KR910000254B1 - 유익한 치료학적 특성을 갖는 신규[4.2.0]비시클로옥탄 유도체의 제조방법 - Google Patents

유익한 치료학적 특성을 갖는 신규[4.2.0]비시클로옥탄 유도체의 제조방법 Download PDF

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신텍스(미합중국)인코포레이티드
허비히 폰 모르쯔
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
유익한 치료학적 특성을 갖는 신규[4.2.0]비시클로옥탄 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 심장혈관질환치료에 유익한 신규의 특정 비시클로[4.2.0]옥탄유도체, 약물학적으로 허용되는 그 염 및 그 에스테르류의 제조방법에 관한 것이다.
비시클로[4.2.0]옥탄-2-엔-7-온은 1,3-시클로헥사디엔으로부터 용이하게 제조된다(Tetrahedron, 27:615, 1971년 참조). 이 화합물은 프로스타글란딘 합성에 중간체로서 사용되어 왔었다(Tetrahedron Lett., 제3091페이지, 1973년 참조).
프로스타글란딘 유사물 중 일부는 비시클릭 전(全)-탄소 골격을 갖는 것으로 알려져 있다. 카르바사이클린은 비시클로[3.3.0]옥탄 골격을 가지며, 이것은 수개의 간행물[J.Chem.Soc., Chem.Commun., 제1067페이지, 1978년 Tetrahedron Lett., 제3743페이지, 1978년, Tetrahedron Lett., 제433페이지, 1979년, Tetrahedron Lett., 제2807페이지, 1979년 및 J.Org.Chem. 제44권, 제2880페이지, 1979년 참조) 및 특허(벨기에왕국 특허 제874,135호), 영국 특허 제2,014,143호, 프랑스공화국 특허 제2,424,908호, 독일 공개 특허 제2,904,655호, 일본국 특허 공개 제79-117,450호, 네델란드왕국 특허 출원 제7,901,076호 및 제8,003,579호 및 남아프리카공화국 특허 제79 00 176호 참조)에 기재되어 있다. 다수의 카르바프로스타 사이클린 유사체들이 다음과 같은 문헌에 기재되어 있다. 미합중국 특허 제4,306,076호, 독일 공개 특허 제3,146,278호, 동 제3,204,443호, Prost.Leuka.Med. 9: 307, 1982년, J.Org.Chem. 제48권, 제5341페이지, 1983년, Tetrahedron Lett., 제3493페이지, 1983년 Biochem.Pharmacol. 32:2405, 1983년 및 Prost.Leuko.Med. 11:391, 1983년 참조.
합성 프로스타글란딘(호모 PGE2및 호모 PGE2α는 히드록실기능기와 6원 고리 중에서 트랜스 위치를 바꾼 저급 측쇄를 반응시켜서 제조하여 왔었다(Tetrahedron Lett., 제3327페이지, 1971년 참조).
본 발명은 하기 일반식(1),(2) 및 (3)으로 표시되는 화합물, 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염 및 그의 에스테르류의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기 식중, n은 2 또는 3이고, R1는 CH2OH, CHO, CO2R[식중, R는
Figure kpo00004
기로서, 여기에서 X는
Figure kpo00005
또는
Figure kpo00006
기(여기에서, R4는 독립적으로 수소, 또는 탄소 원자수가 1-6개인 저급 알킬기임)] 또는 CO2H기이고, R2는 수소 또는 메틸기이고, R3는 직쇄 또는 측쇄 알킬기(탄소 원자수 5-10개), (CH2)a-CH(CH2)b(식중, a는 0,1 또는 2이고, b는 3-7임),
Figure kpo00007
또는 -(CH2)m-페닐기(여기에서, m는 0,1 또는 2이고, 이기는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이다.
본 발명은 또한 상기 일반식(1),(2) 또는 (3)의 화합물, 약물학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 에스테르를 치료학적으로 유효한 양으로 투여하여 포유 동물의 심장혈관질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 1개의 적합한 약물학적 부형제와 일반식(1),(2),(3)의 화합물, 약물학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 에스테르를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일반식(1),(2), 및 (3) 화합물의 약물학적으로 허용되는 무독성 염류는 일반식(1),(2) 또는 (3)중 COOH 부분을 적합한 아민 또는 무기 염기와 반응시켜서 얻은 카르복실산 염류이다. 그 제제 방법은 다음에 구체적으로 기술했다.
일반식(1),(2) 및 (3)의 산에 해당하는 약물학적으로 허용되는 카르복실산 에스테르는 산으로부터 통상의 방법, 예를들면 적합한 디아조알칸 또는 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 축합제를 임의로 사용할 수 있는 활성 유도체와 반응시키거나, 염을 적합한 활성 알킬화제와 반응시키거나, 또는 존재하는 에스테르를 다른 에스테르로 교환시켜서 제조한다. 그 제조 방법은 하기 방법 및 실시예에 구체적으로 기재하였다.
본 명세서에 기재된 "알킬"은 지정된 탄소 원자수를 함유하는 포화 측쇄 및 직쇄 탄화수소기를 의미한다. 알킬기의 전형적인 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert.-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 이소데실, 6-메틸데실을 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸과 같은, 3-8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 탄화 수소기를 의미한다.
