JP2001139544A - プロスタグランジン誘導体 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明の目的は、優れた血管平滑筋増殖抑制作
用を有する新規PG誘導体を提供することにある。 【解決手段】式 【化1】 (式中、Xはハロゲン原子を示し、YおよびZは同一又
は異なって、エチレン基、ビニレン基又はエチニレン基
を示し、R1は水素原子、C3-10のシクロアルキル基、
C1-4のアルキル基で置換されたC3-10のシクロアルキ
ル基、C3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-4の
アルキル基、C1-10のアルキル基、C2-10のアルケニル
基、C2-10のアルキニル基を示し、R2は水素原子、C
1-10のアルキル基又はC3-10のシクロアルキル基を示
し、mは0〜5の整数を示す。)で表されるプロスタグ
ランジン誘導体、その製剤学的に許容される塩又はその
水和物。
用を有する新規PG誘導体を提供することにある。 【解決手段】式 【化1】 (式中、Xはハロゲン原子を示し、YおよびZは同一又
は異なって、エチレン基、ビニレン基又はエチニレン基
を示し、R1は水素原子、C3-10のシクロアルキル基、
C1-4のアルキル基で置換されたC3-10のシクロアルキ
ル基、C3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-4の
アルキル基、C1-10のアルキル基、C2-10のアルケニル
基、C2-10のアルキニル基を示し、R2は水素原子、C
1-10のアルキル基又はC3-10のシクロアルキル基を示
し、mは0〜5の整数を示す。)で表されるプロスタグ
ランジン誘導体、その製剤学的に許容される塩又はその
水和物。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なプロスタグラ
ンジン誘導体、その製剤学的に許容される塩又はその水
和物に関する。
ンジン誘導体、その製剤学的に許容される塩又はその水
和物に関する。
【0002】
【従来の技術】プロスタグランジン(以下PGと称す
る)は微量で種々の重要な生理作用を発揮することか
ら、医薬への応用を意図して夥しい数のPG誘導体の合
成および生物活性の検討が行われ、多数の文献をはじ
め、例えば特開昭52−100446号公報、米国特許
第4,131,738号などで報告されている。
る)は微量で種々の重要な生理作用を発揮することか
ら、医薬への応用を意図して夥しい数のPG誘導体の合
成および生物活性の検討が行われ、多数の文献をはじ
め、例えば特開昭52−100446号公報、米国特許
第4,131,738号などで報告されている。
【0003】PGおよびその誘導体の生理作用として
は、血管拡張作用、起炎作用、血小板凝集抑制作用、子
宮筋収縮作用、腸管収縮作用、眼圧下降作用などが挙げ
られ、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十二指
腸潰瘍などの治療又は予防、さらには分娩誘発、中絶等
に有用である。
は、血管拡張作用、起炎作用、血小板凝集抑制作用、子
宮筋収縮作用、腸管収縮作用、眼圧下降作用などが挙げ
られ、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十二指
腸潰瘍などの治療又は予防、さらには分娩誘発、中絶等
に有用である。
【0004】一方、経皮的冠動脈形成術(PTCA)
は、虚血性心疾患の治療法として、患者への侵襲度が低
く優秀な初期治療効果があることから、近年急速に進展
してきた術法である。しかしながら、PTCA後数カ月
のうちに冠動脈の再狭窄が30〜40%の頻度で出現す
る欠点が未解決のままである。
は、虚血性心疾患の治療法として、患者への侵襲度が低
く優秀な初期治療効果があることから、近年急速に進展
してきた術法である。しかしながら、PTCA後数カ月
のうちに冠動脈の再狭窄が30〜40%の頻度で出現す
る欠点が未解決のままである。
【0005】再狭窄発生に強く関与している血管平滑筋
細胞の内膜から中膜への遊走、中膜での増殖を抑制する
化合物が再狭窄防止の薬剤として強く期待されている
が、未だ臨床上有用な薬剤は見い出されていない。
細胞の内膜から中膜への遊走、中膜での増殖を抑制する
化合物が再狭窄防止の薬剤として強く期待されている
が、未だ臨床上有用な薬剤は見い出されていない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、PT
CA後の再狭窄等の疾患の予防又は治療薬として強く期
待される、優れた血管平滑筋増殖抑制作用を有する新規
なPG誘導体を提供することにある。
CA後の再狭窄等の疾患の予防又は治療薬として強く期
待される、優れた血管平滑筋増殖抑制作用を有する新規
なPG誘導体を提供することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
進めた結果、下記式(I)で表される新規プロスタグラ
ンジン誘導体が、上記目的を達成できることを見出し、
本発明を完成した。
進めた結果、下記式(I)で表される新規プロスタグラ
ンジン誘導体が、上記目的を達成できることを見出し、
本発明を完成した。
【0008】すなわち、本発明は、式(I)
【0009】
【化2】
【0010】(式中、Xはハロゲン原子を示し、Yおよ
びZは同一又は異なって、エチレン基、ビニレン基又は
エチニレン基を示し、R1は水素原子、C3-10のシクロ
アルキル基、C1-4のアルキル基で置換されたC3-10の
シクロアルキル基、C3-10のシクロアルキル基で置換さ
れたC1-4のアルキル基、C1-10のアルキル基、C2-10
のアルケニル基、C2-10のアルキニル基を示し、R2は
水素原子、C1-10のアルキル基又はC3-10のシクロアル
キル基を示し、mは0〜5の整数を示す。)で表される
プロスタグランジン誘導体、その製剤学的に許容される
塩又はその水和物である。また、本発明は一般式(I)
