JP3479985B2 - 血小板凝集阻害剤 - Google Patents
血小板凝集阻害剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプロスタグランジン（以
下ＰＧと略称する）Ｅ1類縁体を有効成分とする血小板
凝集阻害剤に関する。
下ＰＧと略称する）Ｅ1類縁体を有効成分とする血小板
凝集阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】血小板凝集抑制剤は、血栓性疾患、すな
わち、一過性脳虚血発作、脳梗塞の再発予防、不安定狭
心症、末梢動脈閉塞、本態性血小板血症の治療や予防に
用いられる。種々の血小板凝集阻害剤の中で、本発明の
血小板凝集阻害剤と構造が類似するＰＧＥ1およびその
類縁体は、血管拡張作用もあわせもつため、末梢動脈閉
塞の治療に用いられている。
わち、一過性脳虚血発作、脳梗塞の再発予防、不安定狭
心症、末梢動脈閉塞、本態性血小板血症の治療や予防に
用いられる。種々の血小板凝集阻害剤の中で、本発明の
血小板凝集阻害剤と構造が類似するＰＧＥ1およびその
類縁体は、血管拡張作用もあわせもつため、末梢動脈閉
塞の治療に用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
は生体内での代謝が速く、従って効果が持続しないとい
う欠点があった。また、経口で投与した場合、副作用と
して下痢を誘発するため、高い用量で投与できず、十分
な効果を挙げることができなかった。本発明は従来のＰ
ＧＥ1型血小板凝集阻害剤よりも薬効が優れ、持続性が
よく、かつ副作用が軽減された新規な血小板凝集阻害剤
を提供することを目的とする。
は生体内での代謝が速く、従って効果が持続しないとい
う欠点があった。また、経口で投与した場合、副作用と
して下痢を誘発するため、高い用量で投与できず、十分
な効果を挙げることができなかった。本発明は従来のＰ
ＧＥ1型血小板凝集阻害剤よりも薬効が優れ、持続性が
よく、かつ副作用が軽減された新規な血小板凝集阻害剤
を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【０００５】
【０００６】（式中、Ｒは水素原子または炭素原子数１
〜６個のアルキル基を示す。）で表される化合物または
その塩を有効成分とする血小板凝集阻害剤である。本発
明において、炭素原子数１〜６個のアルキル基とは、直
鎖状または分枝鎖状のものをいい、例えばメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イ
ソペンチル基などである。式（Ｉ）の化合物の塩とは、
式（Ｉ）においてＲが水素原子の化合物の場合の、ナト
リウム、カリウム、アルミニウムなどの金属との塩ある
いはトリアルキルアミンなどの有機アミンとの塩であ
る。
〜６個のアルキル基を示す。）で表される化合物または
その塩を有効成分とする血小板凝集阻害剤である。本発
明において、炭素原子数１〜６個のアルキル基とは、直
鎖状または分枝鎖状のものをいい、例えばメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イ
ソペンチル基などである。式（Ｉ）の化合物の塩とは、
式（Ｉ）においてＲが水素原子の化合物の場合の、ナト
リウム、カリウム、アルミニウムなどの金属との塩ある
いはトリアルキルアミンなどの有機アミンとの塩であ
る。
【０００７】式（Ｉ）の化合物は、例えば下記の方法に
より容易に製造できる。
より容易に製造できる。
【０００８】
【０００９】
【００１０】（反応式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異
なって水酸基の保護基を示し、Ｒ3は水素原子を除くＲ
である。ここで、水酸基の保護基とはプロスタグランジ
ンの分野で通常用いられるものであり、例えばｔーブチ
ルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、フェニルジ
メチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒド
ロフラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、
ベンジル基などである。） すなわち、まず、佐藤らの方法［ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．），第５３巻，第５５９０ページ（１９８８年）］
により公知である式（II）の化合物に、式（III）で表
される有機アルミニウム化合物０．８〜２．０当量を−
１０〜３０℃、好ましくは０〜１０℃で不活性溶媒（例
えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサンなど）中で反
応させることにより立体特異的に式（IV）の化合物が得
られる。ここで、式（III）の有機アルミニウム化合物
は、例えば佐藤らの方法［テトラヘドロン レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．），第３０巻，
第７０８３ページ（１９８９年）］により製造される式
なって水酸基の保護基を示し、Ｒ3は水素原子を除くＲ
である。ここで、水酸基の保護基とはプロスタグランジ
ンの分野で通常用いられるものであり、例えばｔーブチ
ルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、フェニルジ
メチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒド
ロフラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、
ベンジル基などである。） すなわち、まず、佐藤らの方法［ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．），第５３巻，第５５９０ページ（１９８８年）］
により公知である式（II）の化合物に、式（III）で表
される有機アルミニウム化合物０．８〜２．０当量を−
１０〜３０℃、好ましくは０〜１０℃で不活性溶媒（例
えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサンなど）中で反
応させることにより立体特異的に式（IV）の化合物が得
られる。ここで、式（III）の有機アルミニウム化合物
