JPH06511002A - ベンゾプロスタサイクリンの遊離基−触媒化合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾプロスタサイクリンの１１基−触媒化合成発明の背景 １９７６年に最初に発見されたプロスタサイクリン（１，ＰＧＩＩ）は、血小板 凝集の最も強力な天然の阻害剤である（Ｓ、モンコド等、Ｎａｔｕｒｅ、　２６ ３．６６３　（１９７６）およびＲ，ジョンソン等、Ｐｒｏｓｔａ　Ｉａｎｄｉ ｎｓ。

１２、９１５　（１９７６）参照）、不幸にも、エノールエーテル加水分解に起 因するその低い代謝安定性のため、その薬学的利用性は著るしく減少せしめられ ている。最近の主な興味は、より安定な類似体、例えば米国特許４，３０１．１ ６４においてに、オオノ等により記載されたベンＩｂ　ｌ　ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ， Ｃ＝ＣＣＨ。

工　封Ｏｎ−Ｃ，Ｈ，。

これらの化合物は、同様に、血小板凝集の実質的阻害を示す。

ペンブスタサイクリンに対する今１１の合成的アプローチは、極めて長くそして 相当にジ「能率的である。例えば、化合物圏の合成は、Ｈ，ナゼセ等、Ｔｅｔｒ ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、３１．４４９３　（１９９０）によって帳合され ているいる如く、２３の工程を必要とする。米国特許４　、４７４　、８０２に おいてに、オオノ等によって報告されている如く、几の０１−メチルエステルの 合成は、少なくとも１７の工程を必要とする。

従って、ベンゾプロスタサイクリンを合成する有効な方法に対する必要性が存在 する。

発明の要約 本発明は一般式■： （式中、Ｒ１は医薬として許容され得るカチオン、Ｈ又は（ＣＩＣＩ　！　）ア ルキル、好ましくは（Ｃ，−Ｃ，）アルキであり、Ｒ２はＨ，（Ｃ，−Ｃ，ｔ） アルキル、（Ｃ，−Ｃ，。）アシル又は（Ｃ。

−ｃ　１ｔ）アロイルであり；ＲｔはＨ又は（ＣＩ　−Ｃ，ｆ）アルキルであり 、そしてＲ９は０Ｒ３（ここで、ＲコはＨ，（Ｃ５ＣＩｚ）アルキル、（Ｃ，− Ｃ，。）アシル、又は（ＣＴ　＝Ｃｌ３）アロイルである）であるか；又はＲ” およびＲｔは一緒になってケトであり；Ｒ４はＨ，Ｆ、メチル又はエチルであり 、Ｒ５は（Ｃ，−Ｃ７）アルキルであり；Ａは−ＣＨｚ　、ＯＣ１１ｔ　、Ｃ１ ｈ　Ｃ１ｈ−又は−Ｃ）ｌ＝Ｃ８−であり、そしてＢは−（Ｃ）１．）、ｌ−Ｚ −（式中、ｎは０〜４であり、そしてＺは−ＣＨｚ　−ＣＨｔ　、Ｃｌ１−ＣＩ ｌ−又は−Ｃ＝Ｃ−である）である） で表わされるベンゾプロスタサイクリンの合成方法を提供する。

化合物ＩＩにおいて、シクロペンタン環の位置８．９．１１および１２での結合 は、個々にα（シクロペンクン環の面から下方に伸びている、破線で示される） であるか、又はβ（シクロペンクン環の面の上方に伸びている、くさび形の線で 示される）立体配置であり、「ナチョラル（ｎａｔｕｒａｌ）　Ｊを体装置が式 ｌに対して示される。ナチョラル又は対応する変換された立体配置は、本発明方 法によって容易に得られる。Ｃ９，での立体配置は、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれ かである。好ましくは、Ｃ６およびＣ，シクロベンクン環結合は、双方ともα（ 「ナチョラル（ｎａｔｕｒａｌ）　Ｊ立体配置）であるか、又は双方ともβであ る。

本発明方法に従って製造できる２種の新規化合物（ここにおいて、Ｒ’　、Ａ、 Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、ＢおよびＲ５は先に定義した如き意味である）は、下記の式 Ｈａおよび式ｎｂによって表わされる。

本発明方法に従って製造された式■（式中、Ａは＝Ｃ）１．−ＣＬ　−であり、 Ｒｔは水素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｂは−（ＣＨｚ）ｚ −でありそしてＲ５はＣＨＩである）の代表的化合物を、下記の表１に掲げる。

表１　ベンゾプロス　イ　１ン　゛ 猪−金−Ｎ−河 イ狸　ら　’；ｑ　！ｌ−ｏ　Ｃ１２Ｃ１３仝木発明方法は、本発明の合成方法 において中間体■；を用いる：前記式ｍ中、Ｒ１は（Ｃ，−Ｃ，□）アルキルで ありそしてＡおよびＲＴは先に定義した意味である。好ましくは、１．４−ソク ロペンテニルオキシ結合は、双方とも且であり、Ｒｔは水素であり、そしてＲ１ は（ＣＩ　Ｃ＝）アルキルである。

本発明で用いられる如く、語句「アルキル」は分枝鎖又は直鎖アルキル基、又は ＣＣ３ＣＩｚ）シクロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキルを含 む。アロイルは、好ましくは（Ｃ，−０１、）アロイル、例えばベンゾイル又は ナフトイルであり、ここにおいてアリール環は未置換であるか、又は１〜４個の （ＣＩ　Ｇ＝）アルキル基又は１〜４個の（ＣＩ−Ｃ，）アルコキシ基によって 置換される。好ましいアシルは、アセチルである。好ましくはＡおよびＢは、メ チレン（ＣＨｚ）又はエチレン（ＣＨｘ　Ｃ）Ｉｔ　−）である、好ましい医薬 として許容され得るカチオンは、アルカリ金属塩、ＮＨ４”　、又は非毒性アミ ンのカルボン酸付加塩である。

本発明方法に従い、八■（式中、Ｒ１は先に定義した意味であり、そして好まし くは水素であり、Ｒ１は先に定義した意味であり、そしテ好マしくは（Ｃ，−Ｃ ，、）アルキルでありそしてＡは先に定義した意味であり、そして好ましくは− ＣＯ，−又は−ＣＨオーＣＨ３−である）の化合物を、次式■： Ｒ７−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（０）−Ｃ）ｌ　（Ｒ’　）　−Ｂ−Ｒ’　ＩＶ（式中、 Ｒ７はトリス（ＣＩ　−Ｃ４）アルキルＳｎ又は（フェニル）３Ｓｎであり、Ｒ ’、ＢおよびＲ５は先に定義した意味である）で表わされる化合物と、ＭＭ基源 の触媒量の存在下で反応させ、式ｌＩ（式中、Ｒ＠およびＲ９は一緒になってケ トである）の対応する化合物を直接得る。好ましくは、反応は有機溶剤の存在下 で行なわれ、そして遊離基の添加は、例えば約５０−１５０　’Ｃで熱的に開始 される。