본 명세서에 기재된 "저급 알킬"은 예를들면, 메틸, 에틸, n-프로필, I- 부틸 등과 같은, 탄소 원자수가 1-4개인 측쇄 또는 비측쇄 포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
본 명세서에 기재된 "알콕시"는 -O-알킬기(여기에서, "알킬"은 상기한 바와같음)를 의미하는 것으로서, 그 예로서 메톡시, 에톡시, 2-프로폭시, 부톡시, 3-펜톡시 등을 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 "저급 알콕시"는 R가 상기한 바와 같은 저급 알킬기인 -OR기를 의미한다.
본 명세서에 기재된 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 기재된 "페닐"은 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 되는 군 중에서 선택되는 치환체로 임의로 1치환된 가능한 이성질체 페닐기를 모두 포함한다.
본 명세서에 기재된 "임의의" 또는 "임의로"는 이후 기재한 경우 및 상황의 발생 여부를 의미하는 것으로서, 이 표현은 상기한 경우 또는 상황이 발생되는 경우와, 발생되지 않은 경우를 모두 의미한다. 예를들면, "임의로 치환된 페닐"이란 페닐기가 치환되지 않거나 또는 치환되어도 좋은 것을 의미하며, 이 표현은 미처 환페닐과 치환된 페닐기를 모두 포함하는 것이다.
본 명세서에 기재된 "치료"란 용어는 포유동물, 특히 인체 질병의 치료를 의미하는 것으로서, 다음과 같은 내용이 포함된다.
(i) 질병에 걸리기 쉬우나, 질병에 걸린 것으로 진단되지 아니한 피시험자 질병의 예방, (ii) 질병 억제, 즉 질병 발생의 저지, 또는 (iii) 질병 상태의 경감, 즉 질병의 회복.
다음에 반응식으로 나타낸 비시클로[4.2.0]옥탄계의 번호매김 방식을 본 발명의 중간체 및 최종 화합물을 명명하는데 사용한다.
Figure kpo00008
탄소 1,2,3 및 6, 및 탄소 2에 결합된 측쇄 3' 위치에서 절대 입체화학은 칸-인골드-프레로그 R-S 방식(Cahn-Ingold-Prelog R-S System)으로 기재한다. 화합물이 순수한 에난티오머인 경우에는, 각 키탈 탄소에서 입체화학은 R 또는 S로서 기재한다. 화합물이 라세미 혼합물인 경우에는 각 키탈 탄소에서 입체화학은 라세미체의 단일 에난티오머를 참조하여 R*또는 S*로써 기재한다. 이와같은 방식에서는, 상대 입체화학이 명백히 나타내지며, 라세미 변형은 "*"로써 표시된다. 올레핀 입체화학은 IUPAC E-Z 방식으로 기재한다. 알키닐로서 삼중 결합을 갖거나, -일리덴으로서 동일한 원자로부터 생성된 2개의 결합을 갖는 화합물을 명명함에 있어서는 고전적 명명법을 사용하였다. 이 명명법은 본 발명의 적합한 실시 방법을 기재한 것에서 사용했다.
본 발명의 화합물 중 부차적으로 적합한 화합물은 n이 2인 일반식(1),(2) 및 (3)의 화합물이다. 본 발명의 화합물중 부차적으로 적합한 화합물의 다른 예는 R2가 수소인 화합물이다. 본 발명의 화합물중 부차적으로 적합한 화합물의 또 다른예는 R1이 CHO, CO2R 또는 CO2H, 적합하기로는 CO2R 및 CO2H, 더욱 적합하기로는 CO2H인 화합물이다. 본 발명의 화합물 중 부차적으로 적합한 화합물의 추가에는 R3가 직쇄 또는 측쇄 알킬(탄소 원자수 5-10개, 적합하기로는 5 또는 7개, 특히 적합하기로는 5개),
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
, 적합하기로는
Figure kpo00011
, 또는
Figure kpo00012
특히 적합하기로는
Figure kpo00013
인 화합물이다.
본 발명의 화합물 중 부차적으로 적합한 화합물의 또 다른 추가에는 일반식(1),(2) 및 (3)의 화합물 중 n가 2 또는 3이고, R1이 CO2H, CO2R, CH2OH 또는 CHO이고, R2가 수소 또는 메틸기이고, R3가 직쇄 또는 측쇄 알킬기(탄소 원자수 5 내지 10개),
Figure kpo00014
또는
Figure kpo00015
인 화합물이다. 이 화합물 중, 적합한 화합물은 n가 2 또는 3이고, R1가 CHO, CO2R 또는 CO2H이고, R2가 수소 또는 메틸기이고, R3가 직쇄 또는 측쇄알킬(탄소원자수 5 또는 7개),
Figure kpo00016
또는
Figure kpo00017
인 일반식(1),(2) 및 (3)의 화합물이다. 이들 화합물중, 특히 적합한 화합물은 n가 2 또는 3이고, R1이 CO2R 또는 CO2H이고, R2가 수소 또는 메틸기이고, R3가 n-펜틸 또는
Figure kpo00018
인 화합물이다. 특히 적합한 화합물은 일반식(1),(2) 및 (3)의 화합물중 n가 2이고, R1가 CO2H이고, R2가 수소이고, R3가
Figure kpo00019
(여기에서, a는 0 또는 1이고, b는 3-7, 적합하기로는 4 또는 5, 특히 적합하기로는 5임)인 화합물 및 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염 및 에스테르류이다. 가장 적합한 화합물은 R1이 CO2H이고, R2가 H이고, R3가 시클로헥실기인 일반식(1)으로 표시되는 화합물이다. 상기한 본 발명의 적합한 화합물에는 약물학적으로 허용되는 상기 및 하기한 화합물의 염 및 에스테르류 및 유기 염기가 포함된다.