は、例えば佐藤らの方法［テトラヘドロン レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．），第３０巻，
第７０８３ページ（１９８９年）］により製造される式
【００１１】
【００１２】（式中、Ｒ2は前記と同意義である。）で
表されるアセチレン化合物にアルキルリチウム（例えば
ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなど）０．８
〜１．５当量を−２０〜３０℃、好ましくは−１０〜０
℃にて加え、さらに好ましくは１０〜３０℃にて完全に
反応を完了させた後、−２０〜３０℃にて式 Ｅｔ2Ａｌ−Ｘ （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲ
ン化ジエチルアルミニウム（例えば塩化ジエチルアルミ
ニウム、塩化ジメチルアルミニウムなど）を０．８〜
１．５当量加えて調製する。この反応においては不活性
有機溶媒（例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサン
など）を用いることが好ましい。
表されるアセチレン化合物にアルキルリチウム（例えば
ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなど）０．８
〜１．５当量を−２０〜３０℃、好ましくは−１０〜０
℃にて加え、さらに好ましくは１０〜３０℃にて完全に
反応を完了させた後、−２０〜３０℃にて式 Ｅｔ2Ａｌ−Ｘ （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲ
ン化ジエチルアルミニウム（例えば塩化ジエチルアルミ
ニウム、塩化ジメチルアルミニウムなど）を０．８〜
１．５当量加えて調製する。この反応においては不活性
有機溶媒（例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサン
など）を用いることが好ましい。
【００１３】次に、式（IV）の化合物を、式（Ｖ）で
表される有機銅化合物０．５〜４当量およびクロロトリ
メチルシラン０．５〜４当量と不活性溶媒（例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ト
ルエン、ｎ−ヘキサンなど）中、−７８〜４０℃で反応
させ、式（VI）の化合物とする。ここで、式（Ｖ）の有
機銅化合物は、式 Ｉ−（ＣＨ2）3−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ3 （VIII） （式中、Ｒ3は前記と同意義である。）で表されるヨウ
素化合物から、公知の方法［Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌら，ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，第５３
巻，第２３９０ページ（１９８８年）］により調製でき
る。すなわち、式（VIII）のヨウ素化合物を、例えば
１，２−ジブロモメタン、クロロトリメチルシラン、ヨ
ウ素などで活性化された亜鉛０．８〜５当量と、不活性
溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ジオキサンなど）中で反
応させることにより式 ＩＺｎ−（ＣＨ2）3−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ3 （式中、Ｒ3は前記と同意義である。）で表される有機
亜鉛化合物へと誘導する。この際、必要に応じて加熱し
てもよい。加熱温度は溶媒の沸点にもよるが、通常３０
〜１５０℃、好ましくは４０〜８０℃である。得られた
有機亜鉛化合物を、−５０〜１０℃にて、シアン化銅
（１〜２．５当量）、塩化リチウム（２〜５当量）を含
む前記不活性溶媒中で反応させることにより、式（Ｖ）
の有機銅化合物を得ることができる。
表される有機銅化合物０．５〜４当量およびクロロトリ
メチルシラン０．５〜４当量と不活性溶媒（例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ト
ルエン、ｎ−ヘキサンなど）中、−７８〜４０℃で反応
させ、式（VI）の化合物とする。ここで、式（Ｖ）の有
機銅化合物は、式 Ｉ−（ＣＨ2）3−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ3 （VIII） （式中、Ｒ3は前記と同意義である。）で表されるヨウ
素化合物から、公知の方法［Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌら，ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，第５３
巻，第２３９０ページ（１９８８年）］により調製でき
る。すなわち、式（VIII）のヨウ素化合物を、例えば
１，２−ジブロモメタン、クロロトリメチルシラン、ヨ
ウ素などで活性化された亜鉛０．８〜５当量と、不活性
溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ジオキサンなど）中で反
応させることにより式 ＩＺｎ−（ＣＨ2）3−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ3 （式中、Ｒ3は前記と同意義である。）で表される有機
亜鉛化合物へと誘導する。この際、必要に応じて加熱し
てもよい。加熱温度は溶媒の沸点にもよるが、通常３０
〜１５０℃、好ましくは４０〜８０℃である。得られた
有機亜鉛化合物を、−５０〜１０℃にて、シアン化銅
（１〜２．５当量）、塩化リチウム（２〜５当量）を含
む前記不活性溶媒中で反応させることにより、式（Ｖ）
の有機銅化合物を得ることができる。
【００１４】次いで、式（VI）の化合物を、無機酸
（例えば塩酸の水溶液）または有機酸もしくはそのアミ
ン塩（例えばｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸ピリジン塩など）を用い、有機溶媒（例えばア
セトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
ジエチルエーテルあるいはこれらの混合溶媒など）中、
０〜４０℃にて加水分解することにより、立体選択的に
式（VII）の化合物が得られる。 最後に、式（VII）の化合物の水酸基の保護基をプロ