に示されるプロスタグランジン誘導体、その製剤学的に
許容される塩又はその水和物を含有することを特徴とす
る医薬組成物である。
びZは同一又は異なって、エチレン基、ビニレン基又は
エチニレン基を示し、R1は水素原子、C3-10のシクロ
アルキル基、C1-4のアルキル基で置換されたC3-10の
シクロアルキル基、C3-10のシクロアルキル基で置換さ
れたC1-4のアルキル基、C1-10のアルキル基、C2-10
のアルケニル基、C2-10のアルキニル基を示し、R2は
水素原子、C1-10のアルキル基又はC3-10のシクロアル
キル基を示し、mは0〜5の整数を示す。)で表される
プロスタグランジン誘導体、その製剤学的に許容される
塩又はその水和物である。また、本発明は一般式(I)
に示されるプロスタグランジン誘導体、その製剤学的に
許容される塩又はその水和物を含有することを特徴とす
る医薬組成物である。
【0011】本発明において、ビニレン基とはシス又は
トランスビニレン基である。
トランスビニレン基である。
【0012】C1-10のアルキル基とは、直鎖又は分枝鎖
状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基、2−エチルプロ
ピル基、ヘキシル基、オクチル基、デカニル基などを挙
げることができる。
状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基、2−エチルプロ
ピル基、ヘキシル基、オクチル基、デカニル基などを挙
げることができる。
【0013】C2-10のアルケニル基とは、直鎖又は分枝
鎖状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、アリル
基、3−ペンテニル基、4−ヘキシニル基、5−ヘプテ
ニル基、4−メチル−3−ペンテニル基、2,4−ジメ
チルペンテニル基、6−メチル−5−ヘプテニル基、
2,6−ジメチル−5−ヘプテニル基などを挙げること
ができる。
鎖状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、アリル
基、3−ペンテニル基、4−ヘキシニル基、5−ヘプテ
ニル基、4−メチル−3−ペンテニル基、2,4−ジメ
チルペンテニル基、6−メチル−5−ヘプテニル基、
2,6−ジメチル−5−ヘプテニル基などを挙げること
ができる。
【0014】C3-10のシクロアルキル基の例としては、
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げる
ことができる。
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げる
ことができる。
【0015】C1-4のアルキル基で置換されたC3-10の
シクロアルキル基の例としては、メチルシクロプロピル
基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基
などを挙げることができる。
シクロアルキル基の例としては、メチルシクロプロピル
基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基
などを挙げることができる。
【0016】C3-10のシクロアルキル基で置換されたC
1-4のアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル
基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、
シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シ
クロヘキシルエチル基、シクロへプチルメチル基などを
挙げることができる。
1-4のアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル
基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、
シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シ
クロヘキシルエチル基、シクロへプチルメチル基などを
挙げることができる。
【0017】製剤学的に許容される塩の例としては、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシ
ウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、ア
ンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペン
チルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタ
ノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキル
アンモニウム、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタ
ンなどとの塩を挙げることができる。
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシ
ウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、ア
ンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペン
チルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタ
ノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキル
アンモニウム、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタ
ンなどとの塩を挙げることができる。
【0018】
【発明の実施の形態】式(I)の化合物は、例えば以下
の反応式に要約する方法により製造できる。
