora dependa da potência da enzima e da quantidade do substrato, o composto de Fórmula (Ia) é, normalmente, de 0,1 a 20 partes em peso com base no substrato e a temperatura reaccional é de 25 a 50 °C, de um modo preferido, 30 a 40 °C. (7) O composto de Fórmula (Ia) ou (Ia') é oxidado utilizando um oxidante, tal como metaperiodato de sódio, peróxido de hidrogénio, ácido peracético, ácido m-cloroperbenzóico ou hidroxiperóxido terc-butilo em éter dietílico, metanol, etanol, cloreto de metileno, água ou uma sua mistura, a -20 a 50 °C, para dar um derivado de PG de Fórmula (Ic) ou (Ic') da presente invenção. 12 (8) 0 composto de Fórmula (Ic) ou (Ic') é hidrolisado de modo semelhante ao descrito acima (6), para dar um derivado de PG de Fórmula (Id) ou (Id') da presente invenção. Além disso, o derivado de PG de Fórmula (Ib) ou (Ib') é oxidado de modo semelhante ao descrito acima (7), para dar um derivado de PG de Fórmula (Id) ou (id') da presente invenção.
Os compostos representativos da presente invenção são descritos abaixo. 13 ΐ- τ
Composto X Y m A R1 R2 Posição 8 Posição 15 1* ρ-α OC 2 sch2 ciclo-hexilo terc-butilo α α 2* ρ-α OC 0 S(CH2)3 ciclo-hexilo terc-butilo α α 3* ρ-α (K 2 sch2 ciclo-hexilo ciclo-hexilo a α 4* β-Cl ck 0 S(CH2)3 ciclo-hexilo ciclo-hexilo α α 5* (Kl oc 2 sch2 ciclo-hexilo etilo α α 6 p-ci oc 2 S(0)CH2 ciclo-hexilo etilo α α 7 p-ci κ 2 S(0)CH2 ciclo-hexilo etilo α β 8 p-ci K 2 S(0)2CH2 ciclo-hexilo etilo α α 9* p-ci 1 sch2 ciclo-hexilo metil α α 10* p-ci í=í 1 S(CH2)2 ciclo-hexilo metilo α α 11 p-ci κ 1 S(0)(CH2)2 ciclo-hexilo metilo α α 12* p-ci κ 1 S(CH2)3 ciclo-hexilo metilo α α 13* p-Cl OC 0 S(CH2)3 ciclo-hexilo metilo α α 14 p-ci oc 0 S(O) (CH2)3 ciclo-hexilo metilo α α 15 p-Cl κ 0 S(0)2(CH2)3 ciclo-hexilo metilo α α 16* p-Cl κ 2 sch2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 17 p-Cl oc 2 S(0)CH2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 18 p-Cl (K 2 S(0)2CH2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 19* p-Cl oc 0 S(CH2)3 ciclo-hexilo hidrogénio α α (continuação) S τ
Composto X Y m A R1 R2 Posição 8 Posição 15 20 p-ci c^c 0 S(0)(CH2) 3 ciclo-hexilo hidrogénio α α 21 β-Cl c^c 0 S(0)2(CH2) 3 ciclo-hexilo hidrogénio α α 22* oí-CI c^c 2 sch2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 23* P-Br c^c 2 sch2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 24* a-Cl c^c 0 S(CH2)3 ciclo-hexilo hidrogénio α α 25* a-Br c^c 0 S(CH2)3 ciclo-hexilo hidrogénio α α 26* F í=í 2 sch2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 27* p-ci í=í 2 sch2 ciclopentilo metilo Ρ α 28* p-ci c^c 0 S(CH2)3 ciclopentilo metilo α α 29* p-ci c^c 2 sch2 ciclopentilo hidrogénio Ρ α 30 p-ci c^c 2 S(0)CH2 ciclopentilo hidrogénio α α 31* p-ci c^c 2 s(0)2ch2 ciclopentilo hidrogénio α α 32* p-ci c^c 2 sch2 ciclopentilo hidrogénio α α 33* p-ci c^c 0 S(CH2)3 ciclopentilo hidrogénio α α 34* p-ci c^c 2 sch2 ciclopentilmetilo metilo α α 35* p-ci c^c 0 S(CH2)3 ciclopentilmetilo metilo α α 36* p-ci c^c 2 sch2 ciclopentilmetilo hidrogénio α α (continuação)
Composto X Y m A R1 R2 Posição 8 Posição 15 37* p-ci c=c 0 S(CHZ), ciclopentilmetilo hidrogénio α α 38* α-Cl C=C 2 SCH2 ciclopentilmetilo hidrogénio α α 39* β-Cl c=c o S(CN2)3 ciclo-hexilmetilo hidrogénio α α 40* III CJ> CJ> 1 o S(CH2)3 (S)-2-metil-hexilo hidrogénio α α 41* p-ci OC 0 S(CH2)3 (R)-2-metil-hexilo hidrogénio α α (continuação)
L· T
Composto X Y m A R1 R2 Posição 8 Posição 15 42* p-ci c^c 0 S(CH2)3 (S)-2,6-dimetil-5-heptenilo hidrogénio α α 43* β-Cl c^c 0 S(CH2)3 (R)-2,6-dimetil-5-heptenilo hidrogénio α α 44* β-Cl c^c 0 S(CH2)3 (S)-l-metil-3-bexinilo hidrogénio α α 45* β-Cl c^c 0 S(CH2)3 (R)-l-metil-3-hexinilo hidrogénio α α 46* β-Cl c^c 2 och2 ciclo-hexilo metilo α α 47* β-Cl c^c 2 och2 ciclo-hexilo metilo α β 48* β-Cl c=c 1 och2 ciclo-hexilo metilo α α 49* β-Cl c^c 1 0(ch2)2 ciclo-hexilo metilo α α 50* β-Cl c^c 1 0(ch2)3 ciclo-hexilo metilo α α 51* β-Cl c^c 0 0(ch2)3 ciclo-hexilo metilo α α 52* β-Cl c^c 2 och2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 53* β-Cl c^c 0 0(ch2)3 ciclo-hexilo hidrogénio α α 54* oí-CI c^c 2 och2 ciclo-hexilo hidrogénio α α (continuação) 8 Τ
Composto X Y m A R1 R2 Posição 8 Posição 15 55* β-Br c^c 2 och2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 56* α-Br c^c 0 0(ch2)3 ciclo-hexilo hidrogénio α α 57* F c^c 2 och2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 58* β-Cl c^c 2 och2 ciclopentilo metilo α α 59* β-Cl c^c 0 0(ch2)3 ciclopentilo metilo α α 60* β-Cl c^c 2 och2 ciclopentilo hidrogénio α α 61* β-Cl í=í 2 och2 ciclo-heptilo hidrogénio α α 62* β-Cl í=í 0 0(ch2)3 ciclo-heptilo hidrogénio α α 63* β-Cl c^c 2 och2 ciclopentilmetilo metilo Ρ α 64* β-Cl c^c 0 0(ch2)3 ciclopentilmetilo metilo α α 65* β-Cl c=c 2 och2 ciclopentilmetilo hidrogénio Ρ α 66* β-Cl c^c 0 0(ch2)3 ciclopentilmetilo hidrogénio α α 67* β-Cl c^c 2 och2 ciclopentilmetilo hidrogénio α Ρ 68* β-Cl c^c 2 och2 ciclo-hexilmetilo hidrogénio α α 69* β-Cl c^c 0 0(ch2)3 ciclo-hexilmetilo hidrogénio α α 70* β-Cl c^c 0 0(ch2)3 (S)-2-metil- hidrogénio α α hexilo (continuação) 6 Τ
Composto X Y m A R1 R2 Posição 8 Posição 15 71* p-ci c^c 0 0(CH2)3 (R)-2-metil-hexilo hidrogénio α α 72* β-Cl c^c 0 0(ch2)3 (S)-2,6-dimetil-5-heptenilo hidrogénio α α 73* β-Cl c^c 0 0(ch2)3 (R)-2,6-dimetil-5-heptenilo hidrogénio α α 74* β-Cl c^c 0 0(ch2)3 (S)-l-metil-3- hexinilo hidrogénio α α 75* β-Cl c^c 0 0(ch2)3 (R)-l-metil-3- hexinilo hidrogénio α α 76 β-Cl III 0 S(CH2)3S ciclo-hexilo metilo α α 77 β-Cl c^c 0 S(CH2)2S ciclo-hexilo metilo α α 78 β-Cl c^c 0 S(0)(CH2)2S(0) ciclo-hexilo metilo α α 79 β-Cl c^c 0 sch2s ciclo-hexilo metilo α α 80 β-Cl c^c 0 sch2sch2 ciclo-hexilo metilo α α 81 β-Cl c^c 0 S(0)2CH2S(0)2CH2 ciclo-hexilo metilo α α 82 β-Cl c^c 1 sch2s ciclo-hexilo metilo α α (continuação) 2 Ο
Composto X Y m A R1 R2 Posição 8 Posição 15 83 p-ci III 1 S(CH2)2S ciclo-hexilo metilo α α 84 β-Cl CK 0 S(CH2)20 ciclo-hexilo metilo α α 85 (Kl (K 0 S(CH2)30 ciclo-hexilo metilo α α 86 Kl OC 0 S(0)(CH2)20 ciclo-hexilo metilo α α 87 Ki (K 0 S(0)2(CH2)20 ciclo-hexilo metilo α α 88 Ki (K 0 S(CH2)3S ciclo-hexilo hidrogénio α α 89 Ki OC 0 S(CH2)2S ciclo-hexilo hidrogénio α α 90 p-ci OC 0 sch2s ciclo-hexilo hidrogénio α α 91 p-ci κ 0 sch2sch2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 92 Ki III 0 S(0)(CH2)2S(0) ciclo-hexilo hidrogénio α α 93 Ki oc 0 S(CH2)2SCH2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 94 Ki oc 0 S(0)2CH2S(0)2C h2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 95 Ki κ 1 sch2s ciclo-hexilo hidrogénio α α 96 Ki OC 1 S(CH2)2S ciclo-hexilo hidrogénio α α 97 p-ci oc 0 S(CH2)20 ciclo-hexilo hidrogénio α α 98 p-ci oc 0 S(CH2)30 ciclo-hexilo hidrogénio α α (continuação) Τ 2