スタグランジンの分野における通常の方法を用いて脱保
護し、式（Ｉ）においてＲが水素原子以外の基である本
発明の化合物［式（Ｉａ）の化合物］を得る。
（例えば塩酸の水溶液）または有機酸もしくはそのアミ
ン塩（例えばｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸ピリジン塩など）を用い、有機溶媒（例えばア
セトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
ジエチルエーテルあるいはこれらの混合溶媒など）中、
０〜４０℃にて加水分解することにより、立体選択的に
式（VII）の化合物が得られる。 最後に、式（VII）の化合物の水酸基の保護基をプロ
スタグランジンの分野における通常の方法を用いて脱保
護し、式（Ｉ）においてＲが水素原子以外の基である本
発明の化合物［式（Ｉａ）の化合物］を得る。
【００１５】式（Ｉ）においてＲが水素原子である本
発明の化合物［式（Ｉｂ）の化合物］は、式（Ｉａ）の
化合物のエステル部分を加水分解することにより得るこ
とができる。加水分解は、式（Ｉａ）の化合物を、リン
酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液中、必要に
応じて有機溶媒（アセトン、メタノール、エタノールな
どの水と混和するもの）を用いて酵素と反応させること
により行う。使用する酵素としては、微生物が生産する
酵素（例えばキャンディダ属、シュードモナス属に属す
る微生物が生産する酵素）、動物の臓器から調製される
酵素（例えばブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素）
などであり、市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼ
VII（シグマ社製，キャンディダ属の微生物由来）、リ
パーゼＡＹ（天野製薬社製，キャンディダ属の微生物由
来）、リパーゼＭＦ（天野製薬社製，シュードモナス属
の微生物由来）、ＰＬＥ−Ａ（天野製薬社製，ブタ肝臓
より調製）、エステラーゼ（シグマ社製，ブタ肝臓より
調製）、リパーゼII（シグマ社製，ブタ膵臓より調
製）、リポプロテインリパーゼ（東京化成工業社製，ブ
タ膵臓より調製）などである。酵素の使用量は、酵素の
力価及び基質［式（Ｉａ）の化合物］の量に応じて適宜
選択すればよいが、通常は基質の０．１〜２０倍重量部
である。反応温度は、２５〜５０℃、好ましくは３０〜
３５℃である。
発明の化合物［式（Ｉｂ）の化合物］は、式（Ｉａ）の
化合物のエステル部分を加水分解することにより得るこ
とができる。加水分解は、式（Ｉａ）の化合物を、リン
酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液中、必要に
応じて有機溶媒（アセトン、メタノール、エタノールな
どの水と混和するもの）を用いて酵素と反応させること
により行う。使用する酵素としては、微生物が生産する
酵素（例えばキャンディダ属、シュードモナス属に属す
る微生物が生産する酵素）、動物の臓器から調製される
酵素（例えばブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素）
などであり、市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼ
VII（シグマ社製，キャンディダ属の微生物由来）、リ
パーゼＡＹ（天野製薬社製，キャンディダ属の微生物由
来）、リパーゼＭＦ（天野製薬社製，シュードモナス属
の微生物由来）、ＰＬＥ−Ａ（天野製薬社製，ブタ肝臓
より調製）、エステラーゼ（シグマ社製，ブタ肝臓より
調製）、リパーゼII（シグマ社製，ブタ膵臓より調
製）、リポプロテインリパーゼ（東京化成工業社製，ブ
タ膵臓より調製）などである。酵素の使用量は、酵素の
力価及び基質［式（Ｉａ）の化合物］の量に応じて適宜
選択すればよいが、通常は基質の０．１〜２０倍重量部
である。反応温度は、２５〜５０℃、好ましくは３０〜
３５℃である。
【００１６】本発明の血小板凝集阻害剤は、経口的にま
たは非経口的に（例えば静脈内、直腸内、膣内）投与す
ることができる。経口投与の剤型としては、例えば錠
剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、脂肪
乳剤、リポソ−ム懸濁剤などの液体製剤を用いることが
できる。この経口投与製剤として用いる場合には、α，
β，もしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シ
クロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化す
ることもできる。静脈内投与の製剤としては、水性また
は非水性溶液剤、乳化剤、懸濁剤、使用直前に注射用溶
媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができ
る。また、直腸内投与の製剤としては坐剤、膣内投与の
製剤としてはペッサリ等の剤型を用いることができる。
投与量は０．１〜１００μｇであり、これを１日１〜３
回に分けて投与する。
たは非経口的に（例えば静脈内、直腸内、膣内）投与す
ることができる。経口投与の剤型としては、例えば錠
剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、脂肪
乳剤、リポソ−ム懸濁剤などの液体製剤を用いることが
できる。この経口投与製剤として用いる場合には、α，
β，もしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シ
クロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化す
ることもできる。静脈内投与の製剤としては、水性また
は非水性溶液剤、乳化剤、懸濁剤、使用直前に注射用溶
媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができ
る。また、直腸内投与の製剤としては坐剤、膣内投与の
製剤としてはペッサリ等の剤型を用いることができる。
投与量は０．１〜１００μｇであり、これを１日１〜３
回に分けて投与する。
【００１７】
【発明の効果】本発明により、優れた効力と効力の持続
性を持つ血小板凝集阻害剤を提供することが可能となっ