の反応式に要約する方法により製造できる。
【0019】
【化3】
【0020】
【化4】
【0021】(反応式中、Y’はエチレン基又はビニレ
ン基を示し、Etはエチル基を示し、TBSはtert
−ブチルジメチルシリル基を示し、R3はC1-10のアル
キル基又はC3-10のシクロアルキル基を示し、X、Y、
Z、R1、mは前記と同意義である。) 上記反応式を説明すると、 (1)まず、佐藤らの方法[ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー(J.Org.Chem.),第
53巻、第5590ページ(1988年)]により公知
の式(II)の化合物に、Skotnickiらの方法
[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
(J.Med.Chem.),第20巻、第1042ペ
ージ(1977)]に準じて得られる化合物を用いて調
製できる式(III)又は式(III’)で表される化
合物0.8〜2.0当量を−78〜30℃で不活性溶媒
(例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、塩化メチレン、n−ヘキサンなど)
中で反応させることにより立体特異的に式(IV)の化
合物を得る。ここで、Yがエチレン基又はビニレン基の
化合物(即ちYがY’である化合物)を得るには式(I
II)の化合物を用い−78〜0℃で、Yがエチニレン
基の化合物を得るには式(III’)の化合物を用い0
〜30℃で反応させる。
ン基を示し、Etはエチル基を示し、TBSはtert
−ブチルジメチルシリル基を示し、R3はC1-10のアル
キル基又はC3-10のシクロアルキル基を示し、X、Y、
Z、R1、mは前記と同意義である。) 上記反応式を説明すると、 (1)まず、佐藤らの方法[ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー(J.Org.Chem.),第
53巻、第5590ページ(1988年)]により公知
の式(II)の化合物に、Skotnickiらの方法
[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
(J.Med.Chem.),第20巻、第1042ペ
ージ(1977)]に準じて得られる化合物を用いて調
製できる式(III)又は式(III’)で表される化
合物0.8〜2.0当量を−78〜30℃で不活性溶媒
(例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、塩化メチレン、n−ヘキサンなど)
中で反応させることにより立体特異的に式(IV)の化
合物を得る。ここで、Yがエチレン基又はビニレン基の
化合物(即ちYがY’である化合物)を得るには式(I
II)の化合物を用い−78〜0℃で、Yがエチニレン
基の化合物を得るには式(III’)の化合物を用い0
〜30℃で反応させる。
【0022】(2)式(IV)の化合物を式(V)で表
される有機銅化合物0.5〜4当量とトリメチルクロロ
シラン0.5〜4当量とを不活性溶媒(例えばベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、塩化メチレン、n−ヘキサン、n−ペンタンなど)
中、−78〜40℃で反応させ、さらに無機酸(例えば
塩酸、硫酸、硝酸など)又は有機酸(例えば酢酸、p−
トルエンスルホン酸など)もしくはそのアミン塩(例え
ばp−トルエンスルホン酸ピリジン塩など)を用い、有
機溶媒(例えばアセトン、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ジエチルエーテルあるいはこれらの混
合溶媒など)中、0〜40℃にて加水分解することによ
り、式(VI)の化合物を得る。
される有機銅化合物0.5〜4当量とトリメチルクロロ
シラン0.5〜4当量とを不活性溶媒(例えばベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、塩化メチレン、n−ヘキサン、n−ペンタンなど)
中、−78〜40℃で反応させ、さらに無機酸(例えば
塩酸、硫酸、硝酸など)又は有機酸(例えば酢酸、p−
トルエンスルホン酸など)もしくはそのアミン塩(例え
ばp−トルエンスルホン酸ピリジン塩など)を用い、有
機溶媒(例えばアセトン、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ジエチルエーテルあるいはこれらの混
合溶媒など)中、0〜40℃にて加水分解することによ
り、式(VI)の化合物を得る。
【0023】(3)式(VI)の化合物を水素化ホウ素
カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、リチウム トリシ
アノボロヒドリド、リチウム トリsec−ブチルボロ
ヒドリドなどの還元剤0.5〜5当量を有機溶媒(例え
ば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチルア
ルコール、メチルアルコールなど)中、−78〜40℃
で反応させ、式(VII)および式(VII’)の化合
物を得る。これらの式(VII)および式(VII’)
の化合物はカラムクロマトグラフィーなど通常用いられ
る分離法にて精製することができる。
カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、リチウム トリシ
アノボロヒドリド、リチウム トリsec−ブチルボロ
ヒドリドなどの還元剤0.5〜5当量を有機溶媒(例え
ば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチルア
ルコール、メチルアルコールなど)中、−78〜40℃
で反応させ、式(VII)および式(VII’)の化合
物を得る。これらの式(VII)および式(VII’)
の化合物はカラムクロマトグラフィーなど通常用いられ
る分離法にて精製することができる。
