JP2002161082A

JP2002161082A - プロスタグランジン誘導体

Info

Publication number: JP2002161082A
Application number: JP2001283809A
Authority: JP
Inventors: Fumie Satou; 史衛佐藤; Tooru Tanami; 亨田名見; Hideo Tanaka; 英雄田中; Naoya Ono; 直哉小野; Shin Yagi; 慎八木; Hitomi Hirano; 仁美平野
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-09-18
Filing date: 2001-09-18
Publication date: 2002-06-04

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明の目的は、ＰＴＣＡ後の再狭窄防止等の
疾患の予防または治療薬として強く期待さている、血管
平滑筋増殖抑制作用を有する新規ＰＧ誘導体を提供する
ことにある。【解決手段】式【化１】（式中、ＺはＳ（Ｏ）_p、Ｏ、エチレン基、ビニレン基
またはエチニレン基を示し、Ｒ¹はＣ_3-10のシクロアル
キル基、Ｃ_1-4のアルキル基で置換されたＣ_3-10のシク
ロアルキル基、Ｃ_3-10のシクロアルキル基で置換された
Ｃ_1-4のアルキル基、Ｃ_1-10のアルキル基、Ｃ_2-10のア
ルケニル基、Ｃ_2-10のアルキニル基または架橋環式炭化
水素基を示し、Ｒ²は水素原子、Ｃ_1-10のアルキル基ま
たはＣ_3-10のシクロアルキル基を示し、ｍは１〜４の整
数を示し、ｎは０〜３の整数を示し、ｐは０、１または
２を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体、そ
の薬学的に許容される塩またはその水和物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なプロスタグラ
ンジン誘導体又はその薬学的に許容される塩および水和
物、およびそれらを含有し優れた平滑筋増殖抑制作用を
有し経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄の予防
または治療剤としての新規なプロスタグランジン誘導体
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＰＧ（以下ＰＧはプロスタグランジンを
表す）は種々の生理作用を発揮することから、夥しい数
の誘導体の合成と生物活性の検討が行われてきており、
多数の文献をはじめ、特開昭５２−１００４４６号公
報、米国特許第４，１３１，７３８号などで報告されて
いる。

【０００３】ＰＧおよびその誘導体の生理作用として
は、血管拡張作用、起炎作用、血小板凝集抑制作用、子
宮筋収縮作用、腸管収縮作用、眼圧下降作用などが挙げ
られ、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、分娩誘
発などの治療または予防に有用である。

【０００４】一方、ＰＴＣＡは、虚血性心疾患の治療法
として、患者への侵襲度が低く優秀な初期治療効果があ
ることから、近年急速に進展してきた術法である。しか
しながら、ＰＴＣＡ後数カ月のうちに冠動脈の再狭窄が
３０〜４０％の頻度で出現する欠点が未解決のままであ
る。

【０００５】再狭窄発生に強く関与している血管平滑筋
細胞の内膜から中膜への遊走、中膜での増殖を抑制する
化合物が再狭窄防止の薬剤として強く期待されている
が、未だ臨床上有用な薬剤は見い出されていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＰＴ
ＣＡ後の再狭窄防止等の疾患の予防または治療薬として
強く期待さている、血管平滑筋増殖抑制作用を有する新
規ＰＧ誘導体を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
進めた結果、下記式（Ｉ）で表される新規プロスタグラ
ンジン誘導体が、上記目的を達成できることを見出し、
本発明を完成した。すなわち、本発明は、式（Ｉ）

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、ＺはＳ（Ｏ）_p、Ｏ、エチレン
基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、Ｒ¹はＣ
_3-10のシクロアルキル基、Ｃ_1-4のアルキル基で置換さ
れたＣ_3-10のシクロアルキル基、Ｃ_3-10のシクロアルキ
ル基で置換されたＣ_1-4のアルキル基、Ｃ_1-10のアルキ
ル基、Ｃ_2-10のアルケニル基、Ｃ_2-10のアルキニル基ま
たは架橋環式炭化水素基を示し、Ｒ²は水素原子、Ｃ
_1-10のアルキル基またはＣ_3-10のシクロアルキル基を示
し、ｍは１〜４の整数を示し、ｎは０〜３の整数を示
し、ｐは０、１または２を示す。）で表されるプロスタ
グランジン誘導体、その薬学的に許容される塩またはそ
の水和物である。