た。しかも、本発明の血小板凝集阻害剤は、従来のＰＧ
系血小板凝集阻害剤で最も問題となっていた下痢を確実
な薬理作用を示す用量で殆ど誘発しない。
性を持つ血小板凝集阻害剤を提供することが可能となっ
た。しかも、本発明の血小板凝集阻害剤は、従来のＰＧ
系血小板凝集阻害剤で最も問題となっていた下痢を確実
な薬理作用を示す用量で殆ど誘発しない。
【００１８】以下、本発明の効果を試験例により具体的
に説明する。 試験例１ ［ウサギ血小板凝集抑制試験］ 体重２．５〜４．０ｋｇのニュージーランド・ホワイト
系ウサギを１群４匹として試験に供した。エーテル麻酔
下、このウサギの総頸動脈より、３．２％クエン酸ナト
リウム溶液１容に対して９容の血液を採取した。採取し
た血液は、１１００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、その
上層を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。
に説明する。 試験例１ ［ウサギ血小板凝集抑制試験］ 体重２．５〜４．０ｋｇのニュージーランド・ホワイト
系ウサギを１群４匹として試験に供した。エーテル麻酔
下、このウサギの総頸動脈より、３．２％クエン酸ナト
リウム溶液１容に対して９容の血液を採取した。採取し
た血液は、１１００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、その
上層を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。
【００１９】血小板凝集の測定はＢｏｒｎの方法（Ｎａ
ｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７ページ，１９６２年）
に準じて行なった。ＰＲＰ ２７５μｌにエタノールに
溶解した各種濃度の被験薬１μｌを加え、３７℃、１０
００ｒｐｍ攪拌下、３分後に凝集惹起剤［アデノシンジ
ホスフェート（ＡＤＰ）最終濃度５μＭ］２５μｌを添
加し、血小板凝集計（アグリゴメーター）により最大凝
集率（血小板の凝集を惹起してから５分以内の光透過度
の最大変化）を測定した。
ｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７ページ，１９６２年）
に準じて行なった。ＰＲＰ ２７５μｌにエタノールに
溶解した各種濃度の被験薬１μｌを加え、３７℃、１０
００ｒｐｍ攪拌下、３分後に凝集惹起剤［アデノシンジ
ホスフェート（ＡＤＰ）最終濃度５μＭ］２５μｌを添
加し、血小板凝集計（アグリゴメーター）により最大凝
集率（血小板の凝集を惹起してから５分以内の光透過度
の最大変化）を測定した。
【００２０】凝集抑制活性は、凝集抑制率を被験薬溶液
の代わりにエタノールを用いた場合の凝集に対して算出
し、その用量反応曲線からＩＣ50値を求めた。
の代わりにエタノールを用いた場合の凝集に対して算出
し、その用量反応曲線からＩＣ50値を求めた。
【００２１】その結果を表１に示した。表中の化合物番
号は後記製造例に示す化合物番号である。なお、ＩＣ50
値は平均値で示してある。
号は後記製造例に示す化合物番号である。なお、ＩＣ50
値は平均値で示してある。
【００２２】
【表１】
【００２３】試験例２ ［ヒト血小板凝集抑制試験］
ヒトより採血し、直ちに１／１０容の３．８％クエン酸
ナトリウム水溶液と混合した。室温下に、１８０×ｇで
１５分間遠心分離し、上層よりＰＲＰを得た。
ナトリウム水溶液と混合した。室温下に、１８０×ｇで
１５分間遠心分離し、上層よりＰＲＰを得た。
【００２４】血小板凝集の測定はＢｏｒｎの方法（Ｎａ
ｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７ページ，１９６２年）
に準じて行なった。アグリゴメーターを用い、ＰＲＰ
１００μｌおよびエタノールに溶解した各種濃度の被検
薬溶液５μｌを加え、３７℃、１０００ｒｐｍ攪拌下、
１分間インキュベート後に５μｌのＡＤＰを添加するこ
とにより血小板凝集を惹起し、最大凝集率を求めた。
ｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７ページ，１９６２年）
に準じて行なった。アグリゴメーターを用い、ＰＲＰ
１００μｌおよびエタノールに溶解した各種濃度の被検
薬溶液５μｌを加え、３７℃、１０００ｒｐｍ攪拌下、
１分間インキュベート後に５μｌのＡＤＰを添加するこ
とにより血小板凝集を惹起し、最大凝集率を求めた。
【００２５】凝集抑制活性は、抑制率を被検薬物溶液の
かわりにエタノールを用いた場合の凝集に対して算出
し、その用量反応曲線からＩＣ50を求め、同時に測定し
て得たＰＧＥ1のＩＣ50に対する相対活性として評価し
た。
かわりにエタノールを用いた場合の凝集に対して算出
し、その用量反応曲線からＩＣ50を求め、同時に測定し
て得たＰＧＥ1のＩＣ50に対する相対活性として評価し
た。
【００２６】その結果、ＰＧＥ1のＩＣ50値を１とした
場合の、製造例２で製造した化合物２の相対活性は１０
３であった。
場合の、製造例２で製造した化合物２の相対活性は１０
３であった。
【００２７】
【実施例】以下、製造例および実施例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明する。 製造例１（２Ｅ，１６ＲＳ）−１６，２０−ジメチル−２，３，
１３，１４，１８，１８，１９，１９−オクタデヒドロ
−ＰＧＥ 1 メチルエステル（化合物１） （１）（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）−４−メチルノナ−１，６−ジイン（１．６５
ｇ）をベンゼン１９．２ｍｌに溶解し，０℃でｎ−ブチ
ルリチウム（２．５Ｍ，ヘキサン溶液，２．３ｍｌ）を
加え，同温で３０分間攪拌した。この溶液に０℃でジエ
チルアルミニウムクロリド（０．９４Ｍ，ヘキサン溶
液，７．２ｍｌ）を加え，室温まで昇温後３０分間攪拌
した。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．２５Ｍ，
ベンゼン溶液，１９．２ｍｌ）を加え，１５分間攪拌し
た。反応液をヘキサン（４６．５ｍｌ）−飽和塩化アン
モニウム水溶液（４６．５ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｍ，
１３．５ｍｌ）の混合液に攪拌しながら注いだ後，有機