Composto X Y m A R1 R2 Posição 8 Posição 15 99 p-ci III 0 S(0)(CH2)20 ciclo-hexilo hidrogénio α α 100* β-Cl (E)CH=CH 2 sch2 ciclo-hexilo metilo α α 101* (Kl (E)CH=CH 2 sch2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 102* Kl (E)CH=CH 0 S(CH2)3 ciclo-hexilo metilo α α 103* Ki (E)CH=CH 0 S(CH2)3 ciclo-hexilo hidrogénio α α 104* Kl (E)CH=CH 0 S(0)(CH2)3 ciclo-hexilo hidrogénio α α 105* Ki (E)CH=CH 0 S(0)2(CH2)3 ciclo-hexilo hidrogénio α α 106* p-ci (E)CH=CH 0 S(CR2)2S ciclo-hexilo metilo α α 107* p-ci (E)CE=CH 0 S(CH2)2S ciclo-hexilo hidrogénio α α 108* Ki (E)CH=CH 0 S(0)(CH2)2S ciclo-hexilo hidrogénio α α (0) 109* Ki (E)CH=CH 0 S(0)2(CH2)2S ciclo-hexilo hidrogénio α α (0)2 110* Ki (E)CH=CH 2 och2 ciclo-hexilo metilo α α 111* Ki (E)CH=CH 2 och2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 112* p-ci (E)CH=CH 0 S(CH2)20 ciclo-hexilo metilo α α 113* p-ci (E)CH=CH 0 S(CH2)20 ciclo-hexilo hidrogénio α α (continuação) 2 2
Composto X Y m A R1 R2 Posição 8 Posição 15 114* p-ci (E)CH=CH 0 S(0)(CH2)20 ciclo-hexilo hidrogénio α α 115* β-Cl (E)CH=CH 0 S(0)2(CH2)20 ciclo-hexilo hidrogénio α α 116* (Kl (E)CH=CH 0 S(CH2)3 ciclopentilmetilo hidrogénio α α 117* Kl (E)CH=CH 0 S(CH2)2S ciclopentilmetilo hidrogénio α α 118* Ki (E)CH=CH 0 s(ch2)2o ciclopentilmetilo hidrogénio α α 119* Ki (Z)CH=CH 0 S(CH2)3 ciclo-hexilo hidrogénio α α 120* Ki (Z)CH=CH 0 S(CH2)2S ciclo-hexilo hidrogénio α α 121* p-ci (Z)CH=CH 0 S(CH2)20 ciclo-hexilo hidrogénio α α 122* p-ci ch2ch2 2 sch2 ciclo-hexilo metilo α α 123* Ki ch2ch2 2 sch2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 124* Ki ch2ch2 0 S(CH2)3 ciclo-hexilo metilo α α 125* Ki ch2ch2 0 S(0)(CH2)3 ciclo-hexilo metilo α α 126* Ki ch2ch2 0 S(0)2(CH2)3 ciclo-hexilo metilo α α 127* Ki ch2ch2 0 S(CH2)3 ciclo-hexilo hidrogénio α α oo C\] Ki ch2ch2 0 S(0)(CH2)3 ciclo-hexilo hidrogénio α α 129* p-ci ch2ch2 0 S(0)2(CH2)3 ciclo-hexilo hidrogénio α α 130* p-ci ch2ch2 0 S(CH2)2S ciclo-hexilo metilo α α (continuação) 2 3
Composto X Y ΙΪ i A R1 R2 Posição 8 Posição 15 131* p-ci ch2ch2 c l S(CH2)2S ciclo-hexilo hidrogénio α α 132* β-Cl ch2ch2 c 1 S(0)(CN2)2S(0) ciclo-hexilo hidrogénio α α 133* (Kl ch2ch2 c ' S(0)2(CH2)2S(0)2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 134* β-Cl ch2ch2 r : och2 ciclo-hexilo metilo α α 135* β-Cl ch2ch2 r : och2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 136* β-Cl ch2ch2 c l S(CH2)20 ciclo-hexilo metilo α α 137* β-Cl ch2ch2 c l S(CH2)20 ciclo-hexilo hidrogénio α α 138* β-Cl ch2ch2 c l S(0)(CH2)20 ciclo-hexilo hidrogénio α α 139* β-Cl ch2ch2 c l S(0)2(CH2)20 ciclo-hexilo hidrogénio α α 140* β-Cl ch2ch2 c l S(CH2)30 ciclo-hexilo metilo α α 141* β-Cl ch2ch2 c l S(CH2)30 ciclo-hexilo hidrogénio α α 142* β-Cl ch2ch2 c 1 S(CH2)20 ciclo-hexilo tert-butilo α α 143* β-Cl ch2ch2 c i SCH2OCH2 ciclo-hexilo metilo α α 144* β-Cl ch2ch2 c l SCH2OCH2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 145* β-Cl ch2ch2 c l S(CH2)20 ciclopentilo metilo α α 146* β-Cl ch2ch2 c l S(CH2)20 ciclopentilo hidrogénio α α (continuação) 2 4
Composto X Y m A R1 R2 Posição 8 Posição 15 147* p-ci CH2CH2 0 S(CH2)20 ciclo-heptilo metilo α α 148* β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)20 ciclo-heptilo hidrogénio α α 149* (Kl ch2ch2 o S(CH2)20 ciclo- hexilmetilo hidrogénio α α 150* (Kr CH2CH2 0 S(CH2)20 n-pentilo hidrogénio α α 151* β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)20 n-pentilo hidrogénio α α 152* a-Cl CH2CH2 0 S(CH2)20 n-pentilo hidrogénio α α 153* β-Cl CH2CH2 0 sch2sch2 ciclo-hexilo metilo α α 154* β-Cl CH2CH2 0 sch2sch2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 155* β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S ciclopentilo metilo α α 156* β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S ciclopentilo hidrogénio α α 157* β-Cl ch2ch2 o S(CH2)2S ciclo-heptilo metilo α α 158* β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S ciclo-heptilo hidrogénio α α 159* β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S ciclo- hexilmetilo metilo α α 160* β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S ciclo- hidrogénio α α hexilometilo (continuação) 2 5
Composto X Y m A R1 R2 Posição 8 Posição 15 161* p-ci ch2ch2 0 S(CH2)2S n-pentilo hidrogénio P Ρ 162* 0Í-C1 ch2ch2 0 S(CH2)2S n-pentilo hidrogénio α α 163* β-Cl (Z)GH=CH 0 S(CH2)20 ciclo-hexilo metilo α α 164* F (E)CH=CH 0 S(CH2)20 ciclo-hexilo metilo α α 165* F (E)CH=CH 0 S(CH2)20 ciclo-hexilo hidrogénio α α 166* β-Cl (E)CH=CH 0 S(CH2)20 ciclopentilo hidrogénio α Ρ 167* p-ci (E)CH=CH 0 S(CH2)20 (R)-2-metil-hexilo hidrogénio α α OO p-ci (E)CH=CH 0 S(CH2)20 (S)-2-metil-hexilo hidrogénio α α 169* p-ci (E)CH=CH 0 S(CH2)20 (R)-l-metil-3-hexinilo hidrogénio α α 170* β-Cl (E)CH=CH 0 S(CH2)20 (S)-l-metil-3- hexinilo hidrogénio α α 171* β-Cl (Z)CH=CH 0 S(CH2)2S ciclo-hexilo metilo α α 172* β-Cl (E)CH=CH 0 S(CH2)2S ciclopentilo hidrogénio α Ρ 173* β-Cl (E)CH-CH 0 S(CH2)2S (R)-2-metil-hexilo hidrogénio α α 174* p-ci (E)CH=CH 0 S(CH2)2S (S)-2-metil-hexilo hidrogénio α α (continuação) 2 6
Composto X Y m A R1 R2 Posição 8 Posição 15 175* p-ci (E)CH=CH 0 S(0)(CH2) 2S(0) (R)-2-metil-hexilo hidrogénio α α 176* (Kl (E)CH=CH 0 S(0)(CH2) 2S(0) (S)-2-metil-hexilo hidrogénio α α 177* β-Cl (E)CH=CH 0 S(CH2)2S (R)-l-metil-3-hexinilo hidrogénio α α 178* (Kl (E)CH=CH 0 S(CH2)2S (S)-l-metil-3- hexinilo hidrogénio α α 179 a-Cl κ 0 S(CH2)20 ciclo-hexilo metilo α α 180 a-Cl III 0 S(CH2)20 ciclo-hexilo hidrogénio α α 181 β-Cl κ 0 S(CH2)20 ciclopentilo hidrogénio α α 182 β-Cl κ 0 S(CH2)20 ciclo-heptilo hidrogénio α α 183 β-Cl K 0 s(ch2)2o ciclopentilmetilo hidrogénio α α 184 β-Cl κ 0 S(CH2)20 ciclo-hexilometilo hidrogénio α α 185 β-Cl κ 0 S(CH2)20 (R)-2-metil-hexilo hidrogénio α α 186 β-Cl κ 0 S(CH2)20 (S)-2-hexilo hidrogénio α α (continuação)
Composto X Y m A R1 R2 Posição 8 Posição 15 187 p-ci K 0 S(CH2)20 (R)-2,6-dimetil-5-heptenilo hidrogénio α α 188 (Kl K 0 S(CH2)20 (S)-2,6-dimetil-5-heptenilo hidrogénio α α 189 β-Cl K 0 S(CH2)2S(0) ciclo-hexilo metilo α α 190 β-Cl κ 0 S(CH2)2S(0) ciclo-hexilo hidrogénio α α 191 β-Cl 0 S(0)2(CH2)2S(0)2 ciclo-hexilo metilo α α 192 β-Cl 0 S(0)2(CH2)2S(0)2 ciclo-hexilo hidrogénio α α 193 a-Cl κ 0 S(CH2)2S ciclo-hexilo metilo α α 194 a-Cl K 0 S(CH2)2S ciclo-hexilo hidrogénio α α 195 β-Cl κ 0 S(CH2)2S ciclopentilo hidrogénio α α 196 β-Cl κ 0 S(CH2)2S ciclo-heptilo hidrogénio α α 197 β-Cl κ 0 S(CH2)2S ciclopentilmetilo hidrogénio α α 198 β-Cl κ 0 S(CH2)2S ciclo-hexilmetilo hidrogénio α α (continuação) 2 8
Composto X Y m A R1 R2 Posição 8 Posição 15 199 p-ci c^c 0 S(CH2)2S (R)-2-metil-hexilo hidrogénio α 200 p-ci oc 0 S(CH2)2S (S)-2-metil-hexilo hidrogénio α α 201 Kl 0 S(CH2)2S (R)-2,6-dimetil-5- hidrogénio α α heptenilo 202 Kl 0 S(CH2)2S (S)-2,6-dimetil-5- hidrogénio α α heptenilo 203 α-Cl C=C o s(ch2)2s (R)-2-metil-hexilo hidrogénio α α 204 a-Cl C=C o s(ch2)2s (S)-2-metil-hexilo hidrogénio Ρ Ρ 205 F OC o s(ch2)2s (R)-2,6-dimetil-5- hidrogénio α α heptenilo 206 F C=C 0 S(CH2)2S (S)-2,6-dimetil-5- hidrogénio α α heptenilo, (E)CH=CH: trans-vinileno (Z)CH=CH: cis-vinileno, posição 8: ligação do átomo de carbono na posição 7 e o átomo de carbono na posição 8, posição 15: ligação do átomo de carbono e o grupo hidroxilo na posição 15, *:para referência