본 발명의 가장 적합한 화합물은 다음과 같은 화합물 및 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염 및 에스테르류이다.
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산, (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산, (Z)-(3'S*,1S',2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산, (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산, (E)-(3'S,1S,2S,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틴프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-시클로비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산.
[I.A.R1가 CO2H인 화합물의 제조 방법]
상기 일반식(1),(2), 또는 (3)의 화합물 중 R1이 CO2H인 화합물은 하기 반응식 I에 의해서 제조했다. 상세히 기술하기 위하여, 괄호 안의 로마 숫자를 반응식에 나타낸 화합물에 병기하였다.
[반응식 I]
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
일반식(1),(2) 및 (3) 화합물의 합성은 1,3-시클로헥사디엔(I)과 디시클로아세틸 클로라이드의 반응으로 시작하여, 8,8-디클로로비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-온(II)을 형성시키고, 이것을 수소화 트리부틸틴과 반응시켜서 비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-온(II)을 형성시키고, 이것을 수소화 트리부틸틴과 반응시켜서 비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-온(III)을 형성시킨다(Tetrahedron, 27:615, 1971년 참조).
비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-온을 에틸렌 글리콜과 반응시켜서 아세탈(IV)을 얻는다. 이어서 이 아세탈을 아세톤 중에서 N-브로모아세트아미드 및 물과 반응시켜서 브로모 히드린(V)의 혼합물을 얻고, 이것을 탄산 칼륨으로 처리하여 에폭시 아세탈(VI)와 (VII)의 혼합물로 전환시킨다.
비시클릭 에폭시 아세탈(VI)과 (VII)를 보론 트리플루오라이트에테레이트 존재 하에 일반식 Li-R(식중, R는
Figure kpo00024
로서, 여기에서 R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고, Pt는 측쇄 히드록실 작용기의 보호기임)(XXI)의 오르가노리튬 반응 물질과 반응시켜서, 부분 입체 이성질체 알코올, 화합물(VIII) 및 (IX)을 얻을 수 있다.
일반식(XXI)의 오르가노리튬 반응 물질의 제조는 하기 반응식(II)에 기술한다. 보호기로서 적합한 것으로는 실릴에테르, 삼급 알킬 에테르(예, tert.-부틸 에테르 및(임의로 치환된) 트리페닐메틸 에테르), 아세탈(예, 테트라히드로피라닐, 에테르) 등이 포함되나, 이 보호기는 위에 기재한 것들로 한정되지 아니한다. 통상적으로 트리알킬 실릴 에테르가 적합하며, 특히 tert.-부틸디메틸실릴 유도체가 적합하다. 이들 에테르는 대응하는 카르비놀로부터, 당 업계에 잘 알려진 표준 방법으로 제조하며, 특히 프로스타글란딘 화학에서는 tert.-부틸디메틸실릴에테르가 널리 사용되며, 이것은 적합한 카르비놀을 이미다졸 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 용액중에서 tert.-부틸 디메틸실릴클로라이드와 반응시켜서 편리하게 제조할 수 있으며, 상기 이미다졸은 실릴화 반응의 특이 촉매능을 배가시키고, 염기로서 작용해서 다른 최종 생성물을 구성하는 염산을 중화시킨다.
알키닐형 오르가노리튬 반응 물질은 대응하는 1-알킨-3-올로부터 제조하며, 이 1-알킨-3-올은 아세틸렌계 그리그나드(Grignard)시약, 예를들면, 에티닐 마그네슘 할라이드 또는 리튬 아세틸리드를 알데히드(R) 또는 케톤(R2R2C=0)과 반응시켜서 에티닐 카르비놀
Figure kpo00025
을 얻는 방법으로 용이하게 제조할 수 있다(1-알킨-3-올의 제조방법은 하기 제조방법 3.A.에서 더욱 구체적으로 기재했음). 상기한 바와 같이, 히드록실 부분을 적합한 보호기로 보호시켜서 대응하는 에테르
Figure kpo00026
을 얻는다.
오르가노리튬 반응물질의 전환은 통상적으로, 반응성이 더 좋은 오르가노리튬과, 예를들면 알킬리튬 반응물질 RLi의 화학양론적 양으로 교환 반응시켜서 아세틸렌계 리튬 반응 물질
Figure kpo00027
를 얻는 방법으로 행할 수 있다.
리튬 아세틸렌계 반응 물질과 에폭시아세탈 VI과 VII 혼합물의 반응에서는 알파 에폭시드 VI만이 반응한다. 이 반응에 있어서, 리튬 아세틸리드 반응 물질에 의한 작용은 화합물(VI)의 2위치에서 부분 선택적으로 발생하여 부분 입체 이성질체 VIII과 XI의 혼합물을 생성한다. 예를들면, 화합물 VI 및 VII를 보론 트리플루오라이드 에테레이트 존재 하에 (S)-1-리티오-3-(tert.-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로헥실프로프-1-인과 반응시키면 부분 입체 이성질체 카르비놀
VIII....(3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert.-부틸디메틸실릴옥시)3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1,3]디옥솔란]과 IX....(3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2](3'-tert-부틸디메틸실릴옥시)3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7.2'-[1,3]디옥솔란]의 혼합물을 얻는다.