【００１０】また、本発明は一般式（Ｉ）に示される化
合物、その薬学的に許容される塩またはその水和物を含
有することを特徴とする医薬組成物である。

【００１１】本発明において、ビニレン基とはシス又は
トランスビニレン基であり、Ｃ_1-10のアルキル基とは、
直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、
イソペンチル基、２−エチルプロピル基、ヘキシル基、
イソヘキシル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イ
ソへプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、２，
４−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、２−
エチルヘキシル基、２−プロピルペンチル基、２−プロ
ピルヘキシル基、２，６−ジメチルヘプチル基などが挙
げられる。

【００１２】Ｃ_2-10のアルケニル基とは、直鎖状又は分
枝鎖状のアルケニル基を示し、例えばビニル基、アリル
基、ブテニル基、３−ペンテニル基、４−ヘキシニル
基、５−ヘプテニル基、４−メチル−３−ペンテニル
基、２，４−ジメチル−４−ペンテニル基、６−メチル
−５−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニ
ル基などが挙げられる。

【００１３】Ｃ_2-10のアルキニル基とは、直鎖状又は分
枝鎖状のアルキニル基を示し、例えばエチニル基、２−
プロピニル基、３−ブテニル基、３−ペンチニル基、３
−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、１−メチルペンタ
−３−イニル基、２−メチルペンタ−３−イニル基、１
−メチルヘキサ−３−イニル基、２−メチルヘキサ−３
−イニル基などが挙げられる。

【００１４】Ｃ_3-10のシクロアルキル基とは、例えばシ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げること
ができる。

【００１５】Ｃ_1-4のアルキル基で置換されたＣ_3-10の
シクロアルキル基とは、例えばメチルシクロプロピル
基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基
などを挙げることができる。

【００１６】Ｃ_3-10のシクロアルキル基で置換されたＣ
_1-4のアルキル基とは、例えばシクロプロピルメチル
基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、
シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シ
クロヘキシルエチル基、シクロへプチルメチル基などを
挙げることができる。

【００１７】架橋環式炭化水素基とは、例えばボルニル
基、ノルボルニル基、アダマンチル基、ピナニル基、ツ
ヨイル基、カルイル基、カンファニル基などが挙げられ
る。

【００１８】薬学的に許容される塩とは、例えば、ナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アン
モニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチ
ルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノ
ールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルア
ンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
などとの塩である。

【００１９】

【発明の実施の形態】式（Ｉ）の化合物は、例えば以下
の反応式に要約する方法により製造できる。

【００２０】

【化３】

【００２１】（反応式中、Ｚ¹はエチレン基、ビニレン
基、エチニレン基、Ｏ、Ｓを示し、Ｅｔはエチル基を示
し、Ｚ²はエチレン基、ビニレン基、エチニレン基、
Ｏ、Ｓ（Ｏ）_p1を示し、ｐ１は１又は２を示し、ＴＢＳ
はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ³はＣ
_1-10のアルキル基またはＣ_3-10のシクロアルキル基を示
し、Ｒ¹、ｍ、ｎは前記と同意義である。）上記反応式を説明すると、（１）まず、佐藤らの方法［ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（J.Org.Chem.），第53巻、第559
0頁（1988年）］により公知の式（ＩＩ）の化合物に、
式（ＩＩＩ）で示される化合物０．８〜２．０当量を−
７８〜３０℃で不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチ
レン、ｎ−ヘキサンなど）中で反応させることにより立
体特異的に式（ＩＶ）の化合物を得る。

【００２２】（２）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）で表
される化合物０．５〜４当量と必要に応じて塩基（例え
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジンなどの有機アミン、ポリビ
ニルピロリドン、ジイソプロピルアミノメチル−ポリス
チレン、（ピペリジノメチル）ポリスチレンなどの塩基
レジン）０．００１〜２当量を用い、不活性溶媒（例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ
−ペンタン、アセトン、クロロホルムなど）中、−７８
〜１００℃で反応させることによって、式（ＶＩ）の化
合物を得る。

【００２３】（３）式（ＶＩ）の化合物をフッ化水素
酸、ピリジニウムポリ（ハイドロゲンフロリド）、塩
酸などを用い通常行われる条件にて、メタノール、エタ
ノール、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒また
は、これらと水との混合溶媒中、水酸基の保護基である
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基をはずし、式（Ｉ）
においてＲ¹が水素原子以外の基で、ｐが０である本発
明に係わる式（Ｉａ）の化合物を得る。