Os compostos da presente invenção podem ser administrados sistemicamente, topicamente, oralmente ou parentericamente (intravenosamente) em formas de dosagem convencionais. Por exemplo, a forma de dosagem para administração oral inclui comprimidos, pós, grânulos, pós finos, cápsulas, soluções, emulsões ou suspensões, cada uma das quais pode ser preparada de acordo com métodos convencionais. A forma de dosagem para administração intravenosa inclui soluções aquosas ou não aquosas, emulsões, suspensões ou preparações sólidas para serem dissolvidas num solvente para injecção imediatamente antes de utilização. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser formulados na forma de compostos de inclusão com α-, β- ou γ-ciclodextrina ou ciclodextrina metilada. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados por injecção na forma de soluções aquosas ou não aquosas, emulsões, suspensões, etc. A dose varia com a idade, peso corporal, etc., mas é desde 1 ng a 1 mg/dia por adulto, que pode ser administrada num dose única ou doses divididas.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO A presente invenção é ilustrada em maior detalhe através dos seguintes exemplos e experiências. 29
Exemplo de Referência 1 Éster metílico de 6-tia-9-desoxi-9p-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia (Composto 13) (1) Foi dissolvido o (3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclo-hexilprop-l-ino (6,58 g) em tolueno (80 mL) e foi adicionado n-butilítio (3,0 M, solução em hexano, 8,0 mL) a 0 °C, seguido por agitação à mesma temepratura durante 30 minutos. À solução foi adicionado cloreto de dietilaluminio (0,95 M, solução em hexano, 29,0 mL) a 0 °C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. À solução foi adicionada (4R)-2-(N,N-dietilamino)metil-4-(terc- butildimetilsiloxi) cialopent-2-en-l-ona (0,25 M, solução em tolueno, 80,0 mL) à temepratura ambiente, seguido por agitação durante 15 minutos. A solução reaccional, enquanto agitada, foi adicionada a uma mistura de hexano (190 mL), uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (190 mL) e uma solução aquosa de ácido clorídrico (3 M, 56 mL) e a camada orgânica foi separada e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL). A camada orgânica resultante foi seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento; hexano:éter =10:1), para dar (3R,4R)-2-metileno-3-[(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclo-hexilprop-l-inil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-l-ona (7,92 g) . RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 30 0,07, 0,08 e 0,12 (3s, 12H), 0,88 (s, 18H), 0,92-1,92 (m, 11H), 2,32 (dd, J=17,8, 7,4 Hz, 1H), 2,71 (dd, J=17,8, 6,5 Hz, 1H), 3, 48-3,58 (m,lH), 4,11 (dd, J=6,2, 1,4 Hz, 1H) , 4,20-4,32 (m,1H) , 5,55 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J=3,0
Hz, 1H). IR (puro) cm-1; 2930, 2850, 1375, 1640, 1470, 1380, 1255, 830, 770. (2) A uma solução em tolueno (32 mL) do composto obtido em (1) acima (3,86 g) e 5-mercaptopentanoato de metilo (1,64 g,) foi adicionado trietilborano (1,0 M, solução em hexano, 0,81 mL), sob uma atmosfera de árgon a 0 °C, seguida por permanência à mesma temperatura de um dia para o outro. A solução reaccional foi purificada através de cromatografia em coluna de sílica gel, para dar o éster metílico de 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGEi 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) (1,02 g). RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,08 (s, 3H) , 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H) , 0,13 (s, 3H) , 0,71-1,93 (m, 15H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,22 (dd, J=18,2, 5,9 Hz, 1H), 2,33 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,40-2,59 (m, 1H), 2,53 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 2,71 (dd, J=18,2, 6,0 Hz, 1H), 2,73-2,96 (m, 2H), 3,09-3,22 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,08 (dd, J=6,3, 1,6 Hz, 1H), 4,29-4,41 (m,lH). IR (puro) cm-1; 31 2951, 2929, 2855, 2236, 1746, 1472, 1463, 1451, 1406, 1361, 1252, 1202, 1109, 1065, 1006, 939, 898, 837, 778, 669, 587. (3) Uma solução em álcool metílico (12,8 mL) do composto (2) obtido em (2) acima (800 mg), foi arrefecida para 0 °C e foi adicionado boro-hidreto de potássio (138 mg), seguido por agitação durante 40 minutos. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento; n-hexano: acetato de etilo =7:1 a 4:1), para dar o éster metílico de 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) (500 mg) e éster metílico de 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFiP 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) (248 mg). Éster metílico de 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 32 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 6H) , 0, 84-2,24 (m, 18H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,34 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,50-2,64 (m, 4H), 2,74-2,88 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,08 (dd, J=5, 9, 1,5 HZ, 1H), 4,18-4,33 (m, 1H). IR (puro) crrf1; 3435, 2928, 2854, 2232, 1741, 1471, 1462, 1450, 1385, 1361, 1251, 1205, 1110, 1062, 1005, 925, 898, 836, 776, 669. Éster metílico de 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFiP 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H) , 0,11 (s, 3H), 0, 82 -2,08 ( m, 18H) , 0,88 (s, 9H), 0,90 1 (S , 9H), 2,27- -2,40 (m, 3H) , 2, 47 (dd; J=13,2, 10,3 H; 1H) r 2,58 (t, J =6,9 Hz, 2H), 2, 65 (d, J=2,9 Hz, 1H), 2,99 (dd, J=13,2, 4,2 Hz, 1H), 3, 68 (s,3H), 4,04-4,30 (m,3H). IR (puro) cm-1; 3435, 2928, 2855, 2233, 1742, 1472, 1462, 1450, 1361, 1252, 1215, 1175, 1100, 1065, 1005, 897, 836, 777, 669. (4) A uma solução em piridina (3,9 mL) de éster metílico de 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) obtido acima (3) (490 mg), foi adicionado cloreto de 33 metanossulfonilo (0,12 mL), sob uma corrente de árgon a 0 °C, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. À solução foi adicionada uma solução em tolueno (3,9 mL) de cloreto de tetra-n-butilamónio (1,74 g), seguido por agitação a 45 °C de um dia para o outro. A esta foi adicionada água e, após extração com n-hexano, o extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sob sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto em bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (solvente de desenvolvimento; n-hexano:acetato de etilo = 49:1), para dar o éster metilico de 6-Ρί3-9-άθ3θχί-9β-ο1θΓθ-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) (410 