부분 입체 이성질체 비시클로[4.2.0]옥탄을 VIII과 IX의 혼합물은 디에틸에테르 중에서 디코발트옥타카르보닐과 반응시켜서 디코발트헥사카르보닐 착화합물 X와 XI의 혼합물로 전환시킨다. 이들 착화합물을 크로마토그래피로 분리시켜서 분리된 착화합물 X와 XI을 얻고, 이들 착화합물을 각각 질산 암모늄 제2세륨과 반응시켜서 일반식(XII)과 (XIII)의 화합물, 예를들면, (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1,3]디옥솔란](XII)과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'[1,3]디옥솔란](XIII)을 각각 얻는다. 이들은 각각 묽은 황산과 반응시켜서 아세탈 가수분해시키고, 또한 실릴 보호기를 가수분해시켜서, 일반식(XIV)과 (XV)의 화합물, 예를 들면, (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온(XIV)과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온(XV)를 각각 얻는다.
이어서, 일반식 XIV의 비시클로옥탄은 알키놀을 비양성자성 용매, 적합하기로는 디메틸술폭시드 또는 디메틸술폭시드/테트라히드로푸란 혼합물 중에서, 10°내지 60℃ 사이의 온도에서 1-24시간 동안 트리페닐 포스포란 일리드(4 내지 5개의 탄소 원자 사슬 길이를 갖음)와 같은, 일반식
Figure kpo00028
(여기에서, P'는 올레핀화 반응에 관여하는 통상의 잔기이고, n은 2 또는 3임)의 안정화된 음이온 또는 일리드와 반응시켜서 Z 알칸산 (1) 및 E 알칸산 (2)의 혼합물, 예를 들면 Z- 및 E-(3'S, 1S, 2S, 3R, 6S)-2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴알칸산을 얻는다. 이들 혼합물을 크로마토그래피로 분리하여, 예를 들면, Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴알칸산 (1)과 E-(3'S,1S,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴알칸산 (2)를 얻는다. 마찬가지로, 일반식 XV의 비시클로옥탄 알키놀을 트리페닐포스포린일리드(4 내지 5개의 탄소 원자 사슬 길이를 갖음)와 같은, 일반식 P'-CH-(CH2)aCO2H의 안정화된 음이온 또는 일리드와 반응시켜서 Z 및 E의 알칸산 (3) 및 XVI의 혼합물을 얻는다. 이 혼합물을 크로마토그래피로 분리하여 예를들면, Z-(3'S,1R,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴 알칸산 (3)과 E-(3'S,1R,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴 알칸산 XVI을 얻는다.
화합물 XIV와 XV를 (1),(2) 및 (3)으로 전환시키는 워티그(Wittig) 반응에서 사용되는 트리페닐포스포란 일리드를 제조하기 위해서는, 대응하는 트리페닐포스포늄 염을 디메틸 술폭시드 중에서 딤실 소듐 2당량을 사용해서 보호기를 제거한다. 트리페닐포스포늄염은 트리페닐포스핀을 J.Org.Chem. 제27권, 제3404페이지(1962년)에 기재되어 있는 방법으로, Ω-할로카르복실산을 사용해서 축합시켜서 제조한다. 조 포스포늄염은 전형적으로 디에틸 에테르로 세척하거나, 아세토니트릴 또는 에탄올-디에틸에테르를 사용해서 재결정하여 정제시킨다.
본 발명에 의한 신규 화합물을 포함하여, 본 명세서에 나타낸 구조체들은 복수개의 키랄 중심을 갖고 있고, 광학적으로 활성이다. 예시적으로, 본 명세서에서는 1개의 광학 이성질체만을 나타냈으나, 본 발명은 광학 이성질체 모두와 이들 이성질체들의 혼합물을 포함하며, 이 혼합물은 어떠한 비율로든지 라세미체와 부분 입체 이성질체 혼합물을 포함한다. 본 발명에 의한 최종 화합물을 광학적으로 불활성인 출발물질로부터, 키랄 반응 물질을 사용하지 않고 제조하는 경우에, 생성물은 (광학적으로 불활성인)라세미 혼합물로서 얻어진다.
상기 반응식 I에서 사용된 광학적으로 활성인 아세틸렌중 R2가 수소인 아세틸렌은 하기 반응식 II로 제조한다.
[반응식 II]
Figure kpo00029
상기 반응식 II에서 나타낸 바와같이, 일반식 XVII(여기에서, R2는 H)의 프로파르길 알코올을 존스(Jones)시약을 사용해서 산화시켜서 일반식 XVII의 프로파르길 케톤을 얻는다. 이 케톤을 J.Amer.Chem.Soc., 제101권, 제2352페이지(1979년)에 기재되어 있는 방법에 의해서, 이소피노캄페닐-9-보라비시클로[3.3.1]노난을 사용해서 환원시켜서 키랄성 프로파르길 알코올(XIX)을 얻는다. 이 프로파르길 알코올 XIX를 트리알킬실릴 클로라이드와 이미다졸을 사용해서 축합시켜서 O-보호 유도체 XX로 전환시킨다. 이어서 화합물 XX를 부틸리튬과 반응시켜서 라티오아세틸리드 XXI를 얻고, 이것을 상기 반응식 I에 사용한 방법으로 처리하여서 에폭시드 IV를 화합물 VIII와 XI로 전환시킨다. R2가 메틸기인 화합물 XVII의 프로파르길 알코올은 Organic Synthesis, 제3권, 제320페이지(1955년)에 기재된 일반적인 방법으로 제조한다.