層を分離し，飽和重曹水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。
得られた有機層の乾燥，濃縮を経て得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）
−２−メチレン−３−［（３’Ｓ，４’ＲＳ）−３’−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４’−メチルノナ−
１’，６’−ジイニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）シクロペンタン−１−オン２．０９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０９，０．１０and ０．１２（３ｓ，１２Ｈ），
０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．０２ and １．０３（２
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ and ６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１
０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７３〜１．９１
（ｍ，１Ｈ），２．００〜２．３９（ｍ，４Ｈ），２．
３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１７．９Ｈｚ，１Ｈ），
２．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１７．９Ｈｚ，１
Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２
１〜４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３７ and ４．４７
（２ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５
４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝
３．０Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６０，２９３４，２８６２，２
３６４，１７３８，１６４９，１４７３，１３６３，１
２５５，１１２３，１０７９，８３７，７７７ｃｍ-1
さらに詳細に説明する。 製造例１（２Ｅ，１６ＲＳ）−１６，２０−ジメチル−２，３，
１３，１４，１８，１８，１９，１９−オクタデヒドロ
−ＰＧＥ 1 メチルエステル（化合物１） （１）（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）−４−メチルノナ−１，６−ジイン（１．６５
ｇ）をベンゼン１９．２ｍｌに溶解し，０℃でｎ−ブチ
ルリチウム（２．５Ｍ，ヘキサン溶液，２．３ｍｌ）を
加え，同温で３０分間攪拌した。この溶液に０℃でジエ
チルアルミニウムクロリド（０．９４Ｍ，ヘキサン溶
液，７．２ｍｌ）を加え，室温まで昇温後３０分間攪拌
した。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．２５Ｍ，
ベンゼン溶液，１９．２ｍｌ）を加え，１５分間攪拌し
た。反応液をヘキサン（４６．５ｍｌ）−飽和塩化アン
モニウム水溶液（４６．５ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｍ，
１３．５ｍｌ）の混合液に攪拌しながら注いだ後，有機
層を分離し，飽和重曹水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。
得られた有機層の乾燥，濃縮を経て得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）
−２−メチレン−３−［（３’Ｓ，４’ＲＳ）−３’−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４’−メチルノナ−
１’，６’−ジイニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）シクロペンタン−１−オン２．０９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０９，０．１０and ０．１２（３ｓ，１２Ｈ），
０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．０２ and １．０３（２
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ and ６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１
０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７３〜１．９１
（ｍ，１Ｈ），２．００〜２．３９（ｍ，４Ｈ），２．
３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１７．９Ｈｚ，１Ｈ），
２．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１７．９Ｈｚ，１
Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２
１〜４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３７ and ４．４７
（２ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５
４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝
３．０Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６０，２９３４，２８６２，２
３６４，１７３８，１６４９，１４７３，１３６３，１
２５５，１１２３，１０７９，８３７，７７７ｃｍ-1
【００２８】（２）−７０℃において（４Ｅ）−５−カ
ルボメトキシペント−４−エニル亜鉛（II）ヨージド
（０．８Ｍ テトラヒドロフラン溶液，２．５０ｍｌ）
にシアン化銅（Ｉ）・２塩化リチウム（４３６ｍｇ）の