【0024】(4)式(VII)(又は式(VI
I’))の化合物を、例えばメタンスルホニルクロリド
あるいはp−トルエンスルホニルクロリド1〜6当量を
ピリジンなどの適当な溶媒中、必要に応じて0.8〜6
当量の4−ジメチルアミノピリジン存在下、−20〜4
0℃でメシル化あるいはトシル化した後、テトラ−n−
ブチルアンモニウムクロリド1〜16当量でクロル化し
式(VIII)(又は式(VIII’))の化合物(X
は塩素原子)を得る。ここでブロム化、フッ素化も通常
の方法で行うことができる。例えば、ブロム化は、1〜
10当量の四臭化炭素を用い、トリフェニルホスフィン
1〜10当量およびピリジン1〜10当量の存在下、ア
セトニトリル中反応させることにより得られる。フッ素
化は例えば、塩化メチレン中、ジエチルアミノサルファ
ートリフロリド(DAST)5〜20当量を反応させる
ことにより得られる。
I’))の化合物を、例えばメタンスルホニルクロリド
あるいはp−トルエンスルホニルクロリド1〜6当量を
ピリジンなどの適当な溶媒中、必要に応じて0.8〜6
当量の4−ジメチルアミノピリジン存在下、−20〜4
0℃でメシル化あるいはトシル化した後、テトラ−n−
ブチルアンモニウムクロリド1〜16当量でクロル化し
式(VIII)(又は式(VIII’))の化合物(X
は塩素原子)を得る。ここでブロム化、フッ素化も通常
の方法で行うことができる。例えば、ブロム化は、1〜
10当量の四臭化炭素を用い、トリフェニルホスフィン
1〜10当量およびピリジン1〜10当量の存在下、ア
セトニトリル中反応させることにより得られる。フッ素
化は例えば、塩化メチレン中、ジエチルアミノサルファ
ートリフロリド(DAST)5〜20当量を反応させる
ことにより得られる。
【0025】(5)式(VIII)(又は式(VII
I’))の化合物をフッ化水素酸、ピリジニウム ポリ
(ハイドロゲンフロリド)、塩酸などを用い通常行われ
る条件にて、メタノール、エタノール、アセトニトリル
あるいはこれらの混合溶媒又は、これらと水との混合溶
媒中、水酸基の保護基であるtert−ブチルジメチル
シリル基をはずし、式(I)において、R1が水素原子
以外の基である本発明に係わるの式(Ia)(又は式
(Ia’))のPG誘導体を得る。
I’))の化合物をフッ化水素酸、ピリジニウム ポリ
(ハイドロゲンフロリド)、塩酸などを用い通常行われ
る条件にて、メタノール、エタノール、アセトニトリル
あるいはこれらの混合溶媒又は、これらと水との混合溶
媒中、水酸基の保護基であるtert−ブチルジメチル
シリル基をはずし、式(I)において、R1が水素原子
以外の基である本発明に係わるの式(Ia)(又は式
(Ia’))のPG誘導体を得る。
【0026】(6)式(Ia)(又は式(Ia’))の
化合物を1〜6当量の塩基を用い、通常加水分解に用い
られる溶媒中にて加水分解することにより、本発明に係
わる式(Ib)(又は式(Ib’))のPG誘導体を得
る。塩基としては、水酸化リチウム、炭酸カリウムなど
が例示され、溶媒としては、アセトニトリル、アセト
ン、メタノール、エタノール、水あるいはこれらの混合
溶媒などが例示される。
化合物を1〜6当量の塩基を用い、通常加水分解に用い
られる溶媒中にて加水分解することにより、本発明に係
わる式(Ib)(又は式(Ib’))のPG誘導体を得
る。塩基としては、水酸化リチウム、炭酸カリウムなど
が例示され、溶媒としては、アセトニトリル、アセト
ン、メタノール、エタノール、水あるいはこれらの混合
溶媒などが例示される。
【0027】また、式(Ia)(又は式(Ia’))の
化合物をリン酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝
液中、必要に応じて有機溶媒(アセトン、メタノール、
エタノールなどの水と混和するもの)を用いて酵素と反
応させることにより加水分解することにより、本発明に
係わるPG誘導体、式(Ib)(又は式(Ib’))を
得る。酵素としては、微生物が生産する酵素(例えば、
キャンディダ属、シュードモナス属に属する微生物が生
産する酵素)、動物の臓器から調製される酵素(例え
ば、ブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素)などであ
り、市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼVII
(シグマ社製、キャンディダ属の微生物由来)、リパー
ゼAY(天野製薬製、キャンディダ属の微生物由来)、
リパーゼPS(天野製薬製、シュードモナス属の微生物
由来)、リパーゼMF(天野製薬製、シュードモナス属
の微生物由来)、PLE(シグマ社製、ブタ肝臓より調
製)、リパーゼII(シグマ社製、ブタ膵臓より調
製)、リポプロテインリパーゼ(東京化成工業社製、ブ
タ膵臓より調製)などである。
化合物をリン酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝
液中、必要に応じて有機溶媒(アセトン、メタノール、
エタノールなどの水と混和するもの)を用いて酵素と反
応させることにより加水分解することにより、本発明に
係わるPG誘導体、式(Ib)(又は式(Ib’))を
得る。酵素としては、微生物が生産する酵素(例えば、
キャンディダ属、シュードモナス属に属する微生物が生
産する酵素)、動物の臓器から調製される酵素(例え
ば、ブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素)などであ
り、市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼVII
(シグマ社製、キャンディダ属の微生物由来)、リパー
ゼAY(天野製薬製、キャンディダ属の微生物由来)、
リパーゼPS(天野製薬製、シュードモナス属の微生物
由来)、リパーゼMF(天野製薬製、シュードモナス属
の微生物由来)、PLE(シグマ社製、ブタ肝臓より調
製)、リパーゼII(シグマ社製、ブタ膵臓より調
製)、リポプロテインリパーゼ(東京化成工業社製、ブ