반응식 I에서 사용한, R2가 H 또는 CH3기인 광학적으로 활성인 아세틸렌은 하기 반응식 III으로 제조할 수도 있다. 반응식 III은 프리드(Fried)방법이다[Ann.N.Y.Acad.Sci, 제180권, 제39페이지(1971년) 참조]. 이 방법에 있어서, 화합물 XVII을 프탈산 무수물을 사용해서 축합시켜서 형성한 라세미체 XVII의 헤미프탈레이트를 적합한 광학적으로 활성인 아민을 사용해서 부분 입체 이성질체 염 XXII와 XXIII의 혼합물로 전환시킨다. 이들 염의 혼합물은 적합한 용매 전형적으로는 아세토니트릴을 사용해서 재결정시켜서 순수한 부분입체 이성질체 염 XXII을 얻는다. 이 염을 묽은 염산 수용액으로 처리하여서, 헤미프탈레이트 XXIV을 얻고, 이것을 수용성 염기를 사용해서 가수분해시켜서 키랄성 아세틸렌 알코올 XXV을 얻는다.
[반응식 III]
Figure kpo00030
라세미 중간체를 사용하는 반응식 I의 키랄성 중간체의 또 다른 제조 방법을 하기 반응식 IV에 기재한다.
[반응식 IV]
Figure kpo00031
라세미 중간체 XII를 (R)-(-)-α-나프틸에틸이소시아네이트와 축합시켜서 부분 입체 이성질체 XXVI와 XXVII의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 크로마토그래피로 분리시켜서 부분 입체 이성질체 XXVI와 XXVII를 각각 얻었다. 화합물 XXVI와 XXVII를 각각 수소화 리튬 알루미늄과 반응시켜서 에난티오머 XII와 XIII을 각각 얻었다.
일반식(1),(2),(3) 화합물의 약물학적으로 허용되는 무독성염 유도체는 유리산을 약물학적으로 허용되는 염기의 적당량으로 처리하여 제조한다. 약물학적으로 허용되는 염기의 대표적인 예로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화제1철, 수산화아연, 수산화구리, 수산화제1망간, 수산화알루미늄, 수산화제2철, 수산화제2망간, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 프로카인, 콜린, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로마인, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등이다. 예를들면, 1가 양이온 염을 제조하기 위해서는, 일반식(1), (2) 또는 (3)의 유리산 출발 물질을 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 디옥산 또는 테트라 히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서, 약물학적으로 허용되는 염기 1몰 당량으로 처리한다. 일반식(1),(2) 또는 (3)의 화합물 대 염기의 사용 몰비는 특정 염의 목적 비에 따라 선택한다. 예를들면, 칼슘 염 또는 마그네슘 염과 같은 2가 양이온 염을 제조하기 위해서는, 일반식(1),(2) 또는 (3)의 유리산 출발물질을 약물학적으로 허용되는 염기 적어도 1/2몰 당량으로 처리하여 중성염을 생성시킨다. 마찬가지로, 3가 양이온 알루미늄 염의 경우에는, 중성 염 생성물이 요구되는 경우에는 알루미늄 염기 적어도 1/3몰 당량을 사용한다.
본 발명에 의한 신규 유리 카르복실산(1),(2) 및 (3)은 상기 염을 약 0°내지 약 50℃사이의 온도, 적합하기로는 실온에서 강산, 적합하기로는 무기산(예, 염산, 황산 등)의 적어도 화학양론적양으로 처리하여 이들의 염들로부터 다시 유리시킬 수 있다.
본 발명에 의한 신규 산(1),(2) 및 (3)의 약물학적으로 허용되는 무독성 에스테르는 예를들면, 대응하는 유리산을 디에틸에테르와 같은 적합한 불활성 용매 중에 용해시킨 적합한 디아조알칸 용액을 사용해서 에스테르화시켜서 제조할 수 있다. 본 발명에 의한 에스테르화 산의 또 다른 제조 방법은 카르복실산의 벤젠 용액을 유기 염기 디아자비시클로운데칸(DBU)존재하에, 약 20°-80℃의 온도에서 약 1-12시간 동안 알킬할라이드와 반응시킨다. 이와같은 반응 조건들은 특히 프로스타글란딘 및 그의 합성 유사체와 같은, 분자내에 불안정한 작용기를 함유하는 에스테르화 산에 특히 유용한데, 그 이유는 이 조건들은 산 촉매를 사용하지 않아도 되고, 사실상 거친 시약이 사용되지 않기 때문이다[엔.오노(N.Ono)등의 Bull.Chem.Soc.Japan, 제51권, 제2401-2404페이지(1978년) 참조].