mg). RMN de 1H (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,08 (s, 6H), 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H) , 0, 78-0,92 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,14-2,40 (m, 3H), 2,34 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,51-2,64 (m, 1H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,81 (d, J=5,3 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4, 03-4,34 (m, 2H), 4,09 (dd, J=6,2, 1,8 Hz, 1H). IR (puro) cm-1; 3400, 2929, 2855, 2232, 1742, 1471, 1462, 1451, 1384, 1361, 1252, 1157, 1100, 927, 898, 836, 777, 668. (5) A uma solução em álcool metilico (12,4 mL) do composto obtido acima (4) (400 mg), foi adicionado ácido clorídrico conc. (0,062 mL), à temperatura ambiente, seguido por 34 agitação durante 2 horas. A solução reaccional foi adicionada a uma mistura de acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secas sob sulfato de magnésio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto em bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (solvente de desenvolvimento; n-hexano:acetato de etilo = 3:1 a 1:1), para dar o composto do titulo (238 mg). RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,95-1,92 (m, 15H), 2,00 (d, J=5,9 Hz, 1H), 2,12 (d, J=4,0 Hz, 1H), 2, 22-2,46 (m, 3H), 2,36 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,53-2,68 (m, 1H), 2,59 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,79 (dd, J=13,6, 4,8 Hz, 1H), 2,88 (dd, J=13,6, 5,3 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,09-4,28 (m, 2H), 4,32-4,47 (m, 1H). IR (puro) cm-1; 3400, 2926, 2852, 2235, 1739, 1723, 1449, 1275, 1210, 1174, 1011, 893, 832, 503. 35
Exemplo de Referência 2 6-Tia-9-desoxi-9p-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-aciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia (composto 19) A uma solução em álcool metílico (10,6 mL) - água (1,06 mL) do composto obtido no Exemplo 1 (133 mg), foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (67 mg), seguido por agitação à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura foi tornada ligeiramente acidica com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo e o extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sob sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto em bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento; acetato de etilo), para dar o composto do título (120 mg). RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,92-2,01 (m, 21H), 2,14-3,06 (m, 9H), 2,72 (dd, J=13,7, 5,3 Hz, 1H), 2,94 (dd, J=13, 7, 4,9 Hz, 1H), 4, 09-4,27 (m, 2H), 4,34-4,47 (m, 1H) . IR (puro) cm-1; 3368, 2927, 2852, 2236, 1708, 1450, 1412, 1278, 1082, 1007, 893, 847, 758. 36
Exemplo de Referência 3 Éster metílico de 4-oxa-9-desoxi-9p-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFxa (Composto 46) (1) A uma solução em tolueno (13,5 mL) do composto obtido no Exemplo 1(1) (1,60 g) e 4-oxa-6-iodo-hexanoato de metilo (2,16 g), foi adicionado hidreto de tributilestanho (2,25 mL) e trietilborano (1,0 M, solução em hexano, 0,34 mL) sob atmosfera de árgon a 0 °C, seguido por
permanência à mesma temperatura de um dia para o outro. A solução reaccional foi purificada através de cromatografia em coluna de sílica gel, para dar éster metílico de 4-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGEi 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) (1,22 g) . RMN de 1H (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,12 (s, 3H) , 0,78-1,94 (m, 15H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,07-2,30 (m, 1H), 2,17 (dd, J=18,2, 7,0 Hz, 1H), 2,52-2,77 (m, 2H), 2,61 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,44 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,60-3,84 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,08 (dd, J=6,3, 1,4 Hz, 1H), 4,22-4,36 (m, 1H). IR (puro) cm-1; 2952, 2929, 2856, 2235, 1746, 1472, 1463, 1437, 1406, 1361, 1252, 1196, 1176, 1104, 1006, 939, 898, 837, 778, 37 669. (2) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(3), utilizando o composto obtido em (1) acima, foram obtidos, deste modo, os compostos descritos abaixo. Éster metilico de 4-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFiOí 11,15-bis (éter de terc-butildimetilsililo) RMN de 1n (CDCla, 200 MHz) δ ppm; 0, 08 (s, 3H) , 0, 09 (2 s, 6H), O \—1 O (s, 3H) , 18H) , 0,88 (s, 9H), O 03 O (s, 9 H) , 2, 41- -2,52 (t, J=6, 6 Hz, 2H), 2,63 (d, Cg II CO OO Hz, 1H), 2H) , 3,69 (S, 3H), 3,70 (t, J=6,5 Hz, 2H) , 2H), 4, 07 (dd, J=6, O Csl C\] Hz, 1H) . 0,78-2,11 (m, (m, 1H), 2,58 3,41-3,54 (m, 4,02-4,31 (m, IR (puro) cm 1} 3468, 2929, 2855, 2229, 1745, 1472, 1463, 1451, 1361, 1337, 1252, 1196, 1106, 1072, 1005, 963, 939, 898, 836, 776, 668. Éster metilico de 4-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFiP 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) RMN de XH (CDCI3, 200 MHz) δ ppm; (s, 6H), 0,11 (s, 0,90 (s, 9H), 2,21 (d, J=4,2 Hz, 1H), 38 0,07 (s, 3H), 0,08 18H), 0,88 (s, 9H), 1,6 Hz, 1H), 2,25 3H), 0,78-1,95 (m, (ddd, J=9,7, 6,6, 2,59 (t, J=6,4 Hz, 2Η), 3,50 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,70 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3, 90-4,04 (m, 1H), 4,08 (dd, J=6,2, 1,6 Hz, 1H), 4,16-4,30 (m, 1H). IR (puro) cm-1; 3459, 2929, 2855, 2229, 1745, 1472, 1463, 1451, 1406, 1361, 1337, 1252, 1177, 1110, 1068, 1006, 927, 898, 836, 777, 669. (3) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no
Exemplo 1(4), utilizando o éster metilico de 4-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) obtido acima (2), foi obtido, deste modo, o éster metilico de 4-oxa-9-desoxi-9p-cloro-16,17,18,19,20-pentanor- 15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo). RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0, 07 (s, 3H), 0, 08 (s, 6H), 0,10 (S, 3H), 0,80-2,20 (m 18H) , 0,88 (s , 9H), 0,90 (s, 9H), 2,29 (ddd , J=8,8, 4,8 1,8 Hz, 1H), 2,59 ( t, J=6,5 Hz, 2H), 3, 46 (t, J=5,9 Hz 2H), 3,70 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3, 70 (s, 3H) , 3,88-4,03 (m 1H), 4,07 (dd, J=6,3 , 1,8 Hz, 1H), 4, 20- -4,31 (m, 1H). IR (puro) cm 1; 2951, 2929, 2856, 2229, 1745, 1472, 1463, 1451, 1438, 1361, 1252, 1195, 1176, 1109, 1072, 1006, 962, 939, 898, 836, 814, 777, 669. 39 (4) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(5), utilizando o composto obtido em (3) acima, foi obtido, deste modo, o composto do titulo. RMN de XH (CDC13, 300 MHz) δ ppm; 0,84-1,91 (m, 15H), 2,04-2,37 (m, 4H) , 2,08 (d, J=5, 8 Hz, 1H), 2,10 (d, J=3,6 Hz, 1H), 2,59 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,48 (dt, J=2, 0 , 6,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,91- -4,01 (m, 1H), 4,16 (dt, J=l, 8, 5, 8 Hz, 1H), 4,32-4,42 (m, 1H) . IR (puro) cnT1; 3400, 2927, 2853, 2229, 1739, 1439, 1370, 1331, 1262, 1198, 1178 , 1115, 1072, 1017, 893, 847, 757.
Exemplo de Referência 4 4-Oxa-9-desoxi-9p-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia (Composto 52) A uma suspensão aquosa (44 mL) de lipase PS (2,27 g), foi adicionada uma solução de acetona (4,34 mL) do composto obtido no Exemplo 3 (81 mg) e solução tampão de fosfatos (pH=7,0, 0,2 M, 2,2 mL), seguido por agitação a 30 °C de um dia para o outro. A solução reaccional foi filtrada e o filtrado foi tornado acídico com ácido clorídrico 1 M, dessalificação com sulfato de amónio e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto
de sódio, seca sob sulfato de magnésio anidro e filtrada. O 40 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto em bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento; acetato de etilo) para dar o composto do titulo (75 mg). RMN de 1h (CDC1 3, 300 MHz) δ ppm; 0,80 -1, 91 (m, 18H), 2,13-2,36 (m, 4H), 2,59 (t, J=6,0 Hz, 2H) 3, 44 -3,61 (m, 2H) , 3,72 (t,J=6,0 Hz, 2H), 3,92-4,01 (m, 1H) 4,19 (d, J=6,l, 1,9 Hz, 1H), 4,31-4 ,41 1 (m, 1H) . IR (puro) cm 1; 3367, 2928, 2854, 2235, 1717, 1450, 1261, 1196, 1114, 1009, 893, 832, 756, 688.
Exemplo de Referência 5 Éster etílico de 4-tia-9-desoxi-9p-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFxa (Composto 5) (1) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 3(1), utilizando 4-tia-6-iodo-hexanoato de etilo em vez de 4-oxa-6-iodo-hexanoato de metilo no Exemplo 3(1), foi obtido, deste modo, o éster etílico de 4-tia-16,17,18,19, 20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGEi 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo). RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 41 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,78-1,96 (m, 15H) f 0,89 (s,9H),0,90 (s, 9H), 1,27 (t,J=7,1 Hz, 3H), 2, 08- 2,36 (m, 1H), 2,17 (dd, J=18,3, 6,9 Hz, 1H), 2,48-2,93 (m, 8H), 4,05-4,36 (m, 2H), 4,16 (q> J=7,1 Hz, 2H). IR (puro) cm”1: 2929, 2855, 1745, 1472, 1463, 1450, 1407, 1372, 1342, 1250, 1100, 1072, 1006, 939, 898, 884, 838, 778, 669, 586, 428 . (2) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(3), utilizando o composto obtido em (1) acima, foram obtidos, deste modo, os compostos descritos abaixo. Éster etilico de 4-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo). RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,08 (s, 3H), 0,09 (S, 3H), 0, 81 -2,09 (m, 19H), 0, 89 (s, J=7, 1 Hz, 3H), 2,32- -2,92 (m, (dd, J=6, 4, 2, 0 Hz, 1H) , 4,16 (m, 1H) . IR (puro) cm”1: 3462 , 2928, 2854, 1736, 1701, 836, 776 . 0,10 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 9H) , 0,90 (s, 9H), 1,27 (t, 7H), 4,04-4,23 (m, 1H), 4,08 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,25-4,33 1450, 1371, 1249, 1100, 898, 42 Éster etílico de 4-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFiP 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo). RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,07 ( :s, 3H), 0, 08 (s f 6H), 0,11 (S, 3H) , C\] 00 0 -1,98 (m 19H), 0,88 (s, 9H), 0, 90 (s, 9H), 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3H) 2,17-2 ,86 (m, 5H), 2, 60 (t, 6,8 Hz, 2H), 3,93- -4,28 (m 2H),4, 08 (dd, J=6,4, 1 ,8 Hz, 1H) , 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2H). IR (puro): 3458, 2929, 2854, 1739, 1639, 1472, 1371, 1342, 1250, 1065, 898, 837, 777, 670. (3) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no
Exemplo 1(4), utilizando éster etílico de 4-tia-16,17,18,19, 20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFja 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo), obtido em (2) acima, foi obtido, deste modo o éster etílico de 4-tia-9-desoxi-9p-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo). RMN de 1h (CDCI3, 300 MHz) δ ppm; 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,09 (s, 3H) , 0, 82-1,90 (m, 16H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,29 (ddd, J=9,0, 4,8, 1,8 Hz, 1H) , 2,52-2,64 (m, 4H), 2,74-2,83 (m, 2H), 3,90-4,01 (m, 1H), 43 4,08 (dd, J=6,2, 1,6 Hz, 1H), 4,16 (q, J=7,2 Hz, 2H) 4,21-4,28 (m, 1H). IR (puro) cm 1: 2929, 2855, 2229, 1739, 1471, 1371, 1342, 1251, 1138, 1099, 1068, 1006, 959, 898, 836, 777, 668. (4) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(5), utilizando o composto obtido em (3) acima, foi obtido, deste modo, o composto do titulo. RMN de ΧΗ (CDC13, 300 MHz) δ ppm; 0,95-1,91 (m, 16H), 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,09-2,36 (m 4H) , 2,32 (ddd, J=9,9, 6,4, 1,9 Hz, 1H), 2,50-2,67 (m 4H), 2,75- -2,84 (m, 2H), 3,88-4,01 (m, 1H), 4,07-4,23 (m 1H), 4,16 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,31-4 ,42 (m, 1H) . IR (puro): 3400, 2927, 2852, 2229, 1734, 1449, 1372, 1342, 1297, 1247, 1183, 1149, 1085, 1014, 892, 763, 685. 44
Exemplo de Referência 6 4-Tia-9-desoxi-9p-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia (Composto 16)
Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 4, utilizando o composto obtido no Exemplo 5, foi obtido, deste modo, o composto do titulo. RMN de ΧΗ (CDC13, 300 MHz) δ ppm; 0, 84-1, 92 (m, 16H), 2, 09-3, 00 (m, 12H), 3,89-4,01 (m, 1H), 4,19 (dd, J=6,1, 1,9 Hz, 1H), 4,31-4,43 (m, 1H) . IR (puro) crrT1: 3367, 2927, 2853, 2235, 1712, 1449, 1415, 1334, 1260, 1188, 1149, 1084, 1008, 948, 895, 802, 758.
Exemplo de Referência 7 Éster metilico de 6-tia-9-desoxi-9p-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-PGFia (Composto 102) 45 1 Ο (1E,3S)-l-iodo-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclo-hexil-l-propeno (2,66 g) foi dissolvido em éter (28 mL), foi adicionado terc-butillitio (1,7 M, solução em pentano, 8,24 mL) a -78 °C. Após agitação à mesma temperatura durante uma hora, foi adicionado 2-tienilcianocuprato de litio (0,25 M, solução de tetra-hidrofurano, 39,2 mL), seguida por agitação à mesma temperatura durante 20 minutos e foi adicionada (4R) -2- (N,N-dietiloamino)metil-4-(terc- butildimetilsiloxi)ciclopent-2-en-l-ona (0,25 M, solução em éter, 28 mL). A temperatura foi aumentada para 0 °C com agitação durante 1,5 horas. À solução reaccional foi adicionado hexano (70 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (105 mL) e, após extracção com hexano, o extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco, concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento; n-hexano:acetato de etilo = 30:1), para dar (3R,4R)-2-metileno-3-[(1E, 3S)-3-(terc- butildimetilsiloxi)-3-ciclo-hexil-l-propenil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-l-ona (910 mg). RMN de (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,00 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,73-1,89 (m, 11H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,33 (dd, J=17,9, 6,3 Hz, 1H,), 2,65 (dd, J=17,9, 6,3 Hz, 1H) , 3,27-3,91 (m, 2H), 4,07-4,20 (m, 1H), 5,25 (dd, J=2,5, 1,0 Hz, 1H), 5,47 (ddd, J=15,9, 7,2, 0,8 Hz, 1H), 5,61 (dd, J=15,5, 5,1 Hz, 1H), 6,12 (dd, J=2,9, 1,0 Hz, 1H) IR (puro) cm-1; 2954, 2929, 2856, 1734, 1642, 1472, 1451, 1388, 1361, 1253, 1113, 1071, 1006, 973, 943, 923, 900, 837, 776, 690. (2) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(2) utilizando o composto obtido em (1) acima, em vez do (3R,4R)-2-metileno-3-[(3S)-3-(terc- 46 butildimetilsiloxi)-3-ciclo-hexilprop-l-inil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-l-ona no Exemplo 1(2), foi obtido, deste modo, o éster metilico de 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-PGEi 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo). RMN de (CDC13, 200 MHz) 5ppm; -0,01 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,70-1,86 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,12-2,94 (m, 4H), 2,32 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,51 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,72 (dd, J=13,1, 4,7 Hz, 1H), 2,87 (dd, J=13,l, 5,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,77-3,90 (m, 1H), 4,02-4,20 (m, 1H), 5,50 (dd, J=15,5, 6,9 Hz, 1H), 5,62 (dd, J=15,5, 5,1 Hz, 1H) . IR (puro) cm-1; 2952, 2930, 2855, 1746, 1740, 1472, 1463, 1451, 1407, 1361, 1252, 1202, 1154, 1116, 1072, 1006, 978, 899, 837, 776, 670. (3) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(3) utilizando o composto obtido em (2) acima, foram obtidos, deste modo, os compostos descritos abaixo. Éster metilico de 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-PGla 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) RMN de XH (CDCI3, 200 MHz) δ ppm; 47 -o, o: L ( s, 3H), 0,03 (s, 3H) , 0, 05 (s, 6H) , o, 72-2,08 (m 19H), . 0 ,87 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 2 ,33 (t, J=7 ,1 Hz, 2H) 2, 42- -2, 95 (br, 1H) , 2,54 ( :t, j= =6, 8 Hz, 2H), 2, 61 (dd J=12, 4, 5, , 1 Hz, 1H), 2,80 (dd, J= d2 ,4, 10, 1 Hz , 1H), 3,6 (s, 3H) , : 3, 79 (t, J= =5,7 Hz, 1H), 3, 96- 4, 09 (m, 1H), 4 ,18- 4,34 (m, 1H), 5,33 (dd, J= 15,5, 8 ,5 Hz, 1H), 5,48 (dd J=15, 5, 5, 8 Hz, 1H) . IR (puro) cm 1 ; 3514, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451, 1388, 1361, 1256, 1208, 1174, 1100, 1052, 1005, 973, 922, 900, 836, 776, 668.
Ester metílico de 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-PGFip 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) RMN de XH (CDC13, 200 Mz) δ ppm; -0, 0 1 (S, 3H), 0,02 (s, 3H), 0, 03 (s, 6H) , 0, 72-2,16 (m, 19H) r 0, 86 (s, 9H), 0, 90 (s, 9H) , 2,25 -2, 88 (m , 3H), 2,33 (t, j= :7,1 Hz, 2H), 2, 37 (dd, J= =13,2, 10, 7 Hz, - 1H), 2, 81 (dd, =13, 2, 3 ,8 Hz, 1H), 3,67 ( s, 3H), 3, 76 -3, 86 (m, 1H), 3, 96 -4 ,28 (m, 2H), 5 ,33-5 ,54 (m, 2H) . IR (puro); 3459, 2952 1256, 1208, 776, 670. , 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451, 1361, , 1174, 1116, 1067, 1006, 973, 923, 899, 836, 48 (4) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(4), utilizando o éster metílico de 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) obtido em (3) acima, foi obtido, deste modo, o éster metilico de 6-tia-9-desoxi-9p-cloro-16, 17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo). RMN de 1H (CDCI3, 200 MHz) δ ppm; τ—1 O 0 1 (s, 3H), 0,03 (s, 9H), 0,78-1,86 (m, 15H), 0,87 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,95-2,46 (m, 4H) , 2,33 (t, J=7,3 Hz, 2H) , 2,53 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,66 (dd, J=13,0, 5,5 Hz, 1H), 2, 75 (dd, J=13,0, 5,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3 ,74- 3, 87 (m, 1H), 4,00-4,36 (m, 2H), 5,41 (dd, J=15,4, 7,5 Hz, 1H), 5,53 (dd, J=15,4, 5,3 Hz, 1H). IR (puro) cnf1; 2952, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463 , 1451, 1436, 1388, 1361, 1256, 1203, 1170, 1100, 1006, 973, 939, 900, 836, 776, 670. (5) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(5), utilizando o composto obtido em (4) acima, foi obtido, deste modo, o composto do titulo. RMN de XH (CDC13, 2 00 MHz) δ ppm; 0,80-2,46 (m,2lH), 2,34 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,54 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,64 (dd, J=13,3, 5,2 Hz, 1H), 2,77 (dd, J=13,3, 4,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,78-3,91 (m,lH), 4,09-4,36 (m, 49 2Η), 5,51 (dd, J=15,2, 7,4 Hz, 1H), 5,64 (dd, J=15,2, 6,4 Hz, 1H). IR (KBr) cm”1; 3469, 3366, 2925, 2851, 1741, 1715, 1451, 1432, 1350, 1290, 1232, 1169, 1142, 1073, 986, 970, 916, 890, 848, 741, 626, 494.
Exemplo de Referência 8 6-Τί3-9-άθ3θχί-9β-σ1θΓθ-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-PGFia (Composto 103)
Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 7, foi obtido, deste modo, o composto do título. RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm: 0,80-2,90 (m, 23H), 2,38 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,78-3,94 (m, 1H), 4,06-5,30 (m, 5H), 5,51 (dd, J=15,3, 7,0 Hz, 1H), 5,63 (dd, J=15,3, 6,3 Hz, 1H). IR (puro) cm”1; 3368, 2924, 2853, 1708, 1450, 1413, 1278, 1224, 1083, 973, 892, 844, 757, 666. 50
Exemplo de Referência 9 Éster metílico de 6-tia-9-desoxi-9p-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-di-hidro-PGFia (Composto 124) (1) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no
Exemplo 7(1), utilizando (3R)-l-iodo-3-(terc- butildimetilsiloxi)-3-ciclo-hexilpropano em vez de (1E,3S)-l-iodo-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclo-hexil-1-propeno no Exemplo 7(1), foi obtida, deste modo, a(3R,4R)-2-metileno-3-[(3R)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclo-hexil-l-propil]-4-(terc- butildimetilsiloxi )oiclopentan-l-ona. RMN de (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,02 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,55-1,85 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 2,24-2,38 (m, 1H), 2,53-2,72 (m, 1H), 2,62 (dd, J=18,l, 5,9 Hz, 1H), 3,37-3,49 (m, 1H), 4,06-4,17 (m, 1H), 5,27-5,32 (m, 1H), 6,08 (d, J=2,2 Hz, 1H). IR( puro) cm-1; 2954, 2929, 2856, 1734, 1642, 1473, 1463, 1362, 1256, 1089, 1072, 1006, 939, 836, 775, 670. (2) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no
Exemplo 1(2), utilizando o composto obtido em (1) acima em vez de (3R,4R)-2-metileno-3-[(3 S)-3-(terc- butildimetilsiloxi )-3-ciclo-hexilprop-l-inil]-4-(terc- butildimetilsiloxi ) ciclopentan-l-ona no Exemplo 1(2), foi 51 obtido, deste modo, o éster metílico de 6-tia-16,17,18,19, 20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-di-hidro-PGEi 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo). RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,03 (s, 6H), 0,05 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,78-1,88 (m, 21H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 2,21 (dd, J=18,l, 5,4 Hz, 1H), 2,33 (t, J=7,3Hz, 2H), 2,51 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 2,59 (ddd, J=18,1, 6,2, 0,6 Ηζ,Ι H), 2,78 (dd, J=12,9, 7,1 Hz, 1H), 2,87 (dd, J=12,9, 4,8 Hz, 1H), 3, 32-3,50 (m, 1H), 3,67 (s, 3H),4,02-4,17 (m, 1H). IR (puro) cm-1; 2930, 2854, 1746, 1740, 1472, 1463, 1451, 1361, 1256, 1202, 1158, 1110, 1072,1033, 1006, 940, 882, 836, 775, 668. (3) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(3), utilizando o composto obtido em (2) acima, foram obtidos, deste modo, os compostos descritos abaixo. Éster metílico de 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-di-hidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) RMN de 1H (CDCI3, 200 MHz) δ ppm; 0,03 (2s, 6H), 0, 08 (s, 6H), 0,72- -1,93 (m, 23H), 0 9H), 0,89 (s, 9H) , 2,34 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,57 (t 52
Hz, 2H), 2,63 (dd, J=12,5, 5,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J=12,5, 9,0 Hz, 1H), 2,96-3,12 (br, 1H), 3,32-3,45 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,94-4,04 (m, 1H), 4,10-4,30 (m, 1H). IR (puro) cm 3514, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451, 1436, 1387, 1361, 1256, 1202, 1174, 1089, 1072, 1029, 1006, 939, 868, 836, 774, 667. Éster metílico de 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-di-hidro-PGFip 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,03 (2 s, 12H) , 0,72-2,08 (m, 24H), 0,87 (s, 9H), 0,89 (s 9H), 2,34 (t, J=7,1 Hz, 2H) , 2,45 (dd, J= 12,9, 10, 4 Hz 1H), 2,57 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 2,82 (dd, J= =12,9, 4,4 Hz 1H), 3,29- -3,46 (m, 1H), 3, 68 (s, 3H), 3 ,86 -4,00 (m, 1H) 4,12-4,29 (m, 1H). IR (puro) cm-1; 3436, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451, 1361, 1256, 1208, 1174, 1083, 1072, 1006, 880, 835, 774, 668. (4) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(4), utilizando éster metílico de 6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-di-hidro-PGFxa 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo), 53 obtido em (3) acima, foi obtido, deste modo, o éster metilico de 6-tia-9-desoxi-9p-cloro-16,17,18,19, 20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-di-hidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo). RMN de 1H (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0, 03 (s, 6H), 0, 04 (s, 3H), 0,05 ( :s, 3H), 0, 70- -2,82 (m, 23H) , 0, 87 (s, 9H) , 0, 89 (s, 9H), 2 ,34 (t, J=7,1 Hz, 2H) , 2,54 (t, J=7, 0 Hz, 2H), 2,66 (dd, J=13,0, 6, 6 Hz, 1H) , 2, 75 (dd , J=13, 0, 6, 6 Hz, . 1H), 3,33- -3,46 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,92-4,30 (m, 2H). IR (puro) crrf1; 2929, 2855, 1741, 1472, 1463, 1451, 1386, 1361, 1256 1202, 669. 1170, 1088, 1072, 1006, 939, 899, 836, 812, 774 (5) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(5), utilizando o composto obtido no (4) acima, foi obtido, deste modo, o composto do titulo. RMN de :H (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0, 80-2, 90 (m, 25H), 2,35 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 2,57 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,71 (dd, J=13,1, 5,9 Hz, 1H), 2,80 (dd, J=13,l, 5,3 Hz, 1H), 3,25-3, 55 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H), 4,00-4,38 (m, 2H). IR (puro) cm 1 ; 54 3400, 2924, 2853, 1740, 1450, 1418, 1348, 1273, 1208 1175, 1088, 1063, 996, 892, 844, 503.