【００２４】（４）式（Ｉａ）の化合物をリン酸緩衝
液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液中、必要に応じて
有機溶媒（アセトン、メタノール、エタノールなどの水
と混和する溶媒）を用いて酵素と反応させ加水分解する
ことにより、式（Ｉ）においてＲ²が水素原子であり、
ｐが０である本発明の化合物式（Ｉｂ）のＰＧ誘導体が
得られる。

【００２５】酵素としては、微生物が生産する酵素（例
えば、キャンディダ属、シュードモナス属に属する微生
物が生産する酵素）、動物の臓器から調製される酵素
（例えば、ブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素）な
どであり、市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼＶ
ＩＩ（シグマ社製、キャンディダ属の微生物由来）、リ
パーゼＡＹ（天野製薬製、キャンディダ属の微生物由
来）、リパーゼＰＳ（天野製薬製、シュードモナス属の
微生物由来）、リパーゼＭＦ（天野製薬製、シュードモ
ナス属の微生物由来）、ＰＬＥ（シグマ社製、ブタ肝臓
より調製）、リパーゼＩＩ（シグマ社製、ブタ膵臓より
調製）、リポプロテインリパーゼ（東京化成工業社製、
ブタ膵臓より調製）などである。

【００２６】酵素の使用量は、酵素の力価および基質
［式（Ｉａ）の化合物］の量に応じて適宜選択すればよ
いが、通常は基質の０．１〜２０倍重量部である。反応
温度は、２５〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃であ
る。

【００２７】（５）式（Ｉａ）の化合物をメタ過ヨウ素
酸ナトリウム、過酸化水素水、過酢酸、ｍ−クロロ過安
息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの酸
化剤を用い、ジエチルエーテル、メタノール、エタノー
ル、塩化メチレン、水あるいはこれらの混合溶媒中、−
２０〜５０℃で反応させ式（Ｉ）においてＲ²が水素原
子以外の基（すなわちＲ³）で、ｐが１または２である
（すなわちｐ１）本発明化合物式（Ｉｃ）のＰＧ誘導体
が得られる。

【００２８】なお、α鎖中のＳ（Ｏ）_pは、ｐ＝１のと
きは

【００２９】

【化４】

【００３０】を表し、ｐ＝２のときは

【００３１】

【化５】

【００３２】を表す。

【００３３】（６）式（Ｉｂ）の化合物を上記（５）と
同様に酸化し式（Ｉ）においてＲ²が水素原子で、ｐが
１または２である（すなわちｐ１）本発明化合物式（Ｉ
ｄ）のＰＧ誘導体が得られる。また、式（Ｉｃ）の化合
物を用い上記（４）と同様に加水分解することにより式
（Ｉｄ）のＰＧ誘導体が得られる。

【００３４】本発明の化合物は、全身的または局所的に
経口投与または直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等
の非経口的に投与することができる。このうち、経口投
与または静脈内投与が好ましい。本発明の医薬組成物
は、ＰＧ誘導体等に薬学的に許容される担体を配合して
製造することができる。具体的には、経口投与用の医薬
組成物は、ＰＧ誘導体等に賦形剤、結合剤、崩壊剤、増
量剤、被覆剤、糖衣剤、又は、水性もしくは非水性溶媒
等を加え、常法にしたがって、錠剤、顆粒剤、散剤、カ
プセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形態に製造すること
ができる。また、静脈投与用の医薬組成物は、常法にし
たがって、水性もしくは非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、
又は使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等
の形態に製造することができる。また、本発明のＰＧ誘
導体は、α、βもしくはγ−シクロデキストリンまたは
メチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させ
て製剤化することもできる。更に、その水性または非水
性溶液剤、乳剤、懸濁剤等を注射等により投与すること
もできる。

【００３５】本発明のＰＧ誘導体等の投与量は、疾患、
症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、
成人に対し０．１ｎｇ〜１０ｍｇ／日が好ましく、これ
を１日１回又は数回に分けて投与する。また、血管平滑
筋増殖抑制剤として用いる場合、成人に対し１ｎｇ〜１
ｍｇ／日が好ましく、これを１日１回又は数回に分けて
投与する。