テトラヒドロフラン溶液２．５０ｍｌを加え同温度で１
５分間攪拌した。この溶液に−７０℃で上記（１）で得
た化合物（４８９ｍｇ）とクロロトリメチルシラン０．
２３ｍｌのジエチルエーテル溶液３．５ｍｌを加え、攪
拌しながら約２時間かけて室温まで昇温した。
ルボメトキシペント−４−エニル亜鉛（II）ヨージド
（０．８Ｍ テトラヒドロフラン溶液，２．５０ｍｌ）
にシアン化銅（Ｉ）・２塩化リチウム（４３６ｍｇ）の
テトラヒドロフラン溶液２．５０ｍｌを加え同温度で１
５分間攪拌した。この溶液に−７０℃で上記（１）で得
た化合物（４８９ｍｇ）とクロロトリメチルシラン０．
２３ｍｌのジエチルエーテル溶液３．５ｍｌを加え、攪
拌しながら約２時間かけて室温まで昇温した。
【００２９】反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１５
ｍｌを加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、乾燥、濃縮を経て得られた残渣をエーテル−
イソプロピルアルコール（１：４）５．０ｍｌに溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（１２．６ｍ
ｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間
攪拌した。反応液にヘキサン２０ｍｌおよび飽和重炭酸
ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え抽出後、有機層を乾
燥、濃縮を経て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２
３：２）にかけ（２Ｅ，１６ＲＳ）−１６，２０−ジメ
チル−２，３，１３，１４，１８，１８，１９，１９−
オクタデヒドロ−ＰＧＥ1 メチルエステル １１，１
５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）４２３
ｍｇを得た。引続き、この化合物（４２３ｍｇ，０．６
８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２３ｍｌ）に溶解
し、０℃で５０％フッ化水素酸水溶液（５．１ｍｌ）を
加えた。０℃で９０分間攪拌した後、反応液を酢酸エチ
ル（４０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０
ｍｌ）中に注いだ。酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮
を経て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製して標記化合物２４０ｍｇを得た。
ｍｌを加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、乾燥、濃縮を経て得られた残渣をエーテル−
イソプロピルアルコール（１：４）５．０ｍｌに溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（１２．６ｍ
ｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間
攪拌した。反応液にヘキサン２０ｍｌおよび飽和重炭酸
ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え抽出後、有機層を乾
燥、濃縮を経て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２
３：２）にかけ（２Ｅ，１６ＲＳ）−１６，２０−ジメ
チル−２，３，１３，１４，１８，１８，１９，１９−
オクタデヒドロ−ＰＧＥ1 メチルエステル １１，１
５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）４２３
ｍｇを得た。引続き、この化合物（４２３ｍｇ，０．６
８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２３ｍｌ）に溶解
し、０℃で５０％フッ化水素酸水溶液（５．１ｍｌ）を
加えた。０℃で９０分間攪拌した後、反応液を酢酸エチ
ル（４０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０
ｍｌ）中に注いだ。酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮
を経て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製して標記化合物２４０ｍｇを得た。
【００３０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．９０〜１．１６（ｍ，６Ｈ），１．３０
〜１．９９（ｍ，７Ｈ），２．０４〜２．３７（ｍ，８
Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．
７５（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２７〜４．３８（ｍ，１
Ｈ），４．４２ and ４．４６（２ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ
and Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１
５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，１５．７Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９０，２９１０，２２３０，１
７３０，１６９０，１６５０，１４３０，１２７０，１
０１０ｃｍ-1
δｐｐｍ：０．９０〜１．１６（ｍ，６Ｈ），１．３０
〜１．９９（ｍ，７Ｈ），２．０４〜２．３７（ｍ，８
Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．
７５（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２７〜４．３８（ｍ，１
Ｈ），４．４２ and ４．４６（２ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ
and Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１
５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，１５．７Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９０，２９１０，２２３０，１
７３０，１６９０，１６５０，１４３０，１２７０，１
０１０ｃｍ-1
【００３１】製造例２（２Ｅ，１６ＲＳ）−１６，２０−ジメチル−２，３，
１３，１４，１８，１，８，１９，１９−オクタデヒド
ローＰＧＥ 1（化合物２） リパーゼVII ２．４０ｇを１１１ｍｌのリン酸緩衝液
（１０ｍＭ，ｐＨ７．０）に溶解し、１２．４ｍｌの５
０％（v／v）アセトン−水に溶解した（２Ｅ，１６Ｒ
Ｓ）−１６，２０−ジメチル−２，３，１３，１４，１
８，１８，１９，１９−オクタデヒドロ−ＰＧＥ1 メ
チルエステル（製造例１で得た化合物）２４０ｍｇ
（０．６１８ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で５時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出し、有機層
を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製
し、標記化合物１８５ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．９０〜１．３２（ｍ，６Ｈ），１．３５〜２．０１
（ｍ，７Ｈ），２．０４〜２．５０（ｍ，８Ｈ），２．
６３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７
〜４．３７（ｍ，１Ｈ），４．４１and ４．４５（２
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ and Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），
５．８２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４
（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ）
１３，１４，１８，１，８，１９，１９−オクタデヒド
ローＰＧＥ 1（化合物２） リパーゼVII ２．４０ｇを１１１ｍｌのリン酸緩衝液
（１０ｍＭ，ｐＨ７．０）に溶解し、１２．４ｍｌの５
０％（v／v）アセトン−水に溶解した（２Ｅ，１６Ｒ
Ｓ）−１６，２０−ジメチル−２，３，１３，１４，１
８，１８，１９，１９−オクタデヒドロ−ＰＧＥ1 メ
チルエステル（製造例１で得た化合物）２４０ｍｇ
（０．６１８ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で５時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出し、有機層
を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製
し、標記化合物１８５ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．９０〜１．３２（ｍ，６Ｈ），１．３５〜２．０１
（ｍ，７Ｈ），２．０４〜２．５０（ｍ，８Ｈ），２．
６３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７
〜４．３７（ｍ，１Ｈ），４．４１and ４．４５（２
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ and Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），
５．８２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４
（ｄｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ）
【００３２】実施例１（錠剤）
化合物２ ５ｍｇとα−シクロデキストリン５００ｍｇ
を蒸留水８０ｍｌに溶解し、これを凍結乾燥した。この
凍結乾燥品、結晶セルロース８０ｇ、乳糖４８．５ｇお
よびカルボキシメチルセルロースカルシウム１０ｇを混
合し、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを精製水１
００ｍｌに溶解した液を結合剤として、流動層造粒機を
用いて造粒した。この造粒物にステアリン酸マグネシウ
ム１ｇを添加混合後、一錠重量１５０ｍｇの錠剤を製造
し、一錠中に化合物２ ５μｇを含有する錠剤を得た。
を蒸留水８０ｍｌに溶解し、これを凍結乾燥した。この
凍結乾燥品、結晶セルロース８０ｇ、乳糖４８．５ｇお
よびカルボキシメチルセルロースカルシウム１０ｇを混
合し、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを精製水１
００ｍｌに溶解した液を結合剤として、流動層造粒機を
用いて造粒した。この造粒物にステアリン酸マグネシウ
ム１ｇを添加混合後、一錠重量１５０ｍｇの錠剤を製造
し、一錠中に化合物２ ５μｇを含有する錠剤を得た。
【００３３】実施例２（カプセル剤）
化合物２ ５ｍｇとγ−シクロデキストリン５００ｍｇ
を蒸留水８０ｍｌに溶解し、これを凍結乾燥した。この
凍結乾燥品、結晶セルロース５０ｇ、バレイショデンプ
ン７７．５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース１０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース１
０ｇを精製水１００ｍｌに溶解した液を結合剤として流
動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物に硬化油１
ｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加混合後、３号
カプセルに１５０ｍｇを充填し、１カプセル中に化合物
２ ５μｇを含有するカプセル剤を得た。
を蒸留水８０ｍｌに溶解し、これを凍結乾燥した。この
凍結乾燥品、結晶セルロース５０ｇ、バレイショデンプ