전형적인 에스테르로서는 메틸알코올, 에틸알코올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 부틸 알코올, 2-부틸 알코올, 2-펜틸 알코올, 이소펜틸 알코올, 2-헥실 알코올 등으로부터 유도된 에스테르를 들 수가 있다.
다른 방법으로서, 알킬 에스테르를 당 업계에 공지된 방법에 의하여, 대응하는 알콕시드의 촉매 작용으로 트란스에스테르화 시켜서 제조할 수 있다. 트란스에스테르화에 의해서 에스테르를 제조함에 있어서, 저급에스테르로부터 고급 에스테르로, 예를들면, 메틸 에스테르로부터 이소아밀 에스테르로 트란스에스테르화시키는 것이 적합하다. 그러나, 저급 알코올을 상당히 과량으로 사용하면, 고급 에스테르를 저급 에스테르로 트란스 에스테르화시킬 수 있으므로, 예를들면, 에탄올을 상당히 과량으로 사용하여, 헥실 에스테르를 트란스에스테르화에 의해서 에틸 에스테르로 전환시킨다.
상기 일반식(1),(2) 및 (3) 화합물의 염은 염의 용해도 차이, 산의 휘발성 또는 활성도의 잇점을 이용하거나, 또는 적당히 하중시킨 이온 교환수지로 처리하여 상호 교환시킬 수 있다. 예를들면, 일반식(1),(2) 및 (3) 화합물의 염을 출발 염의 산 성분보다 낮은 pKa를 가진 산의 화학양론적 양 보다 약간 과량과 반응시켜서 상호 교환시킨다. 이와같은 전환 반응은 약 0℃ 내지 반응 매질로서 사용되는 용매의 비점 온도에서 행한다.
I.B. R1가 CH2OH 또는 CHO인 화합물의 제조방법
일반식(1),(2) 또는 (3)의 화합물 중 R1가 CH2OH 또는 CHO인 화합물은 R1가 CO2H 인 대응하는 화합물(1),(2) 또는 (3)으로부터, 하기 반응식 V으로 제조한다. 반응식 V는 R1가 CO2H인 화합물(1)을 R1가 CH2OH 또는 COH인 화합물(1)으로 전환시키기 위한 방법을 나타낸 것이다. R1가 CO2H인 화합물(1)을 적당히 치환시켜서 R1가 CH2OH 또는 CHO인 화합물(2) 또는 (3)을 제조함에 있어서 반응식 V를 사용해도 좋다.
[반응식 V]
Figure kpo00032
예를들면, R1가 CO2H인 화합물(1)과 디아조메탄과의 반응으로 메틸 에스테르 XXVIII을 얻는다. 화합물 XVIII을 트리에틸아민과 4-디메틸아미노피리딘 존재 하에 과량의 tert-부틸디메틸클로로실란과 반응시켜서 비스-보호 유도체 XXIX(Pt=Si(CH3)2t-Bu)을 얻는다. 화합물 XXIX와 수소화 알루미늄 리튬의 반응으로 카르비놀 XXX를 얻고, 이것을 테트라히드로푸란 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜서 R1가 CH2OH인 화합물(1)로 전환시킨다. 화합물 XXX를 피리디늄 클로로크로메이트를 사용해서 산화시켜서 알데히드 XXXI를 얻고, 이것을 테트라히드로푸란중에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드와 반응시켜서 R1가 CHO인 화합물(1)로 전환시킨다.
R1가 CH2OH인 화합물은 또한 화합물 XIV 또는 XV를 비양성자성 용매, 적합하기로는 디메틸술폭시드 또는 디메틸술폭시드/테트라히드로푸란 혼합물 중에서, 10°내지 60℃의 온도에서 1-24시간 동안 안정화된 음이온 또는 일반식
Figure kpo00033
(여기에서, P'는 올레핀화반응으로 결합된 통상의 잔기이고, n는 2 또는 3임)의 일리드, 예를들면 4-히드록시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시켜서 E/Z 혼합물로서 제조해도 좋다. 다른 방법으로서, R1가 CH2OH인 화합물은 먼저 화합물 XIV 또는 XV를 일반식
Figure kpo00034
(여기에서, P' 및 n는 상기 정의한 바와같고, Pt는 히드록실 작용기의 보호기임)의 화합물, 예를들면 4-(t-부틸디메틸실릴옥시)부틸트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시켜서 R1가 CH2OPt인 화합물(1)과 (2) 또는 화합물(3)과 (XVI)의 E/Z 혼합물을 형성하는 방법에 의해서 제조해도 좋다. 보호기는 J.Amer.Chem.Soc., 제94권, 제6190페이지(1972년)에 기재된 방법에 의해서, 0°내지 40℃의 온도에서 1-24시간 동안 아세토니트릴 중의 무기산(황산이 적합함)과 같은 묽은 산 수용액 또는 테트라히드로푸란 중의 불화수소 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 제거할 수 있다. 이어서, 상기 2개의 방법으로 제조한 E와 Z 이성질체를 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
I.C. R1가 CO2R인 화합물의 제조방법.
R1가 CO2R인 화합물(1),(2) 또는 (3)은 하기 반응식 VI으로 제조한다.
[반응식 VI]
Figure kpo00035
상기 반응식 VI는 R1가 CO2H인 화합물(1)을 R1가 CO2R인 화합물(1)로 전환하기 위한 방법을 나타낸 것이다. R1가 CO2H인 화합물(1)을 R1가 CO2H인 화합물(2) 또는 (3)에 의해 적당히 치환시켜서 R1가 CO2R인 화합물(2) 또는 (3)을 치환시킴에 있어서 반응식 VI을 사용해도 좋다. 이 방법에서는, R1가 CO2H인 일반식(1),(2) 또는 (3)의 화합물을 이소부틸클로로카르보네이트를 사용해서 축합시켜서 화합물(1)의 경우에는 일반식 XXXII으로 표시되는 무수물을 얻고, 이 화합물 XXXII을 치환 페놀과 반응시켜서 R1가 CO2R인 화합물(1)을 얻는다. 이 반응에서 사용되는 페놀은 당 업계에서 공지되어 있으며, 페닐 에스테르 제조에 대한 이들의 사용은 J.Parm.Sci., 제68권, 제833페이지(1979년)에 기재되어 있다.
II. 본 발명에 의한 화합물은 또한 하기 반응식 VII으로 제조할 수도 있다.
[반응식 VII]
Figure kpo00036
Figure kpo00037
화합물 XIV 및 XV를 트리알킬실릴 클로라이드와 이미다졸을 사용해서 축합시켜서 3- 및 3'-보호 화합물(XXXIII 및 XXXIV)로 전환시킨다. 이어서, 화합물 XXXIII 및 XXXIV을 비닐 그리그나드와 반응시켜서 비닐 카르비놀(XXXV 및 XXXVI)을 얻는다. 비닐 카르비놀을 J.Amer.Chem.Soc., 제92권, 제741페이지(1970년)에 기재된 방법에 의하여, 산 촉매 존재 하에 에틸 오르토아세테이트를 사용해서 클라이센 전위(Claisen rearrangement)시켜서 E/Z 혼합물로서 화합물 XXXVII 및 XXXVIII을 얻는다. E와 Z 이성질체를 크로마토그래피로 분리시킬 수 있다. 분리된 에스테르를 메탄올 수용액중에서 수산화리튬을 사용해서 검화(Saponification)시켜서 대응하는 산을 얻는다. 이어서, 3- 및 3'- 위치의 보호기를 J.Amer.Chem.Soc., 제94권, 제6190페이지(1972년)에 기재되어 있는 방법으로, 0°-40℃에서 아세토니트릴 중의 묽은 산 수용액, 적합하기로는 무기산(예, 황산), 또는 테트라히드로푸란 중의 불화수소 또는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 처리하여 제거함으로써 일반식(1),(2),(3) 또는 (XVI)화합물을 형성시킬 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 심장혈관질환치료에 유용하며, 특히 혈관확장제로서 혈관벽 및 혈장에서의 콜레스테롤 축적을 억제시킨다. 본 발명의 화합물은 또한 혈소판 응집 및 혈소판으로부터 전 응고 인자 및 전-아테롬 동맥경화 인자의 방출을 강력히 억제시킨다. 그리하여, 이들 화합물은 아테롬동맥경화증, 혈전증 및 바소파스틴 상태를 포함하여 심장 혈관질환의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 유용한 항고혈압제 및 콜레스테롤 감소제이다.
본 발명에 의한 화합물은 프로스타사이클린과 관련된 작용범위를 나타낸다. 그러나, 심한 불안정으로 인해 치료학적 가능성이 상당히 손상되는 프로스타사이클린과는 대조적으로 본 발명에 의한 화합물은 보다 큰 화학적 안정성을 나타내면서 높은 생물학적 작용을 보유하므로, 특히 심장혈관기능 장애 및 질병을 치료함에 있어서 예방 및 치료학적으로 유용하고, 유망한 시약으로서 확인되었다. 이들 화합물 중 대부분은 항혈전 효과에 있어서 선택적이므로, 혈압에 실질적으로 영향을 미치지 아니하면서 치료학적 효과를 갖는다.
이후 기재하는, 본 발명에 의한 유효 화합물의 약물학적 조성물 형태로의 투여는 심장혈관계에 영향을 주는 약제로서 허용되는 투여형태 중 어느 것이라도 좋다. 이와 같은 방법으로서는 경구, 비경구, 국소 및 기타 전신 투여가 포함된다. 조성물은 원하는 투여 형태에 따라서, 예를들면, 정제, 좌약, 환제, 캡슐제, 분제, 액상제, 현탁액제 등과 같은, 적합하기로는 정량의 단일 투여에 적합한 단일 투여 형태의 고상, 반고상 또는 액상 투여 형태일 수 있다. 조성물에는 통상의 약물학적 담체 또는 부형제와 일반식(1),(2) 또는 (3)의 유효 화합물 및 (또는) 약물학적으로 허용되는 그의 염을 함유시키고, 그 외에 기타 의약품, 약제, 담체, 보조제 등을 함유시켜도 좋다.
본 발명은 또한 포유 동물에 있어서, 심장혈관질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 투여할 필요가 있는 피시험자에, 일반식(1),(2),(3)으로 표시되는 화합물, 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염 또는 그의 에스테르류 중에서 선택되는 화합물의 유효량, 또는 이와 같은 화합물(들)을 유효 성분으로서 혼합시킨 제약 조성물을 투여하는 것이다.