次いで、化合物ＨのＣｌ５−ケト基は、当業者に公知の方法により対応するい、 −ヒドロキシ基に還元されることができ、式■（式中、Ｒθは水素又は（Ｃ＋　 Ｃｒ　ｔ　）アルキルでありそしてＲ９はＯＨである）の化合物を生成する。所 望により化合物■における部分−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（０）−Ｃ８（Ｒ’　）−Ｂ− Ｒ’は、遊離基源の触媒量の存在下、例えばＣｌ５−ケトｕを形成するため用い られる、本質的に同し反応条件のもと、中間体■を次式■： Ｒ’　−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ’）（ＯＲ１）　−Ｃ）ｌ　（Ｒ’　）　Ｂ−Ｒ’ 　Ｖ（式中、Ｒ３は水素又は（Ｃ１Ｃｌ２）アルキルであり、そしてＲ’、Ｒ’ 、Ｒ５，Ｒ’およびＢは先に定義した意味である）で表わされる化合物と反応さ せることにより、部分−Ｃ１ｌ　＝　ＣＩ−Ｃ）Ｉ（ＯＲ’　）　−Ｃ１ｌ　（ Ｒ’　）　−Ｂ〜Ｒ５によって置換できる。好ましくは、Ｒ３は水素であり、そ してＣ１−位置配置は固定され、その結果Ｃ＋ｓＳ又はＣ，、−Ｒプロスタサイ クリンが生成する。いずれの場合においても、Ｃ７−エステルは所望によりけん 化されることができ、式■（式中、Ｒ１は水素である）の化合物を生成し、そし てＣＯ□Ｈ基は又医薬として許容され得るカルボキシレート塩に変換できる。

部分−ＣＨ＝　ＣＨ−はパ又は上ｉヱ久であってよい。好ましくは、化合物■に おいてそれは上ｉノスであり、そして化合物■又は■に′　おける部分Ａおよび Ｂにおいてパである。

発明の詳細な記載 中間体■の好ましい態様の製造を図式Ｉに要約する。

区人士 工程（ａ）−（ｇ）を下記の表Ｈに要約するが、ここにおいて反応物に先行する 数は、別設の言及がない限り、モル比：１−８の１モルである。

■　ム　９のム ニー■　反−息一号　双−率 ａ　１．２　臭化アリル。

１、２　ＫｔＣＯｓ　、アセトン　９４％ｂ　Ｏ，８ＭｅＡＩＣ１＝、　２０° Ｃ７０％Ｃ塩化ｔ−ブチルジメチルシリル。

イミダゾール　９０％ ｄ　オゾン、−７８°Ｃ／ＭｅｔＳ８３％ｅ　Ｐｈ５Ｐ　＝ＣＨＣ０ｔＥｔ　８ ３％ｒ　Ｈ，、触媒、　Ｐｔ０．　９０％ ｇ　ｎ　−Ｂｕ、ＮＰ　９４％ ｈ　１．５−シクロペンタジェン モノエポキシド、２％　Ｐｄ　（ＰＰｈｓ）ａ。

必要な位置化学および立体化学が、ビニルエポキシドの１＜ラジウム触媒化開環 により効率的に導入される。Ｄ、Ｒ，デルドルレフ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ 　Ｌｅｔｔ、、２６．５６１５　（１９８４）を参照のこと。

それぞれ、４　：　０．１の主のモル比で、ｉζＬｉＺ囚−１−（トリーローブ チルスタンニル）−オクト−１−エン−（３）−オン（１０）とアゾビスイソブ チロニトリル（ＡＩＢＮ）との反応は、トルエン中９０°Ｃで８０％の収率で進 行し、下記の図式２に示す如く、化合物置を与える。

居ｂ【亀 メガニズム的に、このプロセスは工のアリール基の形成を含み、これは一方自己 添加し発生期の位置１２で遊離基を生成すると信じられている。この活性種は利 のＣ−５ｎ結合を越えて同一反応系内で反応し、■を生成する。

Ｒ，ノヨリ等、Ｊ、　ｆｌ！ｌｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、１０６．６７１ ６　（１９８４）の手順に従ったエノン旦の（Ｓ）　−ＢＩＮＡＬ−Ｈ還元は、 非選択的であり、下１２　（Ｒ−Ｅｔ）　１３　（Ｒ雪Ｅｔ）１　・　５ 所望の１５−（Ｓ）異性体に対するより直接的なアプローチは、キラルＴ−スタ ンニル　アリル性アルコール■を用いることであったが、わずかなそのような非 活性化ビニルスタナンはラジカルトラップとしてすでに用いられているようであ る。例えば、Ｇ、　Ａ、ルッセル等、Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、 、１０６．４６２２　（１９８４）およびＧ、　Ａ、ランセル等、御」！凹！ｌ 徂月」μ巨７　、６９６　（１９８Ｂ）を参照のこと、化合物■は、Ｄ、Ｒ，デ ルドルフ等、釦「虚数ｏｎｊ、見１．９銭、　５６１５　（１９８４）によって 記載される如く製造された。

凹入↓ フランシュ　クロマトグラフィーによりきれいに分離可能なジアステレオマーの ｌ＝１混合物が、４１％の全収率で得られた０分離および加水分解により対応す るキラルベンゾプロスタサイクリン旦（’　Ｒ＝　Ｈ）および１５（Ｒ＝Ｈ）を 、それぞれ７２％および７４％の収率で得た。

式■の化合物の合成を行う際、好ましくはヨウ化アリール■を、例えば、好まし くは約１　：１．２５−２０の■：■のモル比で、遊離基種に対して比較的不活 性である適当な有機溶剤中、すなわち、ベンゼン、トルエン、キシレン等中で過 剰の化合物■と結合させる。反応化合物を、好ましくは、有効な触媒量の遊離基 源、又は「ｉ３！離基開始削」と共に、約５０−１５０°Ｃで約５−４８時間、 不活性雰囲気下で撹拌させる。有用な遊離基開始剤には、ＡＩＢＮ、アブビスシ クロへキシルニトリル、ベンゾイルペルオキシド、他のアロイルペルオキシド等 が含まれる。他の有用な′ｉ１ｉ離基源に対し、米国特許４，５９０，０１４を 参照のこと、この特許の開示は本明細書において参考のため導入される。又、更 にＣ，Ｃ，ウオーソング、Ｔｅｔｒａｈ吋収り鉦粁、＋４１＋３８８７　（１９ ８５）を参照のこと。粗製生成物が、すなわち酢酸エチルに抽出されそしてクロ マトグラフィーにより精製できる。

式■（式中、Ｒ７はトリアルキルスタンニル基であり、Ｒ−は水素でありそして Ｒ９はＯＲ”である）の化合物は、ハμｍヨＣｈｅ■、　ｒｎｔ。

邸、ハ■、１顕、　５０８　（１９８６）においてＪ、Ｋ、スチレにより、ハｋ Ｌｅｔｔｅｒｓ　２４　４０２５　（１９８３）においてＭ、オチアイ等により 、およびＲ射１３連堕、、昇、　２９５８　（１９８７）により開示された如く 調製できる。

例えばトリーｎ−ブチルスズ水素化物は、米国特許４，２３０，８７９に開示さ れた如く保護された３−ヒドロキシ−１−アルキレンと反応され得る。弐■（式 中、Ｒ１はトリアルキルスタンニル基であり、そしてＲ１およびＲ９は一緒にな ってケトである）の化合物、例えば利は、バートマン等１．！ＬＪｅｗ、　Ｃｈ ｅｗ、ＩｎＬ、　Ｅｄ、　Ｅｎ　１．＋２１．＋　７５１（１９８２）　：　Ｒ ，Ｆ、　ニーニートン等、ｎ１掴ｓｉｓ、　４４９　（１９８４）およびＷ、ス フバラ、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、２９＋　３１３　（１９８６）により開 示された如く調製できる。

式■（式中、Ｒ３は水素である）の化合物を生成するためのＣｌ５−ケト−ベン ゾプロスタサイクリンの還元は、ホウ素水素化物還元剤、例えば水素化ホウ素亜 鉛又は水素化ホウ素ナトリウムを用いて、又はキラル還元則、例えば水素化アル ミニウムリチウム／ａ、ａ’−ビナフトール（（Ｓ）　−ＢＩＮＡＬ−Ｈ）を用 、以下の実施例におＩｄｌておよびＡｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、　１ ６．１４　（１９８３）において記載される如く行って達成できる。次いで、遊 離Ｃ＋＋　ＯＲ又はＣｌｓ　Ｏ）ｌ基を、常法により、例えば有機塩基の存在下 、無水物又は酸塩化物との反応によって、アシル化又はアロイル化され得る０式 ■（式中、Ｒ１はアルキルである）の化合物は、アルコール性溶剖中アルカリ金 属水酸化物でけん化し、引き続き反応混合物を中和することにより対応するカル ボン酸に変換できる。医薬として許容され得るカチオン（Ｒ７）には、Ｋ、オオ ノ等（米国特許４，４７４，８０２　、これは参考のため本明細書に加入される ）において開示されたアルカリ金属塩およびアミン塩が含まれる。

図式１で示した如く、化合物豆を調製するために用いた反応方法は、−１ａ弐■ の他のアリールヨウ化物を得るため、例えば工程（ｅ）において鎖長を変える無 水物の使用により容易に修正できるゆバネｔヱＬ皇不 本発明方法によって得られる化合物は、強力な血小板凝集阻害作用および血管拡 張による血圧降下作用を示す。血小板凝集を阻害する化合物の有効性は、ボーン ズ法（Ｂｏｒｎ’ｓ　＋＋Ｉｅｔｈｏｄ）　（Ｎａｔｕｒｅ、　１９４゜９２７ 　（１９６２））に従って調べられる。血液をヒト又は麻酔せしめた家兎から集 める。血液を、１０容量の血液中くえん酸ナトリウムの３．８％水性溶液を用い て抗凝集化せしめ次いで２００　ｘｇで１０分間遠心分離し血小板に富むプラス マを得る。血小板に富むブラスマをベンゾプロスタサイクリンで予備処理後、凝 集を凝集誘発物質としてアラキドン酸、アデノシン−２−ホスフェート（八〇Ｐ ）又はコラーゲンを用い、血小板凝集計を用いて測定した。化合物１１　（Ｒ＝ Ｅｔ）　、　１２　（Ｒ−Ｈ又はＥｔ）　、　１３　（Ｒ＝Ｅｔ）　、および１ ５（Ｒ＝Ｈ又はＥｔ）は、強力な阻害作用を示す。

血圧を降下させるベンゾプロスタサイクリンの有効性を調べるため、ベントハル ビタール麻酔下、ラットの頚動脈の血圧を測定する。

ト掲の化合物を、留置カテーテルを通して静脈内に注入する。これらの化合物は 、０．０５〜１００１ｇ／ｋｇの同し用量でプロスタグランジンＥ、と同し活性 を実質的に示しそしてプロスタグランジンＥ１よりもより長い作用持続時間を有 する。

活性成分としてこれらのベンゾプロスタサイクリンのいずれかを含有する抗−血 栓剤は、体外循環における凝固の防止するため、ベルガーズ（Ｂｕｒｇｅｒ’　 ｓ）疾患およびレイノード（Ｒａｙｎａｕｄ’　ｓ）疾患の如き末梢性循環の障 害の治療、心筋梗塞、アンギナペクトリス（ａｎｇｉｎａ　ｐｅｃｔｏｒｉｓ） および大脳梗塞の予防および治療、Ｔｌ＾の予防、糖尿病性血栓症の治療および 動脈硬化の予防および治療に適用できる。

ベルガーズ疾患の治療に対し、本発明の医薬的に有効な静脈内用量は、０．００ １−１００１　ｇ／ｋｇ／分である。抗−血栓剤としての化合物の使用の場合に は、０．００１〜５０−ｇの化合物が１日に１〜３回患者に経口投与され、そし て血圧降下剤として化合物を使用する場合、０、Ｏ１〜ｓｏｎｇの化合物が、１ 日に１〜３回患者に経口投与される。

ベンゾプロスタサイクリンは、デンプン、ラクトースおよびスクロースの如き賦 形剤を含有する固体物質の形態として経口に投与でき、あるい又殺菌された水性 溶液の形で非経口投与できる。そのような溶液は、他の溶質、例えば溶液を等張 にするため十分の量のグルコース又は塩化ナトリウムを含有できる。経口投与、 注入、浸剤、滴眼および坐剤のための種々の製剤を調製することができる。

本発明を次の詳細な実施例により更に説明する。

１、ヒム　２の量 ７．５１のアセトンに溶解した０−ヨードフェノール（６，６ｇ、３０ＩＩＩＩ ｌｏｌ）、臭化アリル（４，０ｇ、３３蒙−ｏｆ）および炭酸ナトリウム（４， ６ｇ、　３．３ｇｍｏｌ）を、４０１の水で希釈し、次いでエーテル（２Ｘ２５ ｍｌ）で抽出した。ｗ機相をブライン（２５ｍｌ　）で洗浄し、次いでＭｇ５Ｏ ａで乾燥した。濃縮し、次いでフラッシュ　クロマトグラフィーにより無色のオ イルとして化合物スを得た：６．８ｇ、９４％の収率、’ＲＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ ）　ｄ　７．７７　（ｄｄ、　Ｊ＝１７．４および１０．５　ａｎｄ　７．８　 Ｈｚ＋　１．５Ｈｚ、　１）！、　Ａｒ）、　７．２７　（ｄｔ、　Ｊ＝１．８ および７．８　Ｈｚ、　１８．　Ａｒ）、　６．８０　（ｄｄ。

Ｊ、７．８および１．２　Ｈｚ、　ｌｌ、Ａｒ）、　６．７０　（ｄｔ、　Ｊ＝ ７．８および１．２　Ｈｚ、　ＩＨ。

Ａｒ）、　６．０６　（ｄａｔ、　Ｊ＝１７．４および１０．５および７．８　 Ｈｚ、　１８．８Ｃ＝Ｃ）、　５．５２（ｄｄ、　Ｊ＝１７．４および１．８　 Ｈｚ、　ＩＬ　ＨＣ＝Ｃ）、　５．３１　（ｄｄ、　Ｊ＝１０．５および１．２ ’Ｒｚ、　１）１．　ＨＣ＝Ｃ）、　４．５９　（ｄｔ、　Ｊ＝４．８および１ ．５　Ｈｚ、　２１１．　ＣＨｔ）　；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　δ　１５７ ．０９．　１３９．５Ｌ　１３２．５７．　１２９．３５．　１２２．６６゜１ １７．５９．　１１２．５Ｂ、８６．７２．　６９．６８　；　ＩＲに−ト）　 １５８２．　１４７７ｃｒ’。

２６−ア１ルー２−ヨー゛フェノール３の−１３０ｍｌのへキサンに溶解した化 合物−２（７，０ｇ、２７−■ｏｌ）の溶液に、−２０℃でＭｅＡＩＣｌｔ　（ アルドリッチ、ヘキサンに熔解した１、ＯＭ。

２２＊ｌ　２２−■ｏｆ）を滴下した０反応混合物を窒素雰囲気下、−２０°Ｃ で２時間撹拌し、反応物を水（４０＊Ｉ　）を添加して象、冷し次いで混合物を うす巻きながら室温までゆっくり温めた。酢酸エチル（３０■ｌ）を反応混合物 に加え、次いで５分間撹拌を継続した。相を分離後、有機相を水（３０＊Ｉ）お よびブライン（３０＊Ｉ）で洗い、次いで乾燥しそしてａ縮した。残留物を、１ ５：ｌヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュ　クロマトグラフィーにより精 製し、生成物１を得た：４．９ｇ。

７０％の収率；Ｒｆ・０．３８　（２０：　１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）　ｉ　’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｚ）６７．５１　（ｄｄ、　Ｊ＝１．２および７．８　Ｈｚ 、　１１４．　Ａｒ）、　７．０７　（ｄ、　Ｊ＝７．８　Ｈｚ。

ＩＲ，Ａｒ）、　６．６２　（ｔ、　Ｊ＝７．８　Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ）、　５ ．９８　（ｄｄｔ、　Ｊ＝１７．４および９．６および６．６　Ｈｚ、　１８． 　）ｌｃ＝ｃＬ　５．３７　（ｓ、　ＩＨ，Ｏ／Ｈ）、　５．１２　（ｍ、　Ｉ Ｈ。

ＨＣ＝Ｃ）、　５．０７　（ｓ、　ＩＬ　ＨＣ＝Ｃ）、　３．４３　（ｄ、　Ｊ ＝６．６　Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨｚ）　；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋１）　δ　１ ５２．６０．１３６．３３．１３６．０１．１３０．７３．１２６．８Ｌ１２２ ．４２．　１１６．２２．８６．４＋、３５．５６　；　ＩＲに−）　）　３４ ８７　（ＯＨ）、１５９３゜１２３４ｃｍ−’　；　ＬＲＭＳ　ｍＨｚ　（相対 強度）　５１．１　（３４）、　７７．１　（４７）、　１０５．１（５８）、 　１１８．１　（４１）、　１３３．１　（４２）、　２６０．０　（Ｍ’　、 　＋００）。

３、　ヒム　４の１ ２０１の叶Ｆに溶解した化合物３　（４，９ｇ、　１８．７ｍｍｏｌ）およびイ ミダゾール（３，２ｇ　、　４７．１ｗｎｏｌ）の溶液に、１５−鶴Ｏ１のＤＭ Ｆに溶解した塩化し一ブチルジメチルシリル（３，１ｇ、　２０．５ｍｗｏｌ） を窒素雰囲気上室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌後、ヘキサン（５ ０１Ｙ８）で抽出した。ヘキサン相を濃縮し、次いでフラッシュ　クロマトグラ フィー処理し化合物上を得た：６．３ｇ、９０％の収率；Ｒ７−０，５２（ヘキ サン）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３＞６７．６３　（ｄｄ、　Ｊ・７．８およ び］、Ｆ！　Ｒｚ、　ＩＮ、Ａｒ）、　７．１１　（ｄｄ、　Ｊ＝７．８および １．８　Ｈｚ、　１８．　Ａｒ）、　６．６６（ｔ、　Ｊ＝７．８　Ｒ２，Ｉ） ｌ、Ａｒ）、　５．８６　（ｄｄｔ、　Ｊ＝１７．４および９．６および６．６ Ｈｚ、　ＩＲ，Ｃ＝ＣＨＣＨｔ）、５．０８　（ｍ、　２Ｍ、　ＨｔＣ＝Ｃ）、 　３．３９　（ｄ、　Ｊ＝６．９　Ｈｚ、　２Ｈ。

ＣＲｙ）、　！、０６　（３，９１（、ｔ−ＢｕＳｉ）、　０．３３１　（ｓ、 　６Ｈ，ＳｉＭｅｔ）。

外１−良査艷ｌ■貞製 １９ｍ１のメタノールに熔解した化合物上（７２２ｍｇ、！、　９ｍｍｏｌ）の 溶液内に、深青色が持続するまで（約１５分）−７８″Ｃでオゾンを通過せしめ た０反応物を窒素ガスで洗い流しそして８＋ｌのＣ）ｌｓｓｃ）＋３を−７８” 〔で加えた０次いで、反応混合物を一７８°Ｃで３０分間、０°Ｃで１時間おし て室温で更に３０分間撹拌せしめた。メタノール溶剤を減圧下で清発させ、次い で６０−１のエーテルを残留物に添加した。混合物を水（１０＊Ｉ）およびブラ イン（２０＊Ｉ　Ｘ　２）で洗浄後、これを乾燥しそして濃縮した。フラッシュ 　クロマトグラフィー処理し生成物工を得た：　６３８　＋Ｉｌ！、　８３％の 収率；　Ｒ，＝　０．６３　（３：　１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）　；’ＲＮＭＲ （ＣＤＣ１ｚ）６９．６３　（ｔ、　Ｊ＝２．１　Ｈｚ、　ＩＨ，ＣＨＯ）、　 ７．７４　（ｄｄ、　Ｊ＝８．１および１．５　Ｈｚ、　ＩＲ，Ａｒ）、　７． ０９　（ｄｄ、　Ｊ＝７．５および１．５　Ｈｚ、　１）１．Ａｒ）＋６．７２ 　（ｔ、　Ｊ＝７．５　Ｈｚ、　１Ｍ、　Ａｒ）、　３．６８　（ｄ、　Ｊ＝２ 、Ｉ　Ｈｚ、　２８．　ＣＨｔ）、１．０５（ｓ、　９Ｌ　ｔ−ＢｕＳｉ）、　 ０．３２　（ｓ、　６Ｈ，ＳｉＭｅｔ）　；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ＋９ ９．３４．１５３．９２．１３９．７０．１３１．５４．１２４．２６．１２３ ．８１．９１．２３．４６．１６゜２６．３７．１８．８５．−１．５２　。

５、八　６の ３０−１のｃｏｔｃ＋ｔに溶解した（カルボキシメチレン）トリフェニルホスホ ラン（アルドリッチ、３．８８　ｇ　、　１１．５ｗｎｏｌ　）の溶液に、１４ −１のＣＲ，Ｃ１，に溶解したアルデヒド５　（３，５７ｇ、９．３ｍｍｏｌ） を室温で滴下した０反応物を室温で１２時間撹拌後、これを真空下で−ａ縮しそ して５：ｌヘキサン／ＥｔＯ＾Ｃを用いたフラッシュ　クロマトグラフィーによ り精製しエステル基を得た：　３．５２　ｇ　、　８３％の収率ｉＲｆ・０．４ ６（５：ｌヘキサン／ＥｔＯ＾ｃ）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ）　ｄ　７．６ ７　（ｄｄ、　Ｊ＝７．８および１，５８２．１Ｈ，Ａｒ）、　７．０５　（ｄ ｄ、　Ｊ＝７．５および１．５　ＨＥ、　ＩＨ，＾「）。

６．９９　（ｄｔ、　Ｊ＝１５．６および６．６　Ｈｚ、　ＩＪＩ、　ＨＣ＝Ｃ ）、　６．６６　（ｔ、　Ｊ＝７．５　Ｈｚ。

Ｉｌｌ、Ａｒ）、　５．８０　（ｄ、　Ｊ＝１５．６　Ｈｚ、ＩＬ　ＨＣ＝Ｃ） 、　４．１８　（ｑ、　Ｊ＝７．２　Ｈｚ。

２１（、０ＣＨｔ）、　３．５３　（ｄｄ、　Ｊ＝６．９および１．５　Ｈｚ、 　２Ｒ，ＣＨｔ）、１．２７　（ｔ、　Ｊ−７，２８２，３１（、ＣＬＬ　１． ０５　（Ｓ、　９Ｍ、　Ｌ−ＢｕＳｉ）、　０．３２　（ｓ、　６）１．　Ｍｅ ｔＳｉ）、ＩｆｆｃＮ祠Ｒ（Ｃ［ｌＣ１，）　ｄ　＋６６．３２．１５３．３１ ．１４６．１８．１３８．７５．１３０．６０゜１２９．５２．　＋２３．６１ ．１２２．９３．９＋、０９．６０．３６．３３．９４．２６．４２．１Ｂ、９ ４゜＋４．３２．４．４９゜ Ｉ 水素光てんガスバルーンを備えた三ロフラスコに、ａ、ｂ−不飽和エステル基（ ６１９ｍｇ、　１．３６ｍｍｏｌ）　、エタノール（２０＋ｗｌ）　、　２Ｎ水 性ＭＣＩ　（０，４ｍ１）およびＰｔ０ｔ　（アルドリッチ、Ｃ０轡ｇ）を添加 した０反応物を、アスピレータ−を用いて水素ガスで洗い流し、次いで水素バル ーン田の下、室温で１時間撹拌した９反応物を３Ｎ水性ＮａＯＨ（０，２７ｍ１ ）で中和した後、これを１００１の酢酸エチル（ＥｔＯ＾Ｃ）中に注いだ。

溶液をブライン（５（１ｗ１．２５ｍ１）で洗浄しそして真空下で濃縮した。

残ＷＴｈをフラノツユ　クロマトグラフィーにより精製し化合物ユを（”４　ｆ ：　：　５６２−８．９０％の収率；Ｒｒ８０．５２（７：１ヘキサン／ＥｔＯ ＾Ｃ）：　’ＲｉｌＭＲ（ＣＤＣＩＩ）　６７．６２　（ｄｄ、　Ｊ＝７．８お よび１．５　Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ）、　７．１０（ｄｄ、　Ｊ、７．８および１ ．５　Ｈｚ、　ＩＮ、　Ａｒ）、　６．６４　（ｔ、　Ｊ＝７．８　Ｈｚ、　Ｉ Ｈ，Ａｒ）。

４．１１　（Ｑ、　Ｊ＝７．２　Ｈｚ、　２Ｈ，０ＣＨｚ）、２．６６　（ｔ、 　Ｊ＝７．８　Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨＩ）。

２．２７　（ｔ、　Ｊ＝７．５　Ｈｚ、　２８．　ＣＨｔ）、１．８８　（＋＊ 、　２Ｈ，Ｃｌ１ｔ）、　１．２５　（ｔ、　Ｊ＝７．２Ｒ７，３Ｌ　ＣＲ，） 、　１．０４　（Ｌ　９）１．　ｔ−ＢｕＳｉ）、　０．３２　（ｓ、　６Ｈ， ＳｉＭｅｚ）　。

例ニー」１１１Ｌ悲屏製 ６０閘１のＴＨＦに溶解した化合物工（２，８５ｇ　、６．２−ａｏｌ　）の溶 液に、ｎ　Ｒ＋＋、ＮＦ　（アルドリッチ、ＴＨＦに？審問した１、ＯＭ、６． ２ｍ１．　６．２１１ｍｏｌ）を添加した０反応混合物を一７８°Ｃで１時間撹 拌し、次いで０°Ｃに放温し次いで水（ＩＯ＊Ｉ）を添加して象、冷した。混合 物を５０ｍ１の酢酸エチルに注ぎ、次いで水（２５＊Ｉ　）およびブライン（２ ０＊Ｉ　）で洗浄した。有Ｉ！相を乾燥しそして濃縮せしめた。残留物を、４： １ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュ　クロマトグラフィーにより精製し 化合物見を得た：２．０２ｇ、　９４％の収率；　Ｒｅ　−０，３７（５：　ｌ 　ヘキサン／ＥｔＯ＾ｃ）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）６７．５３　（ｄｄ、 　Ｊ＝７．８および１．２　Ｈｚ。

ｔｏ、Ａｒ）、　７．０５　（ｄｄ、　Ｊ＝７．８および１．２１ｈ、　１８． Ａｒ）、　６．５８　（ｔ、　Ｊ＝１、Ｒ３Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ）、　６．１８ 　（ｓ、　Ｉｔ（、ＯＲ）、　４．１５　（Ｑ、　Ｊ＝７．２　Ｈｚ、　２）１ ゜ＣＬ）、　２．６９　（ｔ、　Ｊ□７．２　Ｈｚ、　２８．　ＣＩり、　２． ３６　（ｔ、　Ｊ＝７．２　Ｈｚ、　２Ｈ。

ＣＲｙ）、　１．９１　（ｅｘ、　２８．　Ｃ）１２１．１．２７　（ｔ、　Ｊ ＝７．２　Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨ３）　；目ＣＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　δ　１７，１ ．１５．１５２．９６．１３６．４４．１３０．６４．１２８．０５．１２２． ０６゜Ｒ１６，２Ｂ、　６０．５９．　３３．２Ｂ、３０．５４．２４．６８． 　１４．２４　；　ＩＲに−ト）　３３７３（ＯＨ）、　２９８０．２９５７． １７０７　（Ｃ＝Ｏ）１１４４５　ｃｍ−’、ＨＲＭＳ　Ｃ＋ｔＨ＋ｓＯｄに対 して計算されたー／ｚ　３３４．００６６０．測定値３３４．００６１７　。

且ｌ−傷１肱ｌ曳近製 乾燥フラスコに、Ｐｄ　（ＰＰｌ＋ｓ）−（１８ｍｇ、　０．０１６＋＋ｎｏｌ ）を添加した。これに、２−１のＴＨＦに溶解した化合物一旦＝（２６４＋ｗｇ 、　０．７９Ｍｌｌ０１）を添加し、そして反応混合物を氷−水浴中で撹拌した 。

２＋ｗｌのＴＩＩＦに溶解したンクロペンタジェン　モノエポキシド（９７−＠ 、　１．１８ｍ＋５ｏｌ）を０゛Ｃで滴下し、次いでこの温度で２０分間そして 室温で更に２４時間撹拌を継続した０反応混合物を濃縮した。残留物を、２１ヘ キサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュ　クロマトグー７７４−（２：１ヘキサ ン／ＥｔＯ＾ｃ）　；　’Ｈ，ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　６７．５８　（ｄｄ、　 Ｊヨ７．８および！、、５　Ｒｚ、　１Ｂ、Ａｒ）、　７．１５　（ｄｄ、　Ｊ ＝７．８および１．５　Ｈｚ、　１８．＾ｒＬ６．７７　（ｔ、Ｊ＝７．８　Ｈ ｚ、ＩＮ、八ｒ）、６．０９　（ｓ、１）１．　ＨＣ＝Ｃ）、６．０１　（ｍ、 ＩＨ。

＋１ｃｍｃ）、　５．１１　（ｍ、ＩＬ　ＣＨＯＡｒ）、　４．６８　（１１） １．　Ｃｌｌ０）ｌ）、　４．１２　（ｑ、　Ｊよ７．２　ｆ＋！、　２１’１ ．０ＣＨｔ）、２．８５　（蒙、　２）１）、　２．６０　（ｄｔｌｄ、　Ｊ・ １５．３および９．６お４、び６．０　Ｈｚ、　ＩＬ　シクロペンタノン中のＣ Ｌ）、　２．３０　（ｄｔ、　Ｊ＝１．８沿よび６．９　Ｎｙ、、２）１）、　 ２．０６　（ｄｔ、　Ｊ、１４．Ｔおよび３．９ｔｈ、　ＩＨ，シクロペンタノ ン中のＣ１（ｔ）、　１．８８　（＠、　２Ｈ１，１，２５（ｔ、　ＪＰ６．３ 　Ｈｚ、　３１（、ＣＨ２）。

０．８８　（ＩＩ、ＩＮ、　ＯＨ）　：　１３ＣＮＭＲ（ＣｎＣ１ｓ）δ　１７ ３．６９．１５６．２２．１３８．０９゜１３７．９８．１３６．６５．　１３ ３．５５．１３０．５６．１２５．８７．９２．４５．８５．７１．７４．９７ ．６０．５２．　４１．２Ｂ、３３．５０．３０．８６．　２５．４７．　１４ ．２８　；　ＩＲに−）　）　３３５０（ＯＲＢ、　２９５９．　１７２０　（ Ｃ・０１．　１５９９．　１４６２．　１３５２　ｃｍ−’　：　ＨＲＭＳ虐Ｊ ｔ＋Ｏ−１に対して計算された一／ｚ　４１６．０４８４７．測定（！４１６． ０４７４７　。

劉実、ゴＬ合−物−１ハブ調−製 １７ｎ１のトルエンに熔解した化合物９　（７０＋ｗｇ、　０．１７＊＊ｏｌ） の溶液に、Ｍ、Ｅ、ジャンプ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ見、、２３．３ ８５ｉ　（１９８２）によって開示されたｂｔ＋＜調製された化合初刊（２７９ ｍｇ、　０．６７＊＊ｏｌ）、およびＡＩＢＮ　（アル１′ＩＪノチケミ力ル社 、２．８　ｍｇ、　０．０１７端諺ｏｆ）を添加した。得られた混合物を、９０ °Ｃに予備加熱された油浴内に装入し次いて１２時間撹Ｉ↑した。室温に冷却後 、混合物を１：ｌヘキサン／ＦｊＯＡｃを用いたフラッシュ　クロマトグラフィ ーにより精製し、黄色オイルとして生成物Ｕを得た：　６５ｍｇ、　８０％の収 率；Ｒｔ・０．３２（１：！ヘキサ゛ｚ／Ｅｔｏ＾ｃ）　：　”Ａ　ＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩｉ）δ６．９３　（ｄ、　Ｊ＝７．５　Ｈｚ。

ＩＬ　１ｌｒ）、　６．８６　（ｄ、　Ｊ＝７．５　Ｈｚ、　ＩＬ＾ｒ）、　６ ．８４　（ｄｄ、　Ｊ＝１６．２および９．６　’Ａｚ、　ＩＬ　ＩｔＣ＝Ｃ） 、　６．７３　Ｕ、　Ｊ＝７．５１（ｚ、　ＩＨ，Ａｒ）、　６．１９　（ｄ、 　Ｊ＝１６．２　Ｈｚ、　ＩＬ　Ｃ＝ｌ）、　５．３８　（ｄｄ、　ｊ＝７．５ および６．３　Ｈｚ、　ＬＬ　（、ＨＯＡｒ）、４．２８　（＊、ｌｔｌ、　Ｃ Ｉ（Ｏｆ（＞、　４．０９　（＋ａ、　２１（、０ＣＬ）、　３．９８　（ｔ、 　Ｊ＝８．７　Ｈｚ。

１１１Ｌ　２．８６　（ｄｔ、　Ｊ＝３．９および９．６　！（ｚ、　１８）、 　２．６６−２．４３　（＊、　４Ｈ）　２．２５（Ｌ　２８）、　２．１７　 （ｄｄｄ、　Ｊ＝１５．３および６．４および４．１　Ｈｚ、　Ｉｎ＞、　２． ０９（ｄ、Ｊ＝５．７　Ｈｚ、ＩＨ）、２．０２　（ｗ、ＩＢ）、１．８６　（ ｗ、ＩＨ）、１．５９　（ｗ、３Ｈ）。

１．４Ｌ１．２２　（ｍ、７Ｈ）、０．８８　（ｔ、Ｊ＝６．９　Ｈｚ、３Ｂ、 ＣＨＩ）　；　ＩＲ（−’−−ト）３４６６　（ＯＲ）、２９３０．　１６６６ 　（Ｃ＝Ｏ）−１３７２，１４５６ｃｍ−’　；　ＨＲＭＳ　ＣｚＪｓａＯｓに 対して計算されたＩＩ／Ｚ　４１４．２４０６２．　ｆｌＪ定値４１４．２４０ ８０　。

廻↓Ｏ，”　１２　Ｒ＝Ｅｔ　およ切花Ａ１３　Ｒ＝Ｅｔ　の−Ｕ　ヒ人　１１ の−による ＬｉＡｌＨ４（アルドリッチ、０．９１ｍ１．　ＴＩＰ中１．０　Ｍ、　０．９ １＊＊ｏｌ）の溶液に、エタノール（０，４６請１．　ＴＨＦ中２．０　Ｍ、　 ０．０９１■−ｏｌ）を室温で添加した。これに、１．５曙Ｉのτ）ＩＦに溶解 した（Ｓ）−ビナフトール（アルドリッチ、２５８　＋ｍｇ、　０．９１＊＊ｏ ｌ）を添加し、次いで得られた混合物を３０分間撹拌した。１．２＋ｌＩのＴＨ Ｆに溶解したエノンＬｌ　（１２６ｍｇ。

０．３０ｗ＋ｍｏｌｅ）を、−１００’Ｃで３分にわたって滴下した。得られた 混合物を一１００°Ｃで２時間撹拌し、次いで更に一７８°Ｃで２時間撹拌した 。

メタノール（０，５ｍ１）を−７８°Ｃで添加し過剰の還元剤を破壊し、次いで 混合物を室温に放湿せしめた。水（２０曙Ｉ　）およびジエチルエーテル（２５ 曙Ｉ　）を添加後、１０分間撹拌を継続した。溶液を２Ｎ水性ＨＣＩで中和し、 次いでエーテル（３％３０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇ５Ｏａで乾燥し、次 いで真空下で濃縮した。粗製生成物を、１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフ ラッシュ　クロマトグラフィーにより精製し、化合物置（Ｒ＝Ｅｔ）　（１１＋ ＊ｇ、９％の収率）および化合物超（Ｒ＝Ｅｔ）（５２ｍｇ、　４１％の収率） をオイルとして得た。出発物質１１　（ｔ４ｍｇ、　１１％の収率）も又回収し た。

化合物置（Ｒ＝Ｅｔ）　：　Ｒ，＝　０．１７　（１：　２ヘキサン／ＥｔＯ＾ Ｃ）；’ＨＮＭＲ（（：ＤＣｈ）δ６．９２　（ｄ、　Ｊ＝７．５　Ｈｚ、　２ Ｂ、　Ａｒ）、　６．７３　（ｔ、　Ｊ＝７．５）１ｚ、　ｌ）Ｉ、　Ａｒ）、 　５．６９−５．６７　（ｍ、　２Ｂ、　ＨＣ＝ＣＨ）、　５．３４　（ｔ、　 Ｊ＝７．２　Ｈｚ、　ｔｏ。

Ｃｌｌ０＾ｒ）、　４．２０　（ｍ、　ＩＨ，Ｃｕ０Ｈ）、　４．１５−４．０ ７　（ｍ、　３Ｌ　０ＣＨｔおよびＣ＝ＣＣＪＩＯＨ）、３．９０　（ｔ、Ｊ＝ ９．０　Ｈｚ、１８．　Ｃ）ＩＡｒ）、２．７９−２．７１　（ｓ＋　１８）、 ２．６６−２．５１　（ｗ、　２Ｈ）、　２．３８　（ｄ、　Ｊ＝１５．０　Ｈ ｚ、　ＩＨ，シクロペンタン中のＣＪ）、　２．２７　（ｄｔ、　Ｊ＝］、、５ および７．２　Ｈｚ、　２）１）、　２．１５　（ｄｔ、　Ｊ＝１５．０および ５．４　Ｒｚ、　ＩＨ，シクロペンタン中のＣＨ，）、　２．０４−１．８１　 （ｓ、　２Ｈ）。

１．６３　（ｗ、４８）、１．３４　（ｍ、６Ｈ）、１．２５　（ｔ、Ｊ・７． ２　１ｚ、３８．　ＣＨｆｆ）、　０．９２（ｔ、　Ｊ＝６．０　Ｈｚ、　３８ ．山）；ＩＲ（−’−−日３３９６　（Ｏ）Ｉ）、　２９３０．１７３４（Ｃ， Ｏ）、　１４５８　ｃｍ−’　：　）ＩＲＭＳ　Ｃｆ山、０．に対して計算され た−７２４１６、２５６２７　、測定値４１６．２５５７４　。

化合物置（Ｒ＝Ｅｔ）：　Ｒｔ・０．３８　（１：　２ヘキサン／ＥｔＯ＾Ｃ） ；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　６６．９６　（ｄ、Ｊ＝７．５　Ｈｚ、ＩＲ，ＡＲ ）、６．９１　（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、　１８．　Ａｒ）、　６．７３　（ｔ、 　Ｊ＝７．５　）１ｚ、　ＩＨ，Ａｒ）、　５．６９　（ｍ、　２８．８Ｃ＝Ｃ Ｈ）。

５．３２　（ｔ、Ｊ＝７．５　Ｈｚ、１）１．　Ｃ）ｌＯＡｒ）、４．１４　（ ｍ、ＩＬ　Ｃ且ＯＨ）、４．０７　（ｍ。

３Ｈ）、３．８８　Ｄ、Ｊ＝９．３　）１ｚ、１）１）、２．１４　（ｍ＋　１ ８）、　２．５７　（ｍ＋　２）１）。

２．３５　（ｄ、　Ｊ＝１５．０　！ｌｚ、　ｌ）Ｉ、シクロペンクン中のＣＬ ）、２．２Ｔ　（ｍ、　２）１）。

２．１４　（ｄｔ、　Ｊ＝１５．０　ａｎｄ　５．７１（ｚ、　Ｅ、シクロペン クン中のＣ）Ｉｔ）。

１．９９　（ｍ、１Ｎ）、１．９１−１．８１　（鶴、３Ｂ）、１４９　＜＊、 ２Ｈ）、１．２８　（ｍ、６１（）。

１．２４　（ｔ、　Ｊ＝７．５　Ｈｚ、　３１（、ＣＮ５）、　０．８８　（ｔ 、　Ｊ＝６．６　Ｈｚ、　３１（、ＣＬ）　；　ＩＲ（ニートＩ　３４４３　（ ＯＨ）、　２９８７．　１７３２　（Ｃ＝Ｏ）、１５９３．　１４５６ｃｍ　− ’　；　ＨＲＭＳＣ２山＆０．に対して計算された＋＊／ｚ　４１６．２５６２ ７．測定イ直４１６．２５５９１　。

↓！Ｂ　（ヒム　９か”畜　・　によるラセミ体化合物９　（１００ｍｇ、　０ ．２４＋ｌ＠Ｏ１）　、スズキ等、Ｔｅｔｒａｈ旦ｄｒｏルー４６、４８０９　 （１９９０）により開示された如く調製された光学活性Ｔ−スタンニル　アリル 　アルコール口（４０１ｍｇ、　０．９６＊＊ｏｌ）、トルエン（２，４曙Ｉ） およびＡＩＢＮ　（アルドリッチ、３．９　ｍｇ、　０．０２４−謡０１）を、 バイアルに装入した。反応混合物を、１３０　’Ｃで１６時間加熱した。（尋ら れた混合物を室温に冷却し、次いでｌ：１〜１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い たフラッシュ　クロマトグラフィーにより精製し光学的に活性な肥（Ｒ＝Ｅｔ） 　（２２ｍｇ、　２１％の収率）および１５　（Ｒ＝［）（１’Ｊｗｇ、　２０ ％の収率）を得た。この化合物に対するスペクトルデータは、ラセミ体混合物１ ．１（Ｒ＝Ｅｔ）に対するものと同じである。

＋　−５６７−ト１ツルー４８−イン　−−ｍ−フェニレンＰＧＩ　１２　Ｒ＝ Ｈの １．２曙ＩのＴ）ＩＰに溶解した化合物置（Ｒ＝Ｅｔ）　（４０＋＋ｇ、　０． １０■５ｏｌ）の溶液に、０．６１の３Ｎ水性ＮａＯＨを添加した０反応混合物 を室温で４日間撹拌した後、これを２Ｎ水性ＨＣＩで中和した。有機相を酢酸エ チル（３％５ｍｌ）でデカントし、次いでＭｇ５Ｏａで乾燥し次し１で真空下で 濃縮した。２０：１のＥｔＯ＾Ｃ／ＭｅＯＨを用いたフラッジヱ　りロマトグラ フィーにより表題化合物を得た；　２７＋ｓｇ、　７２％の収率；Ｒ１・０．２ １　（２０：　Ｉ　ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）　；　’ＴＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ）　δ　６．９１−６．８’７　（ｓ。

２）１．　Ａｒ）、６．７０　（ｔ、Ｊ＝７．５　）！２．　１）１．　Ａｒ） 、５．５９　（ｓ、２＋！、）ｌｃ＝ｆｊｌ）。

５．２９　（ｔ、　Ｊ＝６．９　Ｈｚ、　ＩＲ，ＣＨＯＡｒ）、　４．９５　（ ｂｒ　Ｓ、　２Ｌ　Ｏ）！’ｓ）、　４．１７（＠、　ＩＬ　ＣｆＬＯＩ（）、 　４．０３−３．９９　（議、　ＬＨ，Ｃ＝Ｃ）Ｉ−ＣＩＩＯ）Ｉ）、　３．８ ４　（ｔ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、　１１（、ＣＨＡｒ）、　２４５−２６４　（＠ 、　２１（）、　２．５７−２．４８　（Ｉｌ＋　１！（）、　２．３４　（ｄ 。

Ｊ＝１５．３　Ｈｚ、　］、Ｈ，シクロペンタン中のＣＨｔ）、　２．２５　（ ｔ、Ｊ＝６．６　［１ｚ、　２８）。

２．１６−１．９９　（＊、２８）、１．８８−１．７６　（−、１ｆｌ）、１ ．４８　（ｍ、３８）、１．３１　（ｍ＋６１４、　ＣＬ’ｓ）、　０．９１　 （ｔ、　Ｊ＝６．９　Ｈｚ、　３８．　ＣＨｉ）　。

この化合物は、Ｋ、オオノ等、シ：ｔｔ、　Ｌｅｔｔ虹！　３１．４４８９　（ １９９０）により報告された’ＨＮＭＲスペクトルデータに極めて近似した’１ １　ＮＭＲスペクトルデータを有するｉ　Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　ｄ　１７ ８．１４．１５８．０２゜１３６．２５．１２８．８７．１２８．３８．１２７ ．６４．１２３．９４．１２２．７５．１１９．８６．８８．３０゜７７．００ ．７３，０３．５２．１０．４９．８７．４１．９２．３６．８９．３２．８９ ．３１．８０．２８．７９゜２５．２４．　２４．７９．　２２．７２．　１４ ．１４　；　ＩＲ（ニー日３５１０　（ＯＨ）、　２９３５゜１７０３　（ＣＪ ）ｃｓ−’　；　ＨＲＭＳ　Ｃｚ山西に対して計算されたｗ／ｚ　３Ｂ８．２２ ４９７゜測定値３８８．２２５３０　。

Ａ　１５　Ｒ＝Ｈのｉ １．２１のＴＨＦに溶解した化合物１５　（Ｒ＝Ｅｔ）　（３７ｍｇ、　０．０ ９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ，Ｆ＋＋１の３Ｎ水性ＮａＯＨを添加した０反応混合 物を室温で４日間撹拌後、これを２Ｎ水性ＨＣＩで中和した。有機相をＥｔＯＡ ｃ　（３×５１）でデカントし、次いでＭｇ５Ｏａで乾燥し次いで真空下で濃縮 した。２０：１のＥｔＯＡｃ　／ＭｅＯＨを用いたフラッシュ　クロマトグラフ ィーにより化合物１５（Ｒ＝Ｈ）を得た：　２６ｍｇ、　７４％の収率；Ｒｔ・ ０．２９　（２０：　Ｉ　ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）　；　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ２）　６６．９４　（ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　Ｉｌｌ、　Ａｒ）、　６．９１ 　（ｄ、　Ｊ＝７．５　Ｈｚ、　１８．　Ａｒ）、　６．７３　（ｔ、　Ｊ＝７ ．５　Ｈｚ。

１８、Ａｒ）、　５．７１　（ｄｄ、　Ｊ＝１５．６および５．４　Ｈｚ、　Ｉ Ｈ，ＨＣ＝Ｃ）、　５．６４　（ｄｄ。

Ｊ、１５．６および７．８　Ｈｚ、　１８．　Ｃ＝ＣＨ）、　５．３１　（ｍ、 　ＩＨ，ＣＨＯＡｒ）、　４．８０　（ｂｒｓ、　２８．　ＯＦＩ’ｓ）、　４ ．１８　（ｍ、　ＩＬ　ＣＪｉＯＨ）、　４．１０　（ｄｄ、　Ｊ・１１．７お よび６．３Ｆｉｚ、　ＩＨ，Ｃ＝Ｃ（ＪＬＯＨ）、　３．８８　（ｔ、　Ｊ＝５ ．４　Ｈｚ、　ＩＨ，ＣＨＡｒ）、　２．７７　（ｍ、　ＩＨ）。

２．６７　（ｍ、　ＩＲ）、　２．５５　（ｍ、　ＩＨ）、　２．３５　（ｄ、 　Ｊ＝１５．０　Ｈｚ、　１Ｂ、シクロペンタン中のＣＨｚ）、　２．２９　（ ｄｔ、　Ｊ、３．０および７．２　Ｈｚ、　２Ｈ）、　２．１５　（ｄｔ。

Ｊ＝１５．０　ａｎｄ　５．７　Ｈｚ、　ＬＨ，シクロペンタン中のＣＬ）、２ ．０６（ｍ、　１８）。

１．８４　（＋ｗ、　１）１）、　１．４９　（ｓ、　３８）、　１．２９　（ ＠、　６Ｈ）、　０．８９　（ｔ、　Ｊ＝６．９　Ｈｚ。

３１１、　ＣＨｓ）　：　’３ＣＩＩＭＲ（ＣＤＣＩｆｆ）　ｄ　１７８．１７ ．１５７．９４．１３６．４２．１２８．９９゜１２７．６６、１２６．７８． １２４．１９．１２２．７８．１１９．９８．８Ｂ、０３．７６．９７．７２． ４８゜５２．３＋、　４９．９６．４２．１６．３７．２７．３３．０１．３１ ．８３．２９．０２．２５．２１．２４．６６゜２２．６７、　１４．１８　； 　ＩＲ（ニート）　３３６２　（ＯＨ）、２９２６．　２８５１．　１７０１　 （Ｃ・０）。

１５９３、１．４５４ｃｍ　−’　；　ＨＲＭＳ　ＣｚｓＨｉｔＯｓに対して計 算された　３８８．２２４９７　。

測定ｆｆ１３８８．２２５１２゜ 本発明で引用した全ての特許、特許文献および出版物は、あたかも十分に説明し た如く、本発明において参考のため導入される。

本発明は、種々の特異的および好ましい態様並びに技術に関して記載された。し かし、多くの変形および応用は本発明の精神および範囲内で維持されながらなさ れ得ると理解されるべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ベンゾプロスタサイクリンの製造方法であって、一般式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は医薬として許容さ れ得るカチオン、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ａは−ＣＨ２−，− Ｏ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そしてＲ２はＨ ，（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル又は（Ｃ７−Ｃ１３）ア ロイルである）で表わされる化合物を、一般式（ＩＶ）：Ｒ７−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ （Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−Ｂ−Ｒ５　（ＩＶ）｛式中、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ５）アル キルであり；Ｂは−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ（式中、ｎは０〜４であり、そしてＺは− ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である）であり；Ｒ４はＨ，Ｆ ，ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；そしてＲ７は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）３ Ｓｎ又は（フェニル）３Ｓｎである｝ で表わされる化合物と反応させることを含んでなり、ここにおいて反応を触媒量 の遊離基開始剤の存在下で行い次式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩ）（式中、Ｒ８およびＲ９は一緒になってケトであり、そしてＲ１，Ａ ，Ｒ２，Ｒ４，ＢおよびＲ５は先に定義された意味である）で表わされる化合物 を生成する、前記方法。 ２．化合物ＩＩのＣ１５−ケト基を還元剤を用いて更に還元させ式ＩＩ（式中、 Ｒ８はＨでありそしてＲ９はＯＨである）の化合物を生成することを含んでなる 、請求の範囲第１項記載の方法。 ３．化合物ＩＩＩにおいて、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルでありそしてＲ２ がＨである、請求の範囲第１項記載の方法。 ４．ＩＩＩ：ＩＶのモル比が約１：１．２５−２０である、請求の範囲第１項記 載の方法。 ５．ベンゾプロスタサイクリンの製造方法であって、一般式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は医薬として許容され得るカチオン、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ１２）アル キルであり；Ａは−ＣＨ２−，−Ｏ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ ＝ＣＨ−であり；そしてＲ２はＨ，（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０ ）アシル又は（Ｃ７−Ｃ１３）アロイルである）で表わされる化合物を、一般式 （Ｖ）：Ｒ７−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ８）（ＯＲ３）−ＣＨ（Ｒ４）−Ｂ−Ｒ５　 （Ｖ）｛式中、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；Ｂは−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ （式中、ｎは０〜４であり、そしてＺは−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−又は −Ｃ≡Ｃ−である）であり；Ｒ４はＨ，Ｆ，ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ ７は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）３Ｓｎ又は（フェニル）３Ｓｎであり；Ｒ８は （Ｃ１−Ｃ１２）アルキル又はＨであり；そしてＲ３はＨ，（Ｃ１−Ｃ１２）ア ルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル又は（Ｃ７−Ｃ１３）アロイルである｝で表わ される化合物と反応させることを含んでなり、ここにおいて反応を触媒量の遊離 基開始剤の存在下で行い次式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ Ｉ）（式中、Ｒ９はＯＲ３であり、そしてＲ１，Ａ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｂ，Ｒ ５およびＲ８は先に定義された意味である）で表わされる化合物を生成する、前 記反応６．Ｒ７が（ｎ−ブチル）３Ｓｎである、請求の範囲第１又は５項記載の 方法。 ７．Ｒ３が、化合物ＩＩおよび化合物ＶにおいてＨである、請求の範囲第５項記 載の方法。 ８．化合物ＩＩが（Ｓ）Ｃ１５−ＯＨを含んでなる、請求の範囲第１又は５項記 載の方法。 ９．Ｃ１１−ＯＲ２結合がα−立体配置である、請求の範囲第８項記載の方法。 １０．化合物ＩＩのＣＯ２Ｒ１部分を更にけん化し次いで反応混合物を中和して ＣＯ２Ｈを生成することを含んでなる、請求の範囲第１又は５項記載の方法。 １１．部分ＣＯ２Ｈの医薬として許容され得るアルカリ金属塩、アンモニウム、 又はアミン塩を形成すること更に含んでなる、請求の範囲第１０項記載の方法。 １２．遊離基開始剤がＡＩＢＮである、請求の範囲第１又は５項記載の方法。 １３．反応を有機溶剤の溶液中で行う、請求の範囲第１又は５項記載の方法。 １４．反応を約５０−１５０℃で行う、請求の範囲第１３項記載の方法。 １５．反応を約５−４８時間行う、請求の範囲第１４項記載の方法。 １６．Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−でありそしてＢがＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ２である、請求の範囲第１又は５項記載の方法。 １７．Ｒ４がＨでありそしてＲ５がＣＨ３である、請求の範囲第１６項記載の方 法。