ン７７．５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース１０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース１
０ｇを精製水１００ｍｌに溶解した液を結合剤として流
動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物に硬化油１
ｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加混合後、３号
カプセルに１５０ｍｇを充填し、１カプセル中に化合物
２ ５μｇを含有するカプセル剤を得た。
【００３４】実施例３（細粒剤）
化合物２ ５ｍｇとβ−シクロデキストリン５００ｍｇ
を蒸留水８０ｍｌに溶解し、これを凍結乾燥した。この
凍結乾燥品、トウモロコシデンプン６５９．５ｇおよび
マンニトール３００ｇを混合後、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース４０ｇを精製水６００ｍｌに溶解した液
を結合剤として、流動層造粒機を用いて造粒し、１ｇ中
に化合物２ ５μｇを含有する細粒剤を得た。
を蒸留水８０ｍｌに溶解し、これを凍結乾燥した。この
凍結乾燥品、トウモロコシデンプン６５９．５ｇおよび
マンニトール３００ｇを混合後、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース４０ｇを精製水６００ｍｌに溶解した液
を結合剤として、流動層造粒機を用いて造粒し、１ｇ中
に化合物２ ５μｇを含有する細粒剤を得た。
【００３５】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 亀尾 一弥
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正
製薬株式会社内
(72)発明者 田名見 亨
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正
製薬株式会社内
(72)発明者 武藤 賢
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正
製薬株式会社内
(72)発明者 小野 直哉
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正
製薬株式会社内
(72)発明者 五藤 准
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正
製薬株式会社内
(56)参考文献 特開 平５−117230（ＪＰ，Ａ)
特開 平６−107626（ＪＰ，Ａ)
国際公開92／18472（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/557 ACB
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】式 （式中、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜６個のアル
キル基を示す。）で表される化合物またはその塩を有効
成分とする血小板凝集阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28037092A JP3479985B2 (ja) | 1992-10-20 | 1992-10-20 | 血小板凝集阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28037092A JP3479985B2 (ja) | 1992-10-20 | 1992-10-20 | 血小板凝集阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06128158A JPH06128158A (ja) | 1994-05-10 |
| JP3479985B2 true JP3479985B2 (ja) | 2003-12-15 |
Family
ID=17624076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28037092A Expired - Fee Related JP3479985B2 (ja) | 1992-10-20 | 1992-10-20 | 血小板凝集阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3479985B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2890238T3 (es) * | 2016-05-09 | 2022-01-18 | Agc Inc | Nuevo derivado de prostaglandina |
| WO2018220730A1 (ja) * | 2017-05-31 | 2018-12-06 | 国立大学法人東北大学 | Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法 |
| JP6705974B2 (ja) * | 2017-11-08 | 2020-06-03 | Ａｇｃ株式会社 | 新規なプロスタグランジン誘導体を有効成分として含有する医薬 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992018472A1 (en) | 1991-04-22 | 1992-10-29 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin e1 analogue |
-
1992
- 1992-10-20 JP JP28037092A patent/JP3479985B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992018472A1 (en) | 1991-04-22 | 1992-10-29 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin e1 analogue |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06128158A (ja) | 1994-05-10 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |