JP2001139544A

JP2001139544A - プロスタグランジン誘導体

Info

Publication number: JP2001139544A
Application number: JP32288199A
Authority: JP
Inventors: Fumie Satou; 史衛佐藤; Tooru Tanami; 亨田名見; Hideo Tanaka; 英雄田中; Naoya Ono; 直哉小野; Shin Yagi; 慎八木; Hitomi Hirano; 仁美平野
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-11-12
Filing date: 1999-11-12
Publication date: 2001-05-22

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明の目的は、優れた血管平滑筋増殖抑制作
用を有する新規ＰＧ誘導体を提供することにある。【解決手段】式【化１】（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ＹおよびＺは同一又
は異なって、エチレン基、ビニレン基又はエチニレン基
を示し、Ｒ¹は水素原子、Ｃ_3-10のシクロアルキル基、
Ｃ_1-4のアルキル基で置換されたＣ_3-10のシクロアルキ
ル基、Ｃ_3-10のシクロアルキル基で置換されたＣ_1-4の
アルキル基、Ｃ_1-10のアルキル基、Ｃ_2-10のアルケニル
基、Ｃ_2-10のアルキニル基を示し、Ｒ²は水素原子、Ｃ
_1-10のアルキル基又はＣ_3-10のシクロアルキル基を示
し、ｍは０〜５の整数を示す。）で表されるプロスタグ
ランジン誘導体、その製剤学的に許容される塩又はその
水和物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なプロスタグラ
ンジン誘導体、その製剤学的に許容される塩又はその水
和物に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン（以下ＰＧと称す
る）は微量で種々の重要な生理作用を発揮することか
ら、医薬への応用を意図して夥しい数のＰＧ誘導体の合
成および生物活性の検討が行われ、多数の文献をはじ
め、例えば特開昭５２−１００４４６号公報、米国特許
第４，１３１，７３８号などで報告されている。

【０００３】ＰＧおよびその誘導体の生理作用として
は、血管拡張作用、起炎作用、血小板凝集抑制作用、子
宮筋収縮作用、腸管収縮作用、眼圧下降作用などが挙げ
られ、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十二指
腸潰瘍などの治療又は予防、さらには分娩誘発、中絶等
に有用である。

【０００４】一方、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）
は、虚血性心疾患の治療法として、患者への侵襲度が低
く優秀な初期治療効果があることから、近年急速に進展
してきた術法である。しかしながら、ＰＴＣＡ後数カ月
のうちに冠動脈の再狭窄が３０〜４０％の頻度で出現す
る欠点が未解決のままである。

【０００５】再狭窄発生に強く関与している血管平滑筋
細胞の内膜から中膜への遊走、中膜での増殖を抑制する
化合物が再狭窄防止の薬剤として強く期待されている
が、未だ臨床上有用な薬剤は見い出されていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＰＴ
ＣＡ後の再狭窄等の疾患の予防又は治療薬として強く期
待される、優れた血管平滑筋増殖抑制作用を有する新規
なＰＧ誘導体を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
進めた結果、下記式（Ｉ）で表される新規プロスタグラ
ンジン誘導体が、上記目的を達成できることを見出し、
本発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は、式（Ｉ）

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙおよ
びＺは同一又は異なって、エチレン基、ビニレン基又は
エチニレン基を示し、Ｒ¹は水素原子、Ｃ_3-10のシクロ
アルキル基、Ｃ_1-4のアルキル基で置換されたＣ_3-10の
シクロアルキル基、Ｃ_3-10のシクロアルキル基で置換さ
れたＣ_1-4のアルキル基、Ｃ_1-10のアルキル基、Ｃ_2-10
のアルケニル基、Ｃ_2-10のアルキニル基を示し、Ｒ²は
水素原子、Ｃ_1-10のアルキル基又はＣ_3-10のシクロアル
キル基を示し、ｍは０〜５の整数を示す。）で表される
プロスタグランジン誘導体、その製剤学的に許容される
塩又はその水和物である。また、本発明は一般式（Ｉ）
に示されるプロスタグランジン誘導体、その製剤学的に
許容される塩又はその水和物を含有することを特徴とす
る医薬組成物である。

【００１１】本発明において、ビニレン基とはシス又は
トランスビニレン基である。

【００１２】Ｃ_1-10のアルキル基とは、直鎖又は分枝鎖
状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、２−エチルプロ
ピル基、ヘキシル基、オクチル基、デカニル基などを挙
げることができる。