タ膵臓より調製)などである。
【0028】酵素の使用量は、酵素の力価および基質
[式(Ia)の化合物]の量に応じて適宜選択すればよ
いが、通常は基質の0.1〜20倍重量部である。反応
温度は、25〜50℃、好ましくは30〜40℃であ
る。
[式(Ia)の化合物]の量に応じて適宜選択すればよ
いが、通常は基質の0.1〜20倍重量部である。反応
温度は、25〜50℃、好ましくは30〜40℃であ
る。
【0029】Morisakiらの方法(Atherosclero
sis, 73,1988,P67)に準じてヒト血管平滑筋細胞に対
するDNA合成阻害活性を測定することにより血管平滑
筋細胞増殖抑制作用を調べたところ、本発明の化合物に
優れた血管平滑筋細胞の増殖抑制が認められた。
sis, 73,1988,P67)に準じてヒト血管平滑筋細胞に対
するDNA合成阻害活性を測定することにより血管平滑
筋細胞増殖抑制作用を調べたところ、本発明の化合物に
優れた血管平滑筋細胞の増殖抑制が認められた。
【0030】本発明の化合物は、全身的又は局所的に経
口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内経皮等の非経口的
に投与されるが、好ましくは経口投与又は静脈内投与に
よるのが良い。これらは、例えば、通常の方法により製
造することができる錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することが
できる。静脈内投与の製剤としては、水性又は非水性溶
液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使
用する固形製剤等を用いることができる。また、本発明
の化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリン又
はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成さ
せて製剤化することもできる。更に、その水性又は非水
性溶液剤、乳剤、懸濁剤等を注射等により投与すること
ができる。投与量は年齢、体重等により異なるが、成人
に対し1ng〜1mg/日であり、これを1日1回又は
数回に分けて投与する。
口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内経皮等の非経口的
に投与されるが、好ましくは経口投与又は静脈内投与に
よるのが良い。これらは、例えば、通常の方法により製
造することができる錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することが
できる。静脈内投与の製剤としては、水性又は非水性溶
液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使
用する固形製剤等を用いることができる。また、本発明
の化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリン又
はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成さ
せて製剤化することもできる。更に、その水性又は非水
性溶液剤、乳剤、懸濁剤等を注射等により投与すること
ができる。投与量は年齢、体重等により異なるが、成人
に対し1ng〜1mg/日であり、これを1日1回又は
数回に分けて投与する。
【0031】本発明に係る代表的な式(I)の化合物と
しては下記を挙げることができる。
しては下記を挙げることができる。
【0032】
【表1】
【0033】
【表2】
【0034】
【発明の効果】本発明により、優れた血管平滑筋細胞の
増殖抑制作用を示すPG誘導体の提供が可能となり、血
管の肥厚(例えば経皮的冠動脈形成術後の再狭窄の原
因)、閉塞の抑制剤あるいは血管肥厚、閉塞の予防、治
療剤として有用である。
増殖抑制作用を示すPG誘導体の提供が可能となり、血
管の肥厚(例えば経皮的冠動脈形成術後の再狭窄の原
因)、閉塞の抑制剤あるいは血管肥厚、閉塞の予防、治
療剤として有用である。
【0035】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの記載によってなんら制限
されるものではない。
説明するが、本発明はこれらの記載によってなんら制限
されるものではない。
【0036】実施例1 (16RS)−9,15−ジデオキシ−9β−クロロ−
16−ヒドロキシ−17,17−トリメチレン−PGF
1α メチルエステル(化合物17) (1)アルゴン気流下、(1E,4RS)−1−ヨード
−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−5,5
−トリメチレン−1−オクテン(11.94g)のジエ
チルエーテル(117ml)溶液に、−78℃でter
t−ブチルリチウム(2.13M、ペンタン溶液、2
7.5ml)を加え、同温度で30分間撹拌した。この
溶液に、−78℃でリチウム 2−チエニルシアノキュ
ープレート(0.25M、テトラヒドロフラン溶液、1
40.3ml)を加え、同温度で20分間撹拌した。こ
の溶液に、−78℃で(4R)−2−(N,N−ジエチ
ルアミノ)メチル−4−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)シクロペント−2−エン−1−オン(0.25
M、ジエチルエーテル溶液、117ml)を滴下し、約
1時間かけて0℃まで昇温した。反応液をヘキサン(3
00ml)−飽和塩化アンモニウム水溶液(300m
l)の混合液に撹拌しながら注いだ後、有機層を分離
し、水層をヘキサン(150ml)で抽出した。得られ
た有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過
した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:
酢酸エチル=49:1)で精製して、(3R,4R)−