Exemplo de Referência 10 6-Tia-9-desoxi-9p-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hoxil-13,14-di-hidro-PGFxa (Composto 127)
Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 9, foi obtido, deste modo, o composto do titulo. RMN de (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,78-2,88 (m, 27H), 2,39 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,20-4,80 (br, 3H), 3,35-3,53 (m, 1H), 4, 05-4, 36 (m, 2H) . IR (puro) cm 1; 3368, 2924, 2853, 1708, 1450, 1418, 1278, 1224, 1088, 1063, 975, 893, 758, 667.
Exemplo 11 Éster metilico de 3-oxa-6-tia-9-desoxi-9p-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 55 (Composto 84) (1) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no
Exemplo 1(2) utilizando 5-mercapto-3-oxapentanoato de metilo em vez de 5-mercaptopentanoato de metilo no Exemplo 1(2), foi obtido, deste modo, o éster metilico de 3-oxa-6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGEi 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) . RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,82-1,92 (m, 11H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,22 (dd, J=18,0, 6,4 Hz, 1H), 2,40-2,82 (m, 2H), 2,77 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,92 (d, 5,9 Hz, 2H), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,71 (t, J=6, 7 Hz, 2H) , 3, 76 (s, 3H), 4,08 (dd, J=6,2, 1,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,28-4,42 (m, 1H) . IR (puro) cm 1; 2930, 2855, 2236, 1752, 1472, 1464, 1451, 1390, 1362, 1252, 1208, 1138, 1066, 1006, 940, 898, 837, 779, 670, 579 . (2) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(3), utilizando 0 composto obtido em (1) acima, foram obtidos, deste modo, os compostos descritos abaixo. 56 Éster metílico de 3-oxa-6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0, 08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 6H), 0,83-2, 22 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,50-2,64 (m, 1H), 2, 72- 2, 96 (m, 4H) , 3,74 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H) , 4,07 (dd, J=6,4, 1,8 Hz, 1H) , 4,14 (s, 2H), 4,18-4,33 (m, 2H) . IR (puro) cm 1; 3514, 2929, 2855, 2235 , 1758, 1472, 1464, 1451, 1388, 1362, 1251, 1214, 1138, 1100, 1062, 1006, 927, 898 , 837, 777, 668.
Ester metílico de 3-oxa-6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,lí-didesidro-PGF^ 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) RMN de XH (CDCI3, 200 MHz) δ ppm; 0,07 (s, 3H), 0, 08 (s, 6H) , 0,11 (s, 3H), 0,83-2,09 ( m, 15H), 0,88 (s , 9H), 0,90 (s , 9H), 2,35 (ddd, O O \—1 II 3, 1,8 Hz, 1H), 2,46-3 ,12 (m, 4H), 3,6 7- -3, 81 (m, 2H), 3, 76 (s, 3H), 4, 05- -4,30 ( m, 2H) , 4,08 (dd, J=6,3, 1,6 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H) . IR (puro) cnf1 r 57 3469, 2952, 2929, 2855, 2236, 1758, 1472, 1463, 1451, 1389, 1361, 1252, 1214, 1138, 1066, 1006, 927, 898, 837, 777, 669. (3) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(4), utilizando o éster metilico de éster metilico de 3-oxa-6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 11,15-bis(éter terc-butildimetilsililo) obtido em (2) acima, sob fluxo de árgon, foi obtido, deste modo, o éster metilico de 3-oxa-6-tia-9-desoxi-9p-cloro- 16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo). RMN de 1h (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0, 07 (s, 3H), 0,08 (S, 3H) O O (s ' f 3H), 0,11 ( s, 3H) , 0, 82 -1,92 (m, 11H) , 0,88 (s , 9H), 0, 90 (S, 9H), 2, 13- -2, 42 (m, 3H), 2,57 (ddd, J=9 ,1, 5,3, 1, 8 Hz, 1H), 2 ,81 (t, J=6, 7 Hz, 2H) OO OO CN (dd r J=5,4, 0, 8 Hz, 2H), 3 ,74 (t, J=6, 7 Hz, 2H), 3, 77 (s, 3H) , 4,05- -4, 34 (m, 2H), 4, 08 (dd, J=6, 2, 1, 8 Hz, 1H), 4,14 (S, . 2H) . IR (puro) cm 1; 2952, 2929, 2855, 2236, 1758, 1746, 1472, 1464, 1451, 1389, 1362, 1252, 1208, 1138, 1100, 1006, 939, 898, 837, 777, 669. (4) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(5), utilizando o composto obtido em (3) acima, foi obtido, deste modo, o composto do titulo. 58 RMN de 1H (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0, 92-2, 00 (m, 13H), 2, 22-2,48 (m, 3H) , 2,65 (ddd, J=10,0, 6,4, 1,9 Hz, 1H), 2,83 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,92 (d, J=5,l Hz, 2H) , 3,75 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,10-4,29 (m,2H), 4,15 (s, 2H), 4,33-4,46 (m, 1H). IR (puro) cm-1; 3400, 2925, 2853, 2236, 1752, 1746, 1440, 1288, 1218, 1138, 1083, 1011, 955, 893, 834, 704, 579.
Exemplo 12 3-Oxa-6-tia-9p-cloro-13,14-didesidro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-9-desoxi-PGFia (Composto 97)
Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 11, foi obtido, deste modo, o composto do título. RMN de XH (CDCI3, 200 MHz) δ ppm; 0,92-1,94 (m, 11H), 2,16-2,48 (m,3H), 2,64 (ddd, J=10,l, 6,8, 1,8 Hz, 1H), 2,72-3,07 (m, 2H), 2,83 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,77 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3, 92-4, 64 (m, 6H), 4,17 (s, 2H) . 59 IR(puro) cm 1} 3368, 2924, 2854, 2236, 1734, 1450, 1429, 1348, 1278, 1230, 1132, 1083, 1008, 954, 893, 834, 758, 676, 578.
Exemplo 13 Éster metílico de 3,6-ditia-9-desoxi-9p-cloro- 16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFxo: (Composto 77) (1) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(2) utilizando 5-mercapto-3-tiapentanoato de metilo em vez de 5-mercaptopentanoato de metilo no Exemplo 1(2), foi obtido, deste modo, o éster metílico de 3, 6-ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGEi 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) . RMN de (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0, 08 (£ 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H) , 0,13 (s, 3H), 0, 84- -1, 93 (m, 11H) , 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, , 9H), 2 ,22 (dd, J= =18, 0, 6 ,4 Hz , 1H) , 2,41-2,55 (m, 1H), 2, 64-2,96 (m, 7H), 3, 07- -3, 18 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 3, 75 (s, 3H), 4 ,09 (dd, J= =6,1 1, 1, 5 Hz, 1H) , 4,29-4,41 (m, 1H) . IR (puro) cm 1; 2929, 2855, 2236, 1746, 1472, 1464, 1436, 1407, 1390, 1362, 1257, 1121, 1065, 1006, 940, 898, 837, 778, 670. 60 (2) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(3) utilizando o composto obtido em (1) acima, foram obtidos, deste modo, os compostos descritos abaixo. Éster metilico de 3,6-ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 6H), 0, 84-2,20 (m, 15H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,50-2,64 (m, 1H), 2,73- 2,96 (m, 6H), 3,27 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,08 (dd, J=6,2, 1,8 Hz, 1H), 4,20-4,33 (m, 2H). IR (puro) cm”1; 3436, 2929, 2855, 2236, 1740, 1472, 1463, 1436, 1387, 1362, 1256, 1100, 1062, 1006, 898, 836, 777, 670. Éster metilico de 3,6-ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFip 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo). RMN de XH (CDCI3, 200 MHz) δ ppm; 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0, 83-2,07 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,36 (ddd, J=10,0, 6,4, 1,5 Hz, 1H), 2,49-3,06 (m, 4H), 2,56 (dd, J=13,2, 9,4 Hz, 61 1Η), 3,00 (dd, J=13,2, 4,3 Hz, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,04-4,31 (m, 3H). IR (puro) cm-1; 3468, 2929, 2855, 2236, 1740, 1472, 1464, 1436, 1388, 1362, 1338, 1279, 1252, 1100, 1066, 1006, 898, 836, 777, 670 . (3) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(4), utilizando o éster metilico de 3,6-ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo) obtido em (2) acima, foi obtido, deste modo, o éster metilico de 3,6-ditia-9-desoxi-9p-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo). RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,08 (s, 6H), 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0, 80-1,92 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,14-2,39 (m, 3H), 2,57 (ddd, J=9,1, 5,0, 1,6 Hz, 1H), 2, 74-2, 96 (m, 6H), 3,27 (s, 2H), 3,75 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,05-4,34 (m, 2H), 4,09 (dd, J=6,3, 1, 6 Hz, 1H) . IR (puro) cm-1; 2929, 2855, 2236, 1740, 1472, 1464, 1436, 1389, 1362, 1278, 1257, 1100, 1006, 962, 927, 898, 836, 778, 669, 588. 62 (5) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(5), utilizando o composto obtido em (4) acima, foi obtido, deste modo, o composto do título. RMN de XH (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0, 98-2, 02 (m, 13H), 2, 22-2,47 (m, 3H), 2,62 (ddd, J=10,l, 6,4, 1,8 Hz, 1H), 2, 75-2, 99 (m, 6H) , 3,28 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 4, 06-4, 27 (m, 2H), 4,32-4,47 (m, 1H) . IR (puro) cm-1; 3400, 2925, 2852, 2236, 1734, 1730, 1436, 1284, 1203, 1142, 1083, 1008, 893, 833, 773, 692, 578.
Exemplo 14 Éster metilico de 3, 6-ditia-9-desoxi-9a-cloro- 16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,li-didesidro-PGFxP (Composto 193) (1) Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 1(4), utilizando o éster metilico de 3,6-ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFip 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo), obtido no Exemplo 13(2), foi obtido, deste modo, o éster metilico de 3,6-ditia-9-desoxi-9-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFip 11,15-bis(éter de terc-butildimetilsililo), efectuando, de seguida, de um 63 modo substancialmente igual, tal como no Exemplo 1(5), para dar o composto do titulo. RMN de (CDC13, 200 MHz) δ ppm; 0,87-2,34 (m, 15H), 2,57-3,00 (m, 8H), 3,28 (s, 2H), 3,75 (s, 3H) 4,12-4,40 (m, 2H), 4,53-4,63 (m, 1H). IR (puro) cm-1; 3400, 2924, 2851, 2236, 1734, 1436, 1283, 1141, 1082, 1009, 893, 837, 689.
Exemplo 15 3, 6-ϋίΡί3-9-άΘ3θχί-9β-ο1οηο-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclo-hexil-13,14-didesidro-PGFia (Composto 89)
Seguindo, substancialmente, o mesmo modo que no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 13, foi obtido, deste modo, o composto do título. RMN de XH (CDCI3, 200 MHz) δ ppm; 0,92-2,00 (m, 11H), 2,15-3,12 (m, 10H), 3,23 (d, J=14,2 Hz, 1H), 3,32 (d, J=14,2 Hz, 1H), 3,57-4,03 (br, 3H), 4,06-4,28 (m, 1H), 4,24 (dd, J=6,2, 2,0 Hz, 1H), 4,34-4,49 (m, 1H). IR (puro) cm-1; 64 3368, 2925, 2853, 2236, 1718, 1450, 1424, 1278, 1206, 1149 1082, 1005, 957, 921, 893, 876, 833, 758, 670, 578.
Experiência, Medida da acção de promoção da produção do AMPc em células EBTr [NBL-4] derivadas da traqueia embrionária de bovinos.
De acordo com o método de Ito et al., em Br. J. Pharmacol., vol. 99, páginas 13-14 (1990), foi efectuado o seguinte teste.
Isto é, as células EBTr [NBL-4] derivadas de traqueia embrionária de bovinos, produzidas por Dainippon Pharmaceutical Co. foram inoculadas em placas de 24 poços (6xl04 células/poço), fabricadas por Sumitomo Bakelite Co., e cultivadas num meio de crescimento, meio Earle MEM incluindo soro bovino a 10%, glutamina 2 mM e aminoácidos não essenciais, durante 48 horas, seguido por cultivo em 0,5 mL de um meio de crescimento, incluindo o composto de teste e 3-isobutil-l-metilxantina 0,5 mM, durante 15 minutos. Após a reacção estar completa, as células foram lavadas com um tampão de fosfatos, não incluindo Ca++ e Mg++, foram adicionados 0,6 mL de uma solução aquosa de etanol a 65%, seguida por permanência a 4 °C durante uma hora e o AMPc resultante foi extraído. Após evaporação do solvente através de um evaporador centrífugo, a quantidade de AMPc foi medida utilizando um sistema AMPC EIA, fabricado por Amersham Co. .
Quando uma quantidade de AMPc obtida por adição de PGD2 numa concentração de 10 μΜ foi considerada como 100%, foi medido o EC50 como a concentração necessária para produzir 50% da quantidade de AMPc. 65
Os resultados são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1
Composto Acção de promoção da produção de AMPc, EC50 (nM) Composto 19 17,3 Composto 97 5,13 pgd2 124 (nota) Os compostos 19 e 97 são aqueles preparados nos exemplos como descrito acima. Os compostos de teste foram, cada um, utilizados na forma de uma solução de etanol e comparados com um grupo tratado com veiculo, como um controlo.
Verificou-se a partir dos resultados acima que os Compostos 19 e 97 possuem uma forte acção promotora da produção de AMPc.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os compostos da presente invenção possuem uma acção agonista semelhante à pgd2, deste modo, são úteis como agentes terapêuticos de doenças circulatórias, tais com doenças renais, doenças cardíacas isquémicas, insuficiência cardiaca ou hipertensão e glaucoma. 66
Além disso, os compostos da presente invenção só uma acção indutora do sono suficiente como excelente estabilidade e transição intracerebral, eles são úteis como um fármaco com uma acção indutora
Lisboa, 2 de Fevereiro de 2010 não possuem também uma deste modo, do sono. 67
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES 1. Derivado da prostaglandina representado pela Fórmula (I):(I) em que X é um átomo de halogéneo na posição α ou β, Y é um grupo etinileno, A é um grupo representado pela fórmula: S(0)p(CH2)n, em que n é um número inteiro de 1 a 5 e p é 1 ou 2, S(0)p(CH2)qS(0)p (CH2)r ou S (0) p (CH2) q0 (CH2) r em que p é 0, 1 ou 2, q é um número inteiro de 1 a 3 e r é 0 ou 1, R1 é um grupo cicloalquiloC3-io, um grupo alquilCi_4CÍcloalquilo-C3_io, um grupo cicloalquilC3^i0alquilo-Ci^4, um grupo alquiloC5_io, um grupo alceniloC5_io, um grupo alciniloC5_i0 ou um grupo hidrocarboneto cíclico em ponte, 1 R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-io ou um grupo cicloalquiloC3_io e m é 0, 1 ou 2, um seu sal ou seu hidrato farmaceuticamente aceitável.
- 2. Derivado da prostaglandina de Fórmula (I), de acordo com a Reivindicação 1, em que R1 é um grupo cicloalquiloC3_i0, um grupo alquilC1_4Cicloalquilo-C3_io, um grupo cicloalquilC3_i0alquilo-Ci_4, um grupo alquiloC5_i0 ramificado, um grupo alceniloCs-io ramificado, um grupo alciniloCs-io ramificado ou um grupo hidrocarboneto cíclico ligado; o seu sal ou o seu hidrato farmaceuticamente aceitável.
- 3. Derivado de prostaglandina de Fórmula (I), de acordo com a Reivindicação 2, em que X é um átomo de cloro ou bromo na posição a- ou β-, R1 é um grupo cicloalquiloC3_i0, um grupo cicloalquilC3_ioalquilo-Ci-4 ou um grupo alceniloCs-io ramificado e R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_i0; o seu sal ou o seu hidrato farmaceuticamente aceitável.
- 4. Derivado de prostaglandina de Fórmula (I), de acordo com a Reivindicação 1, em que p é 0; o seu sal ou o seu hidrato farmaceuticamente aceitável.
- 5. Preparação farmacêutica que compreende como um ingrediente eficaz, o derivado de prostaglandina de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, o seu sal ou o seu hidrato farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 2 de Fevereiro de 2010 2
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