【００１３】Ｃ_2-10のアルケニル基とは、直鎖又は分枝
鎖状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、アリル
基、３−ペンテニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘプテ
ニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、２，４−ジメ
チルペンテニル基、６−メチル−５−ヘプテニル基、
２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基などを挙げること
ができる。

【００１４】Ｃ_3-10のシクロアルキル基の例としては、
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げる
ことができる。

【００１５】Ｃ_1-4のアルキル基で置換されたＣ_3-10の
シクロアルキル基の例としては、メチルシクロプロピル
基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基
などを挙げることができる。

【００１６】Ｃ_3-10のシクロアルキル基で置換されたＣ
_1-4のアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル
基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、
シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シ
クロヘキシルエチル基、シクロへプチルメチル基などを
挙げることができる。

【００１７】製剤学的に許容される塩の例としては、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシ
ウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、ア
ンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペン
チルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタ
ノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキル
アンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ンなどとの塩を挙げることができる。

【００１８】

【発明の実施の形態】式（Ｉ）の化合物は、例えば以下
の反応式に要約する方法により製造できる。

【００１９】

【化３】

【００２０】

【化４】

【００２１】（反応式中、Ｙ’はエチレン基又はビニレ
ン基を示し、Ｅｔはエチル基を示し、ＴＢＳはｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ³はＣ_1-10のアル
キル基又はＣ_3-10のシクロアルキル基を示し、Ｘ、Ｙ、
Ｚ、Ｒ¹、ｍは前記と同意義である。）上記反応式を説明すると、（１）まず、佐藤らの方法［ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），第
５３巻、第５５９０ページ（１９８８年）］により公知
の式（ＩＩ）の化合物に、Ｓｋｏｔｎｉｃｋｉらの方法
［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），第２０巻、第１０４２ペ
ージ（１９７７）］に準じて得られる化合物を用いて調
製できる式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩ’）で表される化
合物０．８〜２．０当量を−７８〜３０℃で不活性溶媒
（例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサンなど）
中で反応させることにより立体特異的に式（ＩＶ）の化
合物を得る。ここで、Ｙがエチレン基又はビニレン基の
化合物（即ちＹがＹ’である化合物）を得るには式（Ｉ
ＩＩ）の化合物を用い−７８〜０℃で、Ｙがエチニレン
基の化合物を得るには式（ＩＩＩ’）の化合物を用い０
〜３０℃で反応させる。

【００２２】（２）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）で表
される有機銅化合物０．５〜４当量とトリメチルクロロ
シラン０．５〜４当量とを不活性溶媒（例えばベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンなど）
中、−７８〜４０℃で反応させ、さらに無機酸（例えば
塩酸、硫酸、硝酸など）又は有機酸（例えば酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸など）もしくはそのアミン塩（例え
ばｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩など）を用い、有
機溶媒（例えばアセトン、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ジエチルエーテルあるいはこれらの混
合溶媒など）中、０〜４０℃にて加水分解することによ
り、式（ＶＩ）の化合物を得る。

【００２３】（３）式（ＶＩ）の化合物を水素化ホウ素
カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、リチウムトリシ
アノボロヒドリド、リチウムトリｓｅｃ−ブチルボロ
ヒドリドなどの還元剤０．５〜５当量を有機溶媒（例え
ば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチルア
ルコール、メチルアルコールなど）中、−７８〜４０℃
で反応させ、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩ’）の化合
物を得る。これらの式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩ’）
の化合物はカラムクロマトグラフィーなど通常用いられ
る分離法にて精製することができる。

【００２４】（４）式（ＶＩＩ）（又は式（ＶＩ
Ｉ’））の化合物を、例えばメタンスルホニルクロリド
あるいはｐ−トルエンスルホニルクロリド１〜６当量を
ピリジンなどの適当な溶媒中、必要に応じて０．８〜６
当量の４−ジメチルアミノピリジン存在下、−２０〜４
０℃でメシル化あるいはトシル化した後、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムクロリド１〜１６当量でクロル化し
式（ＶＩＩＩ）（又は式（ＶＩＩＩ’））の化合物（Ｘ
は塩素原子）を得る。ここでブロム化、フッ素化も通常
の方法で行うことができる。例えば、ブロム化は、１〜
１０当量の四臭化炭素を用い、トリフェニルホスフィン
１〜１０当量およびピリジン１〜１０当量の存在下、ア
セトニトリル中反応させることにより得られる。フッ素
化は例えば、塩化メチレン中、ジエチルアミノサルファ
ートリフロリド（ＤＡＳＴ）５〜２０当量を反応させる
ことにより得られる。