2−メチレン−3−[(1E,4RS)−4−tert
−ブチルジメチルシロキシ−5,5−トリメチレンオク
ト−1−エニル]−4−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)シクロペンタン−1−オン(9.28g)を得
た。
16−ヒドロキシ−17,17−トリメチレン−PGF
1α メチルエステル(化合物17) (1)アルゴン気流下、(1E,4RS)−1−ヨード
−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−5,5
−トリメチレン−1−オクテン(11.94g)のジエ
チルエーテル(117ml)溶液に、−78℃でter
t−ブチルリチウム(2.13M、ペンタン溶液、2
7.5ml)を加え、同温度で30分間撹拌した。この
溶液に、−78℃でリチウム 2−チエニルシアノキュ
ープレート(0.25M、テトラヒドロフラン溶液、1
40.3ml)を加え、同温度で20分間撹拌した。こ
の溶液に、−78℃で(4R)−2−(N,N−ジエチ
ルアミノ)メチル−4−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)シクロペント−2−エン−1−オン(0.25
M、ジエチルエーテル溶液、117ml)を滴下し、約
1時間かけて0℃まで昇温した。反応液をヘキサン(3
00ml)−飽和塩化アンモニウム水溶液(300m
l)の混合液に撹拌しながら注いだ後、有機層を分離
し、水層をヘキサン(150ml)で抽出した。得られ
た有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過
した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:
酢酸エチル=49:1)で精製して、(3R,4R)−
2−メチレン−3−[(1E,4RS)−4−tert
−ブチルジメチルシロキシ−5,5−トリメチレンオク
ト−1−エニル]−4−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)シクロペンタン−1−オン(9.28g)を得
た。
【0037】1H−NMR(CDCl3,200MHz)
δppm;0.05(s,9H),0.06(s,3
H),0.70−1.10(m,3H),0.87
(s,9H),0.91 and 0.92(2S,9
H),1.15−2.52(m,13H),2.63
(dd,J=17.9,6.3Hz,1H),3.18
−3.31(m,1H),3.52−3.62(m,1
H),3.98−4.12(m,1H),5.18−
5.38(m,2H),5.54−5.79(m,1
H),6.07−6.13(m,1H) IR(neat):2957,2930,2897,2
858,1734,1643,1472,1362,1
256,1090,1007,972,939,83
7,812,776,670 cm-1。
δppm;0.05(s,9H),0.06(s,3
H),0.70−1.10(m,3H),0.87
(s,9H),0.91 and 0.92(2S,9
H),1.15−2.52(m,13H),2.63
(dd,J=17.9,6.3Hz,1H),3.18
−3.31(m,1H),3.52−3.62(m,1
H),3.98−4.12(m,1H),5.18−
5.38(m,2H),5.54−5.79(m,1
H),6.07−6.13(m,1H) IR(neat):2957,2930,2897,2
858,1734,1643,1472,1362,1
256,1090,1007,972,939,83
7,812,776,670 cm-1。
【0038】(2)アルゴン気流下、−70℃におい
て、5−メトキシカルボニルペンチル亜鉛(II)ヨージ
ド(0.77M、テトラヒドロフラン溶液、33.6m
l)にシアン化銅(I)・2塩化リチウム(1.0M、
テトラヒドロフラン溶液、27.6ml)を加え、同温
度で20分間撹拌した。この溶液に−70℃で上記
(1)で得た化合物(0.25M、ジエチルエーテル溶
液、69.2ml)とクロロトリメチルシラン(3.8
ml)を加え、撹拌しながら約2時間かけて0℃まで昇
温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
ヘキサン抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。
濾液を濃縮して得られた残渣をジエチルエーテル(3.
5ml)−イソプロピルアルコール(13.8ml)に
溶解し、ピリジニウム p−トルエンスルホネート(1
00mg)を加え、室温で一夜撹拌した。反応液にヘキ
サン(150ml)を加え、飽和重曹水および飽和食塩
水で洗浄後、乾燥、濾過、濃縮して得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキ
サン:酢酸エチル=49:1〜9:1)で精製して、
(16RS)−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−1
7,17−トリメチレン−PGE1 メチルエステル1
1,16−ビス(tert−ブチルジメチルシリル エ
ーテル)(7.56g)を得た。
て、5−メトキシカルボニルペンチル亜鉛(II)ヨージ
ド(0.77M、テトラヒドロフラン溶液、33.6m
l)にシアン化銅(I)・2塩化リチウム(1.0M、
テトラヒドロフラン溶液、27.6ml)を加え、同温
度で20分間撹拌した。この溶液に−70℃で上記
(1)で得た化合物(0.25M、ジエチルエーテル溶
液、69.2ml)とクロロトリメチルシラン(3.8
ml)を加え、撹拌しながら約2時間かけて0℃まで昇
温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
ヘキサン抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。
濾液を濃縮して得られた残渣をジエチルエーテル(3.