【００３６】本発明に係る代表的な式（Ｉ）の化合物と
しては下記を挙げることができる。

【００３７】

【表１】表１

【００３８】

【表２】表１のつづき

【００３９】8位:7位炭素原子と8位炭素原子の結合,15
位:15位炭素原子と水酸基の結合

【００４０】

【発明の効果】本発明は、優れた血管平滑筋細胞の増殖
抑制作用を示し、血管の肥厚（例えば経皮的冠動脈形成
術後の再狭窄の原因）、閉塞の抑制剤あるいは血管肥
厚、閉塞の予防、治療剤として有用である。

【００４１】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの記載によってなんら制限
されるものではない。なお、化合物の命名中、例えば
「１７，１８，１９，２０−テトラノル」のように「ノ
ル」とは、その位置の炭素鎖がないことを意味し（例の
場合だと１７〜２０位の炭素鎖がないことを意味す
る。）。

【００４２】試験例［ＰＧＥ₁誘導体のヒト血管平滑筋細胞に対するＤＮＡ
合成阻害活性の測定］２４ウェルプレート（コーニング
社製）に、正常ヒト大動脈由来血管細胞（クラボウ製)
の５次培養細胞を１×１０⁴セル／ウェルで播種し、２
日間培養した。培地を増殖用培地（ＳＧ２；クラボウ
製）から基礎培地（ＳＢ２；クラボウ製)に交換し、２
４時間培養した。これに被験化合物を含むエタノール溶
液を添加した増殖用培地（ＳＧ２）を加えた。この時³
Ｈ−チミジン(第１化学薬品製)を０.０１ｍｃｉ／ウェ
ルで加え２４時間培養後、培養上清を吸引除去し、リン
酸緩衝液（ＰＢＳ）で洗浄した。

【００４３】５％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加え
て、４℃で２０分間放置した後、ＴＣＡで１回洗浄し
た。ＰＢＳで洗浄した後、０.５Ｍ水酸化カリウム水溶
液にて溶解した。核内に³Ｈ−チミジンを取り込んだ細
胞を溶解した水酸化カリウム水溶液を２０μｌ取り、液
体シンチレーションカウンター（ヒューレットパッカー
ド社製)を用いて³Ｈ−チミジンの取り込み量を測定し
た。

【００４４】この結果を表２に示す。

【化６】

【００４５】

【表３】表２

【００４６】注）表中の化合物８、２０、２８、３３及
び３５は、実施例で製造した化合物である。

【００４７】被験化合物はエタノール溶液（加えた化合
物の濃度１×１０^-5Ｍ）とし、コントロールは溶媒処理
群として比較を行った。

【００４８】以上の結果、化合物８、２０、２８、３３
及び３５は、ヒト血管平滑筋細胞に対する高い増殖阻害
活性を有することが判った。

【００４９】実施例１（１７Ｒ）−６−チア−１７，２０−ジメチル−１３，
１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁ メチルエステル（化合物
１０）（１）（３Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ）−５−メチルノナ−１−イン（１３．９６
ｇ）をトルエン１６０ｍｌに溶解し、０℃でｎ−ブチル
リチウム（３．０２Ｍ，ヘキサン溶液、１６．０ｍｌ）
を加え、同温度で３０分間撹拌した。この溶液に０℃で
ジエチルアルミニウムクロリド（０．９６Ｍ，ヘキサン
溶液、５８．３ｍｌ）を加え、室温まで３０分間撹拌し
た。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．２５
Ｍ，トルエン溶液、１６０ｍｌ）を加え、１５分間撹拌
した。反応液をヘキサン（３００ｍｌ）−飽和塩化アン
モニウム水溶液（４５０ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｍ，１
１２ｍｌ）の混合液に撹拌しながら注いだ後、有機層を
分離し、飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得ら
れた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後濃縮
して得た残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン：エーテル＝１０：１）で精製して、
（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３Ｓ，５Ｒ）
−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル
ノナ−１−イニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ）シクロペンタン−１−オンを得た。

【００５０】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm:0.10(s,6H),
0.11(s,3H),0.14(s,3H),0.80-0.96(m,24H),1.05-1.85
(m,9H),2.32(dd,J=18.0,7.3Hz,1H),2.72(dd,J=18.0,6.4
Hz,1H),3.48-3.57(m,1H),4.20-4.32(m,1H),4.39-4.50
(m,1H),5.55(dd,J=2.8,0.7Hz,1H),6.14(d,J=2.8Hz,1H) IR(neat):2956,2930,2858,2234,1737,1645,1471,1388,1
362,1283,1254,1222,1186,1123,1088,1006,942,902,83
7,778,669,574 cm^-1。