【００２５】（５）式（ＶＩＩＩ）（又は式（ＶＩＩ
Ｉ’））の化合物をフッ化水素酸、ピリジニウムポリ
（ハイドロゲンフロリド）、塩酸などを用い通常行われ
る条件にて、メタノール、エタノール、アセトニトリル
あるいはこれらの混合溶媒又は、これらと水との混合溶
媒中、水酸基の保護基であるｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル基をはずし、式（Ｉ）において、Ｒ¹が水素原子
以外の基である本発明に係わるの式（Ｉａ）（又は式
（Ｉａ’））のＰＧ誘導体を得る。

【００２６】（６）式（Ｉａ）（又は式（Ｉａ’））の
化合物を１〜６当量の塩基を用い、通常加水分解に用い
られる溶媒中にて加水分解することにより、本発明に係
わる式（Ｉｂ）（又は式（Ｉｂ’））のＰＧ誘導体を得
る。塩基としては、水酸化リチウム、炭酸カリウムなど
が例示され、溶媒としては、アセトニトリル、アセト
ン、メタノール、エタノール、水あるいはこれらの混合
溶媒などが例示される。

【００２７】また、式（Ｉａ）（又は式（Ｉａ’））の
化合物をリン酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝
液中、必要に応じて有機溶媒（アセトン、メタノール、
エタノールなどの水と混和するもの）を用いて酵素と反
応させることにより加水分解することにより、本発明に
係わるＰＧ誘導体、式（Ｉｂ）（又は式（Ｉｂ’））を
得る。酵素としては、微生物が生産する酵素（例えば、
キャンディダ属、シュードモナス属に属する微生物が生
産する酵素）、動物の臓器から調製される酵素（例え
ば、ブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素）などであ
り、市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼＶＩＩ
（シグマ社製、キャンディダ属の微生物由来）、リパー
ゼＡＹ（天野製薬製、キャンディダ属の微生物由来）、
リパーゼＰＳ（天野製薬製、シュードモナス属の微生物
由来）、リパーゼＭＦ（天野製薬製、シュードモナス属
の微生物由来）、ＰＬＥ（シグマ社製、ブタ肝臓より調
製）、リパーゼＩＩ（シグマ社製、ブタ膵臓より調
製）、リポプロテインリパーゼ（東京化成工業社製、ブ
タ膵臓より調製）などである。

【００２８】酵素の使用量は、酵素の力価および基質
［式（Ｉａ）の化合物］の量に応じて適宜選択すればよ
いが、通常は基質の０．１〜２０倍重量部である。反応
温度は、２５〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃であ
る。

【００２９】Ｍｏｒｉｓａｋｉらの方法（Atherosclero
sis, 73,1988,Ｐ67）に準じてヒト血管平滑筋細胞に対
するＤＮＡ合成阻害活性を測定することにより血管平滑
筋細胞増殖抑制作用を調べたところ、本発明の化合物に
優れた血管平滑筋細胞の増殖抑制が認められた。

【００３０】本発明の化合物は、全身的又は局所的に経
口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内経皮等の非経口的
に投与されるが、好ましくは経口投与又は静脈内投与に
よるのが良い。これらは、例えば、通常の方法により製
造することができる錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することが
できる。静脈内投与の製剤としては、水性又は非水性溶
液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使
用する固形製剤等を用いることができる。また、本発明
の化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリン又
はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成さ
せて製剤化することもできる。更に、その水性又は非水
性溶液剤、乳剤、懸濁剤等を注射等により投与すること
ができる。投与量は年齢、体重等により異なるが、成人
に対し１ｎｇ〜１ｍｇ／日であり、これを１日１回又は
数回に分けて投与する。

【００３１】本発明に係る代表的な式（Ｉ）の化合物と
しては下記を挙げることができる。

【００３２】

【表１】

【００３３】

【表２】

【００３４】

【発明の効果】本発明により、優れた血管平滑筋細胞の
増殖抑制作用を示すＰＧ誘導体の提供が可能となり、血
管の肥厚（例えば経皮的冠動脈形成術後の再狭窄の原
因）、閉塞の抑制剤あるいは血管肥厚、閉塞の予防、治
療剤として有用である。

【００３５】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの記載によってなんら制限
されるものではない。

【００３６】実施例１（１６ＲＳ）−９，１５−ジデオキシ−９β−クロロ−
１６−ヒドロキシ−１７，１７−トリメチレン−ＰＧＦ
₁α メチルエステル（化合物１７）（１）アルゴン気流下、（１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード
−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，５
−トリメチレン−１−オクテン（１１．９４ｇ）のジエ
チルエーテル（１１７ｍｌ）溶液に、−７８℃でｔｅｒ
ｔ−ブチルリチウム（２．１３Ｍ、ペンタン溶液、２
７．５ｍｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。この
溶液に、−７８℃でリチウム２−チエニルシアノキュ
ープレート（０．２５Ｍ、テトラヒドロフラン溶液、１
４０．３ｍｌ）を加え、同温度で２０分間撹拌した。こ
の溶液に、−７８℃で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．２５
Ｍ、ジエチルエーテル溶液、１１７ｍｌ）を滴下し、約
１時間かけて０℃まで昇温した。反応液をヘキサン（３
００ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍ
ｌ）の混合液に撹拌しながら注いだ後、有機層を分離
し、水層をヘキサン（１５０ｍｌ）で抽出した。得られ
た有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過
した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝４９：１）で精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−
２−メチレン−３−［（１Ｅ，４ＲＳ）−４−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシロキシ−５，５−トリメチレンオク
ト−１−エニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）シクロペンタン−１−オン（９．２８ｇ）を得
た。

【００３７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．０５（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，３
Ｈ），０．７０−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．８７
（ｓ，９Ｈ），０．９１ａｎｄ０．９２（２Ｓ，９
Ｈ），１．１５−２．５２（ｍ，１３Ｈ），２．６３
（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８
−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，１
Ｈ），３．９８−４．１２（ｍ，１Ｈ），５．１８−
５．３８（ｍ，２Ｈ），５．５４−５．７９（ｍ，１
Ｈ），６．０７−６．１３（ｍ，１Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５７，２９３０，２８９７，２
８５８，１７３４，１６４３，１４７２，１３６２，１
２５６，１０９０，１００７，９７２，９３９，８３
７，８１２，７７６，６７０ｃｍ^-1。

【００３８】（２）アルゴン気流下、−７０℃におい
て、５−メトキシカルボニルペンチル亜鉛（II）ヨージ
ド（０．７７Ｍ、テトラヒドロフラン溶液、３３．６ｍ
ｌ）にシアン化銅（I）・２塩化リチウム（１．０Ｍ、
テトラヒドロフラン溶液、２７．６ｍｌ）を加え、同温
度で２０分間撹拌した。この溶液に−７０℃で上記
（１）で得た化合物（０．２５Ｍ、ジエチルエーテル溶
液、６９．２ｍｌ）とクロロトリメチルシラン（３．８
ｍｌ）を加え、撹拌しながら約２時間かけて０℃まで昇
温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
ヘキサン抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。
濾液を濃縮して得られた残渣をジエチルエーテル（３．
５ｍｌ）−イソプロピルアルコール（１３．８ｍｌ）に
溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１
００ｍｇ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応液にヘキ
サン（１５０ｍｌ）を加え、飽和重曹水および飽和食塩
水で洗浄後、乾燥、濾過、濃縮して得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝４９：１〜９：１）で精製して、
（１６ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１
７，１７−トリメチレン−ＰＧＥ₁ メチルエステル１
１，１６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル）（７．５６ｇ）を得た。

【００３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．０２（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３
Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），
０．７０−１．００（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９
Ｈ），０．９２ａｎｄ０．９３（２ｓ，９Ｈ），
１．１０−２．５０（ｍ，２７Ｈ），２．５１−２．６
８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），
３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０６（ｍ，１
Ｈ），５．２３−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．５３−
５．７４（ｍ，１Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５５，２９３１，２８５７，１
７４６，１６０６，１４６４，１４３６，１３６１，１
２５６，１１５９，１０９８，１００７，９７３，９３
９，８３７，７７５，６７０ｃｍ^-1。

【００４０】（３）（２）で得た化合物（３．０ｇ）の
テトラヒドロフラン（２４ｍｌ）溶液に、−７８℃でト
リsec-ブチルボロヒド（１．０Ｍ、テトラヒドロフラン
溶液、５．７ｍｌ）を滴下し、同温度で２０分間撹拌し
た後、過酸化水素水（３０％水溶液、５．７ｍｌ）を同
温度で加えた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に
加え、酢酸エチル抽出した。有機層を塩化アンモニウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）で精
製して、（１６ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロ
キシ−１７，１７−トリメチレン−ＰＧＦ₁α メチル
エステル１１，１６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル)（１．１９ｇ）を得た。

【００４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．０５（２ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，３
Ｈ），０．８２−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．１７−
２．３６（ｍ，２６Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），
３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３
Ｈ），３．９４−４．１９（ｍ，２Ｈ），５．１１−
５．５９（ｍ，２Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ）；３５２３，２９５４，２９３０，２
８５６，１７４３，１４６３，１４３５，１３６１，１
２５５，１１７１，１０８４，１００６，９７１，９３
８，８３６，７７４，６６６ｃｍ^-1。

【００４２】（４）（３）で得た化合物（１．１９ｇ）
のピリジン（９．３ｍｌ）溶液に、０℃でメタンスルホ
ニルクロリド（０．６３ｍｌ）を加え、室温にて２時間
撹拌した。この溶液にテトラｎ−ブチルアンモニウムク
ロリド（２．０７ｇ）のトルエン（９．３ｍｌ）溶液を
加え、５０℃で一夜撹拌した。これに水を加え、ｎ−ヘ
キサン抽出し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し
て、（１６ＲＳ）−９，１５−ジデオキシ−９β−クロ
ロ−１６−ヒドロキシ−１７，１７−トリメチレン−Ｐ
ＧＦ₁α メチルエステル１１，１６−ビス（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（１．０３ｇ）
を得た。

【００４３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．０２ａｎｄ０．０３（２ｓ，６
Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），
０．７８−０．９９（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９
Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．１４−２．３６
（ｍ，２６Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６
７（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．１５（ｍ，２Ｈ），
５．０６−５．６７（ｍ，２Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９５４，２９３０，２８５６，１
７４５，１４６３，１４３６，１３６１，１２５５，１
１９６，１１７０，１０８４，１００６，９７２，９３
８，８３６，７７４，６７０ｃｍ^-1。

【００４４】（５）（４）で得た化合物（１．０３ｇ）
のメチルアルコール（３１ｍｌ）溶液に、室温で濃塩酸
（０．１６ｍｌ）を加え、５時間撹拌した。反応液を酢
酸エチルと飽和重曹水に加え、有機層を分離した。水層
を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせて、飽和重曹水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を
減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１〜２：１）で精製して、標記化合物（５３７ｍ
ｇ）を得た。

【００４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），
１．２１−２．３８（ｍ，２８Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．６２（ｍ，１
Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．２３
（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．７２（ｍ，２Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ）；３３６８，２９３０，２８５７，１
７４０，１４３６，１２００，１１７３，１０７１，９
６８，８７０，７２８ｃｍ^-1。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者田中英雄東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者小野直哉東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者八木慎東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者平野仁美東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C086 AA03 DA02 NA14 ZC20 4H006 AA01 AB23 UE14 UE31 UE32 UE52 UE58

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ＹおよびＺは同一又
は異なって、エチレン基、ビニレン基又はエチニレン基
を示し、Ｒ¹は水素原子、Ｃ_3-10のシクロアルキル基、
Ｃ_1-4のアルキル基で置換されたＣ_3-10のシクロアルキ
ル基、Ｃ_3-10のシクロアルキル基で置換されたＣ_1-4の
アルキル基、Ｃ_1-10のアルキル基、Ｃ_2-10のアルケニル
基、Ｃ_2-10のアルキニル基を示し、Ｒ²は水素原子、Ｃ
_1-10のアルキル基又はＣ_3-10のシクロアルキル基を示
し、ｍは０〜５の整数を示す。）で表されるプロスタグ
ランジン誘導体、その製剤学的に許容される塩又はその
水和物。
【請求項２】式（Ｉ）において、Ｘがフッ素原子、塩素
原子又は臭素原子である請求項１に記載のプロスタグラ
ンジン誘導体、その製剤学的に許容される塩又はその水
和物。
【請求項３】式（Ｉ）において、ｍが１〜３の整数であ
る請求項１又は２に記載のプロスタグランジン誘導体、
その製剤学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項４】式（Ｉ）において、Ｙがビニレン基である
請求項１〜３のいずれかに記載のプロスタグランジン誘
導体、その製剤学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項５】式（Ｉ）において、Ｙがエチニレン基であ
る請求項１〜３のいずれかに記載のプロスタグランジン
誘導体、その製剤学的に許容される塩又はその水和物。