5ml)−イソプロピルアルコール(13.8ml)に
溶解し、ピリジニウム p−トルエンスルホネート(1
00mg)を加え、室温で一夜撹拌した。反応液にヘキ
サン(150ml)を加え、飽和重曹水および飽和食塩
水で洗浄後、乾燥、濾過、濃縮して得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキ
サン:酢酸エチル=49:1〜9:1)で精製して、
(16RS)−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−1
7,17−トリメチレン−PGE1 メチルエステル1
1,16−ビス(tert−ブチルジメチルシリル エ
ーテル)(7.56g)を得た。
【0039】1H−NMR(CDCl3,200MHz)
δppm;0.02(s,3H),0.05(s,3
H),0.06(s,3H),0.07(s,3H),
0.70−1.00(m,3H),0.89(s,9
H),0.92 and 0.93(2s,9H),
1.10−2.50(m,27H),2.51−2.6
8(m,1H),3.55−3.64(m,1H),
3.68(s,3H),3.92−4.06(m,1
H),5.23−5.39(m,1H),5.53−
5.74(m,1H) IR(neat):2955,2931,2857,1
746,1606,1464,1436,1361,1
256,1159,1098,1007,973,93
9,837,775,670 cm-1。
δppm;0.02(s,3H),0.05(s,3
H),0.06(s,3H),0.07(s,3H),
0.70−1.00(m,3H),0.89(s,9
H),0.92 and 0.93(2s,9H),
1.10−2.50(m,27H),2.51−2.6
8(m,1H),3.55−3.64(m,1H),
3.68(s,3H),3.92−4.06(m,1
H),5.23−5.39(m,1H),5.53−
5.74(m,1H) IR(neat):2955,2931,2857,1
746,1606,1464,1436,1361,1
256,1159,1098,1007,973,93
9,837,775,670 cm-1。
【0040】(3)(2)で得た化合物(3.0g)の
テトラヒドロフラン(24ml)溶液に、−78℃でト
リsec-ブチルボロヒド(1.0M、テトラヒドロフラン
溶液、5.7ml)を滴下し、同温度で20分間撹拌し
た後、過酸化水素水(30%水溶液、5.7ml)を同
温度で加えた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に
加え、酢酸エチル抽出した。有機層を塩化アンモニウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜3:2)で精
製して、(16RS)−15−デオキシ−16−ヒドロ
キシ−17,17−トリメチレン−PGF1α メチル
エステル 11,16−ビス(tert−ブチルジメチ
ルシリル エーテル)(1.19g)を得た。
テトラヒドロフラン(24ml)溶液に、−78℃でト
リsec-ブチルボロヒド(1.0M、テトラヒドロフラン
溶液、5.7ml)を滴下し、同温度で20分間撹拌し
た後、過酸化水素水(30%水溶液、5.7ml)を同
温度で加えた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に
加え、酢酸エチル抽出した。有機層を塩化アンモニウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜3:2)で精
製して、(16RS)−15−デオキシ−16−ヒドロ
キシ−17,17−トリメチレン−PGF1α メチル
エステル 11,16−ビス(tert−ブチルジメチ
ルシリル エーテル)(1.19g)を得た。
【0041】1H−NMR(CDCl3,200MHz)
δppm;0.05(2s,9H),0.06(s,3
H),0.82−1.02(m,3H),1.17−
2.36(m,26H),2.30(t,J=7.5H
z,2H),2.64(d,J=9.7Hz,1H),
3.51−3.60(m,1H),3.66(s,3
H),3.94−4.19(m,2H),5.11−
5.59(m,2H) IR(neat);3523,2954,2930,2
856,1743,1463,1435,1361,1
255,1171,1084,1006,971,93
8,836,774,666 cm-1。
δppm;0.05(2s,9H),0.06(s,3
H),0.82−1.02(m,3H),1.17−
2.36(m,26H),2.30(t,J=7.5H
z,2H),2.64(d,J=9.7Hz,1H),
3.51−3.60(m,1H),3.66(s,3
H),3.94−4.19(m,2H),5.11−
5.59(m,2H) IR(neat);3523,2954,2930,2
856,1743,1463,1435,1361,1
255,1171,1084,1006,971,93
8,836,774,666 cm-1。
【0042】(4)(3)で得た化合物(1.19g)
のピリジン(9.3ml)溶液に、0℃でメタンスルホ
ニルクロリド(0.63ml)を加え、室温にて2時間
撹拌した。この溶液にテトラn−ブチルアンモニウムク
ロリド(2.07g)のトルエン(9.3ml)溶液を
加え、50℃で一夜撹拌した。これに水を加え、n−ヘ
キサン抽出し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=15:1)で精製し
て、(16RS)−9,15−ジデオキシ−9β−クロ
ロ−16−ヒドロキシ−17,17−トリメチレン−P
GF1α メチルエステル 11,16−ビス(ter
t−ブチルジメチルシリル エーテル)(1.03g)
を得た。
のピリジン(9.3ml)溶液に、0℃でメタンスルホ
ニルクロリド(0.63ml)を加え、室温にて2時間
撹拌した。この溶液にテトラn−ブチルアンモニウムク
ロリド(2.07g)のトルエン(9.3ml)溶液を
加え、50℃で一夜撹拌した。これに水を加え、n−ヘ
キサン抽出し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=15:1)で精製し
て、(16RS)−9,15−ジデオキシ−9β−クロ
ロ−16−ヒドロキシ−17,17−トリメチレン−P
GF1α メチルエステル 11,16−ビス(ter
t−ブチルジメチルシリル エーテル)(1.03g)
を得た。
【0043】1H−NMR(CDCl3,200MHz)
δppm;0.02 and 0.03(2s,6
H),0.05(s,3H),0.06(s,3H),
0.78−0.99(m,3H),0.86(s,9
H),0.91(s,9H),1.14−2.36
(m,26H),2.30(t,J=7.6Hz,2
H),3.56(t,J=5.1Hz,1H),3.6
7(s,3H),3.91−4.15(m,2H),
5.06−5.67(m,2H) IR(neat);2954,2930,2856,1
745,1463,1436,1361,1255,1
196,1170,1084,1006,972,93
8,836,774,670 cm-1。
δppm;0.02 and 0.03(2s,6
H),0.05(s,3H),0.06(s,3H),
0.78−0.99(m,3H),0.86(s,9
H),0.91(s,9H),1.14−2.36
(m,26H),2.30(t,J=7.6Hz,2
H),3.56(t,J=5.1Hz,1H),3.6
7(s,3H),3.91−4.15(m,2H),
5.06−5.67(m,2H) IR(neat);2954,2930,2856,1
745,1463,1436,1361,1255,1