【００５１】（２）上記（１）で得た化合物（１．９７
ｇ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に５−メルカプトペンタ
ン酸メチルエステル（１．１９ｇ）を室温で加え、同
温度で一夜撹拌した。ついでジイソプロピルアミン（４
μｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製し、（１７Ｒ）
−６−チア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデ
ヒドロ−ＰＧＥ₁ メチルエステル１１，１５−ビス
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（１．
５４ｇ）を得た。

【００５２】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.09(s,6H),
0.11(s,3H),0.13(s,3H),0.76-1.03(m,6H),0.89(2s,18
H),1.08-2.06(m,13H),2.12-3.30(m,10H),3.67(s,3H),4.
25-4.58(m,2H) IR(neat):2956,2929,2858,1746,1472,1463,1436,1362,1
252,1207,1117,1084,1006,939,869,837,810,777,670 cm
^-1。

【００５３】（３）上記（２）で得た化合物（４７５ｍ
ｇ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液に０℃で４６％
フッ化水素酸水溶液（５．６ｍｌ）を加え、同温度で２
時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）−飽和
重曹水（１７０ｍｌ）中に撹拌しながら注いだ後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し
て得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製し、標記化合物（２２８ｍｇ）を得た。

【００５４】¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm;0.83-0.96(m,
3H),0.93(d,J=6.5Hz,3H),1.09-2.07(m,15H),2.28(dd,J=
18.6,8.2Hz,1H),2.35(t,J=7.0Hz,2H),2.49-2.59(m,1H),
2.55(t,J=7.1Hz,2H),2.73-2.88(m,1H),2.82(dd,J=13.6,
4.4Hz,1H),2.95(dd,J=13.6,6.0Hz,1H),3.08-3.17(m,1
H),3.68(s,3H),4.34-4.55(m,2H) IR(neat):3400,2953,2930,2871,2236,1740,1439,1380,1
277,1218,1158,1056,757 cm^-1。

【００５５】実施例２（１７Ｒ）−３−オキサ−６−チア−１７，２０−ジメ
チル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁ メチルエス
テル（化合物２８）（１）実施例１（２）において、５−メルカプトペンタ
ン酸メチルエステルの代わりに５−メルカプト−３
−オキサ−ペンタン酸メチルエステルを用い、実施例
１（２）と実質的に同様にして、（１７Ｒ）−３−オキ
サ−６−チア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジ
デヒドロ−ＰＧＥ₁ メチルエステル１１，１５−ビス
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得
た。

【００５６】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.09(s,6H),
0.11(s,3H),0.13(s,3H),0.80-0.99(m,6H),0.89(s,18H),
1.09-1.81(m,9H),2.22(dd,J=18.1,6.0Hz,1H),2.41-2.55
(m,1H),2.64-2.82(m,1H),2.77(t,J=6.7Hz,2H),2.88-2.9
7(m,2H),3.08-3.20(m,1H),3.71(t,J=6.7Hz,2H),3.76(s,
3H),4.13(s,2H),4.29-4.47(m,2H) IR(neat);2956,2930,2235,1762,1472,1464,1439,1380,1
362,1257,1208,1138,1084,1006,940,903,868,837,778,6
69,578 cm^-1。

【００５７】（２）上記（１）で得た化合物を用い、実
施例１（３）と実質的に同様にして、標記化合物を得
た。

【００５８】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.83-2.20(m,
12H),0.93(d,J=6.6Hz,3H),2.29(dd,J=18.5,7.9Hz,1H),
2.48-2.64(m,1H),2.69-3.08(m,3H),2.77(t,J=6.5Hz,2
H),3.16(ddd,J=10.1,7.5,1.8Hz,1H),3.73(t,J=6.5Hz,2
H),3.77(s,3H),4.14(s,2H),4.32-4.54(m,2H) IR(neat);3400,2956,2929,2872,2236,1746,1440,1385,1
289,1218,1137,1056,762 cm^-1。

【００５９】実施例３（１７Ｒ）−３，６−ジチア−１７，２０−ジメチル−
１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁ メチルエステル
（化合物３５）（１）実施例１（２）において、５−メルカプトペンタ
ン酸メチルエステルの代わりに５−メルカプト−３
−チア−ペンタン酸メチルエステルを用い、実施例１
（２）と実質的に同様にして、（１７Ｒ）−３，６−ジ
チア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ
−ＰＧＥ₁ メチルエステル１１，１５−ビス（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）および（１７
Ｒ）−３，６−ジチア−１７，２０−ジメチル−１３，
１４−ジデヒドロ−８β−ＰＧＥ₁ メチルエステル１
１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル）を得た。

【００６０】（１７Ｒ）−３，６−ジチア−１７，２０
−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁ メチル
エステル１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル）¹ H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.10(s,6H),0.11(s,3H),0.
13(s,3H),0.81-0.97(m,6H),0.89(s,18H),1.06-1.82(m,9
H),2.22(dd,J=18.4,6.2Hz,1H),2.41-2.54(m,1H),2.64-
2.94(m,7H),3.06-3.18(m,1H),3.27(s,2H),3.75(s,3H),
4.29-4.48(m,2H) IR(neat);2956,2930,2858,2236,1751,1746,1472,1436,1
407,1377,1362,1257,1122,1084,1006,940,903,837,778,
670 cm^-1。

【００６１】（１７Ｒ）−３，６−ジチア−１７，２０
−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−８β−ＰＧＥ₁
メチルエステル１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル）¹ H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.07(s,3H),0.09(s,6H),0.
11(s,3H),0.79-0.98(m,6H),0.88(s,18H),1.04-1.79(m,9
H),2.16-2.32(m,1H),2.53-2.95(m,7H),3.01-3.14(m,1
H),3.21-3.36(m,1H),3.26(s,2H),3.75(s,3H),4.31-4.43
(m,1H),4.47-4.55(m,1H) IR(neat);2929,2855,2236,1750,1746,1472,1464,1436,1
390,1362,1258,1168,1090,1067,1006,961,899,837,810,
778,670 cm^-1。

【００６２】（２）上記（１）で得た（１７Ｒ）−３，
６−ジチア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデ
ヒドロ−ＰＧＥ₁ メチルエステル１１，１５−ビス
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を用
い、実施例１（３）と実質的に同様にして、標記化合物
を得た。

【００６３】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.82-1.01(m,
3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H),1.07-2.42(m,11H),2.28(dd,J=
18.6,8.2Hz,1H),2.48-2.63(m,1H),2.70-3.19(m,8H),3.2
8(s,2H),3.76(s,3H),4.33-4.53(m,2H) IR(neat);3422,2955,2929,2871,2236,1746,1740,1437,1
289,1202,1149,1082,1008,714,590 cm^-1。

【００６４】実施例４（１７Ｒ）−３，６−ジチア−１７，２０−ジメチル−
１３，１４−ジデヒドロ−８β−ＰＧＥ₁ メチルエス
テル（化合物３６）上記（１）で得た（１７Ｒ）−３，６−ジチア−１７，
２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−８β−ＰＧ
Ｅ₁ メチルエステル１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル）を用い、実施例１
（３）と実質的に同様にして、標記化合物を得た。

【００６５】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.83-2.18(m,
13H),0.91(d,J=6.6Hz,3H),2.25-2.44(m,1H),2.60-3.18
(m,9H),3.28(s,2H),3.40-3.50(m,1H),3.76(s,3H),4.34-
4.52(m,1H),4.60-4.70(m,1H) IR(neat);3400,2953,2929,1740,1436,1385,1299,1196,1
148,1034,762 cm^-1。

【００６６】実施例５６−チア−１３，１４−ジデヒドロ−１６，１７，１
８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−
ＰＧＥ₁ メチルエステル（化合物６）（１）実施例１（１）において、（３Ｓ，５Ｒ）−３−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチルノ
ナ−１−インの代わりに（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシロキシ）−３−シクロヘキシルプロパ−
１−インを用いて、実質的に実施例１（１）と同様にし
て、（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３Ｓ）−
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−シク
ロヘキシルプロパ−１−イニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オンを得
た。

【００６７】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.07,0.08 an
d0.12(3s,12H),0.88(s,18H),0.92-1.92(m,11H),2.32(d
d,J=17.8,7.4Hz,1H),2.71(dd,J=17.8,6.5Hz,1H),3.48-
3.58(m,1H),4.11(dd,J=6.2,1.4Hz,1H),4.20-4.32(m,1
H),5.55(d,J=2.6Hz,1H),6.13(d,J=3.0Hz,1H)。 IR(nea
t);2930,2850,1375,1640,1470,1380,1255,830,770c
m^-1。

【００６８】（２）上記（１）で得た化合物を用い、実
質的に実施例１（２）と同様にして、６−チア−１６，
１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘ
キシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁ メチルエ
ステル１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル）を得た。

【００６９】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.08(s,3H),
0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.13(s,3H),0.71-1.93(m,15H),
0.89(s,9H),0.90(s,9H),2.22(dd,J=18.2,5.9Hz,1H),2.3
3(t,J=7.3Hz,2H),2.40-2.59(m,1H),2.53(t,J=7.0Hz,2
H),2.71(dd,J=18.2,6.0Hz,1H),2.73-2.96(m,2H),3.09-
3.22(m,1H),3.67(s,3H),4.08(dd,J=6.3,1.6Hz,1H),4.29
-4.41(m,1H) IR(neat);2951,2929,2855,2236,1746,1472,1463,1451,1
406,1361,1252,1202,1109,1065,1006,939,898,837,778,
669,587cm^-1。

【００７０】（３）上記１（２）で得た化合物を用い、
実質的に実施例１（３）と同様にして、標記化合物を得
た。

【００７１】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.98-1.93(m,
15H),2.01-2.09(m,1H),2.29(dd,J=18.5,8.1Hz,1H),2.29
-2.41(m,2H),2.48-2.62(m,4H),2.80(ddd,J=18.5,6.9,1.
2Hz,1H),2.83(dd,J=13.6,4.4Hz,1H),2.96(dd,J=13.6,6.
2Hz,1H),3.14(ddd,J=10.2,7.5,1.9Hz,1H),3.68(s,3H),
4.12-4.25(m,1H),4.33-4.49(m,1H) IR(neat);3400,2925,2852,2235,1740,1450,1384,1276,1
208,1153,1083,1011,893 cm^-1。

【００７２】実施例６６−チア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁（化合物８）リ
パーゼＰＳ（１．７４ｇ）の水（３９ｍｌ）懸濁液に、
実施例５で得た化合物（６２ｍｇ）のアセトン（４．０
ｍｌ）溶液、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０，０．２Ｍ，
２．０ｍｌ）を加え４０℃で一夜撹拌した。反応液を濾
過し、濾液を１Ｎ塩酸にて酸性とした後、硫酸アンモニ
ウムにて塩析し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し
た。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で
精製して、標記化合物（６３ｍｇ）を得た。

【００７３】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.84-3.24(m,
26H),2.28(dd,J=18.5,8.1Hz,1H),3.15(ddd,J=10.4,7.5,
1.6Hz,1H),4.08-4.26(m,1H),4.34-4.48(m,1H) IR(neat);3400,2927,2853,2236,1739,1708,1450,1411,1
277,1165,1083,1008,893,578 cm^-1。

【００７４】実施例７３−オキサ−６−チア−１６，１７，１８，１９，２０
−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジ
デヒドロ−ＰＧＥ₁ メチルエステル（化合物２０）（１）実施例５（２）において、５−メルカプトペンタ
ン酸メチルエステルの代わりに５−メルカプト−３
−オキサ−ペンタン酸メチルエステルを用い、実施例
１（２）と実質的に同様にして、３−オキサ−６−チア
−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−
シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁ メ
チルエステル１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル）を得た。

【００７５】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.08(s,3H),
0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.13(s,3H),0.82-1.92(m,11H),
0.89(s,9H),0.90(s,9H),2.22(dd,J=18.0,6.4Hz,1H),2.4
0-2.82(m,2H),2.77(t,J=6.7Hz,2H),2.92(d,5.9Hz,2H),
3.09-3.20(m,1H),3.71(t,J=6.7Hz,2H),3.76(s,3H),4.08
(dd,J=6.2,1.8Hz,1H),4.13(s,2H),4.28-4.42(m,1H) IR(neat);2930,2855,2236,1752,1472,1464,1451,1390,1
362,1252,1208,1138,1066,1006,940,898,837,779,670,5
79 cm^-1。

【００７６】（２）上記（１）で得た化合物を用い、実
施例１（３）と実質的に同様にして、標記化合物を得
た。

【００７７】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.92-2.16(m,
13H),2.29(dd,J=18.5,7.9Hz,1H),2.50-2.64(m,1H),2.69
-3.10(m,3H),2.80(t,J=6.5Hz,2H),3.17(ddd,J=10.3,7.
5,1.8Hz,1H),3.73(t,J=6.6Hz,2H),3.77(s,3H),4.14(s,2
H),4.18(dd,J=6.0,1.9Hz,1H),4.34-4.49(m,1H) IR(neat);3432,2924,2853,2236,1746,1740,1450,1406,1
392,1289,1218,1138,1084,1008,952,894,704,580 cm
^-1 。