196,1170,1084,1006,972,93
8,836,774,670 cm-1。
【0044】(5)(4)で得た化合物(1.03g)
のメチルアルコール(31ml)溶液に、室温で濃塩酸
(0.16ml)を加え、5時間撹拌した。反応液を酢
酸エチルと飽和重曹水に加え、有機層を分離した。水層
を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせて、飽和重曹水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を
減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル
=3:1〜2:1)で精製して、標記化合物(537m
g)を得た。
のメチルアルコール(31ml)溶液に、室温で濃塩酸
(0.16ml)を加え、5時間撹拌した。反応液を酢
酸エチルと飽和重曹水に加え、有機層を分離した。水層
を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせて、飽和重曹水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を
減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル
=3:1〜2:1)で精製して、標記化合物(537m
g)を得た。
【0045】1H−NMR(CDCl3,200MHz)
δppm;0.94(t,J=6.8Hz,3H),
1.21−2.38(m,28H),2.31(t,J
=7.4Hz,2H),3.46−3.62(m,1
H),3.67(s,3H),3.93−4.23
(m,2H),5.26−5.72(m,2H) IR(neat);3368,2930,2857,1
740,1436,1200,1173,1071,9
68,870,728 cm-1。
δppm;0.94(t,J=6.8Hz,3H),
1.21−2.38(m,28H),2.31(t,J
=7.4Hz,2H),3.46−3.62(m,1
H),3.67(s,3H),3.93−4.23
(m,2H),5.26−5.72(m,2H) IR(neat);3368,2930,2857,1
740,1436,1200,1173,1071,9
68,870,728 cm-1。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田中 英雄 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 小野 直哉 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 八木 慎 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 平野 仁美 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 Fターム(参考) 4C086 AA03 DA02 NA14 ZC20 4H006 AA01 AB23 UE14 UE31 UE32 UE52 UE58
Claims (5)
- 【請求項1】 式 【化1】 (式中、Xはハロゲン原子を示し、YおよびZは同一又
は異なって、エチレン基、ビニレン基又はエチニレン基
を示し、R1は水素原子、C3-10のシクロアルキル基、
C1-4のアルキル基で置換されたC3-10のシクロアルキ
ル基、C3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-4の
アルキル基、C1-10のアルキル基、C2-10のアルケニル
基、C2-10のアルキニル基を示し、R2は水素原子、C
1-10のアルキル基又はC3-10のシクロアルキル基を示
し、mは0〜5の整数を示す。)で表されるプロスタグ
ランジン誘導体、その製剤学的に許容される塩又はその
水和物。 - 【請求項2】式(I)において、Xがフッ素原子、塩素
原子又は臭素原子である請求項1に記載のプロスタグラ
ンジン誘導体、その製剤学的に許容される塩又はその水
和物。 - 【請求項3】式(I)において、mが1〜3の整数であ
る請求項1又は2に記載のプロスタグランジン誘導体、
その製剤学的に許容される塩又はその水和物。 - 【請求項4】式(I)において、Yがビニレン基である
請求項1〜3のいずれかに記載のプロスタグランジン誘
導体、その製剤学的に許容される塩又はその水和物。 - 【請求項5】式(I)において、Yがエチニレン基であ
る請求項1〜3のいずれかに記載のプロスタグランジン
誘導体、その製剤学的に許容される塩又はその水和物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32288199A JP2001139544A (ja) | 1999-11-12 | 1999-11-12 | プロスタグランジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32288199A JP2001139544A (ja) | 1999-11-12 | 1999-11-12 | プロスタグランジン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001139544A true JP2001139544A (ja) | 2001-05-22 |
Family
ID=18148667
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP32288199A Pending JP2001139544A (ja) | 1999-11-12 | 1999-11-12 | プロスタグランジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2001139544A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6710072B2 (en) * | 2001-11-05 | 2004-03-23 | Allergan, Inc. | Ω-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists |
-
1999
- 1999-11-12 JP JP32288199A patent/JP2001139544A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6710072B2 (en) * | 2001-11-05 | 2004-03-23 | Allergan, Inc. | Ω-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists |
US7022726B2 (en) | 2001-11-05 | 2006-04-04 | Allergan, Inc. | ω-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists |
US7223746B2 (en) | 2001-11-05 | 2007-05-29 | Allergan, Inc. | Omega cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists |
US7514462B2 (en) | 2001-11-05 | 2009-04-07 | Allergan, Inc. | ω-Cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists |
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