【００７８】実施例８３，６−ジチア−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒド
ロ−ＰＧＥ₁ メチルエステル（化合物３３）（１）実施例５（２）において、５−メルカプトペンタ
ン酸メチルエステルの代わりに３−チア−５−メル
カプト−ペンタン酸メチルエステルを用い、実施例１
（２）と実質的に同様にして、３，６−ジチア−１６，
１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘ
キシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ ₁ メチルエス
テル１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル）を得た。

【００７９】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.08(s,3H),
0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.13(s,3H),0.84-1.93(m,11H),
0.89(s,9H),0.90(s,9H),2.22(dd,J=18.0,6.4Hz,1H),2.4
1-2.55(m,1H),2.64-2.96(m,7H),3.07-3.18(m,1H),3.27
(s,2H),3.75(s,3H),4.09(dd,J=6.4,1.5Hz,1H),4.29-4.4
1(m,1H) IR(neat);2929,2855,2236,1746,1472,1464,1436,1407,1
390,1362,1257,1121,1065,1006,940,898,837,778,670 c
m^-1 。

【００８０】（２）上記（１）で得た化合物を用い、実
施例１（３）と実質的に同様にして、標記化合物を得
た。

【００８１】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.98-2.16(m,
13H),2.29(dd,J=18.6,8.2Hz,1H),2.49-2.66(m,1H),2.72
-3.07(m,5H),2.85(dd,J=13.7,5.8Hz,1H),3.00(dd,J=13.
7,5.8Hz,1H),3.13(ddd,J=10.5,7.7,1.8Hz,1H),3.28(s,2
H),3.76(s,3H),4.19(dd,J=5.9,1.8Hz,1H),4.34-4.50(m,
1H) IR(neat);3427,2924,2853,2236,1746,1740,1436,1412,1
368,1288,1202,1148,1084,1008,957,894,834,688,590 c
m^-1

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者田中英雄東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者小野直哉東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者八木慎東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者平野仁美東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C086 AA02 AA03 DA03 DA04 NA14 ZA36 4H006 AA01 AB23 UE14 UE16 UE32 UE33 UE52

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、ＺはＳ（Ｏ）_p、Ｏ、エチレン基、ビニレン基
またはエチニレン基を示し、Ｒ¹はＣ_3-10のシクロアル
キル基、Ｃ_1-4のアルキル基で置換されたＣ_3-10のシク
ロアルキル基、Ｃ_3-10のシクロアルキル基で置換された
Ｃ_1-4のアルキル基、Ｃ_1-10のアルキル基、Ｃ_2-10のア
ルケニル基、Ｃ_2-10のアルキニル基または架橋環式炭化
水素基を示し、Ｒ²は水素原子、Ｃ_1-10のアルキル基ま
たはＣ_3-10のシクロアルキル基を示し、ｍは１〜４の整
数を示し、ｎは０〜３の整数を示し、ｐは０、１または
２を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体、そ
の薬学的に許容される塩またはその水和物。
【請求項２】式（Ｉ）において、Ｒ¹がＣ_3-10のシクロ
アルキル基、Ｃ_1-4のアルキル基で置換されたＣ_3-10の
シクロアルキル基、Ｃ_3-10のシクロアルキル基で置換さ
れたＣ_1-4のアルキル基、Ｃ_5-10のアルキル基、Ｃ_5-10
のアルケニル基、またはＣ_5-10のアルキニル基である請
求項１に記載のプロスタグランジン誘導体、その薬学的
に許容される塩またはその水和物。
【請求項３】式（Ｉ）において、ＺがＳ（Ｏ）_p、又は
Ｏである請求項１又は２に記載のプロスタグランジン誘
導体、その薬学的に許容される塩またはその水和物。
【請求項４】式（Ｉ）において、ｐ＝０である請求項１
〜３のいずれかに記載のプロスタグランジン誘導体、そ
の薬学的に許容される塩またはその水和物。
【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載のプロスタ
グランジン誘導体、その薬学的に許容される塩またはそ
の水和物を含有することを特徴とする医薬組成物。