본 발명은 또한 심장혈관질환치료에 유용한 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 허용가능한 무독성 담체 중의 일반식(1),(2) 및 (3)으로 표시되는 화합물, 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염 또는 그의 에스테르 중에서 선택되는 화합물의 유효량으로 된다.
투여 형태에 따른 유효 화합물의 투여량은 치료할 피시험자, 질병의 심도, 투여 방법 및 의사의 진단에 좌우되나, 유효 투여량의 범위는 0.001-15mg/kg/일, 적합하기로는 0.01-3mg/kg/일이다. 평균 체중 70kg인 사람의 경우, 투여량은 0.07-1000mg/일, 적합하기로는 0.7-210mg/일이다.
본 발명에 의한 신규 화합물은 특히 유효한 심장혈관조성물을 만들기 위하여, 당 업계에 공지된, 적합한 약물학적 부형제와 함께 제제해도 좋다. 일반적으로, 유효 성분의 유효량은 전체 제제물의 약 0.001% 내지 약 10중량%이다. 제제물 중 나머지는 적합한 부형제 약 90% 내지 약 99.000중량%로 된다.
고상 조성물의 경우에, 통상의 무독성 고상 담체로서는 예를들면, 약물학적 등급의 만니톨, 락토오즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 사카린 나트륨, 탈쿰, 셀룰로오즈, 글루코오즈, 슈크로오즈, 탄산마그네슘 등이 포함된다. 상기한 유효 화합물은 담체로서 예를들면, 폴리알킬렌 글리콜(예, 프로필렌 글리콜)을 사용하여 좌약으로서 제제할 수도 있다. 약물학적으로 투여 가능한 액상 조성물은 예를들면, 상기한 유효 화합물과 임의의 약물학적 보조제, 예를들면, 물, 염수, 덱스트로오즈 수용액, 글리콜, 에탄올 등과 같은 담체 중에 용해시키거나 분산시켜서 용액 또는 현탁액제를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 필요에 따라서는, 투여용 제약 조성물에 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 무독성 보조 물질, 예를들면, 아세트산 나트륨, 라우르산 소르비탄, 트리에탄올아민 소듐 아세테이트, 올레산 트리에탄올 아민 등 소량을 함유시킬 수도 있다. 이와같은 투여 형태의 실제 제제 방법은 당 업계에 공지되어 있거나, 또는 명백하다[예를들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 펜실베니아주 이스톤 소재의 맥크 퍼블리싱 캄파니(Mack Publishing Company)출판, 제15판, 1975년 참조]. 경우에 따라서, 투여 조성물 또는 제제물에 유효 화합물(들)을 치료할 피시험자의 증상을 완화시키기에 유효한 양으로 함유시킨다.
비경구 투여는 일반적으로, 주사, 즉 피하 주사, 근육내 주사 또는 정맥내 주사로 행한다. 주사액은 액상 용액제 또는 현탁액제, 주사 전에 액체 중의 용액제 또는 현탁액에 적합한 고상 형태 또는 에멀전으로서 통상의 형태로 제제할 수 있다. 적합한 부형제는 예를들면, 물, 염수, 덱스트로오즈, 글리세롤, 에탄올 등이다. 또한, 필요에 따라서 투여용 제약 조성물에 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 무독성 보조 물질, 예를들면 아세트산 나트륨, 모노라우르산 소르비탄, 올레산 트리에탄올아민 등을 소량 함유시킬 수도 있다.
보다 최근에 개발된 비경구 투여 방법으로서 일정 농도의 투여를 유지하는 서방형 또는 지속된 방출 시스템의 주입법을 사용한다[예를들면, 미합중국 특허 제3,710,795호 참조].
좌약을 통한 전신 투여의 경우에, 통상의 결합제 및 담체로서는 예를들면 폴리알킬렌 글리콜 또는 트리글리세리드가 포함된다. 이와같은 좌약은 유효 화합물을 0.5-10%, 적합하기로는 1-2% 함유하는 혼합물로부터 제제할 수 있다.
이하, 본 발명을 다음과 같은 비제한적 실시예에 의해 구체적으로 설명한다.
[제조예 1]
[스피로[비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7,2'-[1.3]디옥솔란] 및 일반식 IV의 관련 화합물의 제조]
비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-온(III)[Tetrahedron, 제27권, 제615페이지(1971년 참조]. 6.4g, 에틸렌글리콜 18.62g, 벤진 100ml와 p-톨루엔 술폰산 25mg의 혼합물을 계속적으로 물을 제거하기 위하여 딘-스타크 트램(Dean-stark trap)을 사용해서, 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 이 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화용액 100ml에 부은 후, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르를 75ml씩 3회 사용해서 추출시켰다. 화합된 유기 추출물을 염화나트륨 포화용액 100ml로 세척하고, 이어서 황산 나트륨을 사용해서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거한 후, 잔류물을 진공 하에서 증류시켜서 스피로[비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7,2'-[1.3]디옥솔란(IV) 7.12g을 얻었다.
[제조예 2]
[1S*,2S*,4R*,7S*)-스피로[3-옥사트리시클로[5,2,0,02.4]노난-8,2'-[1.3]디옥솔란],(1S*,2S*,4S*,7S*)스피로[3-옥사트리시클로[5,2,0,02.4]노난-8.2'-[1,3]디옥솔란] 및 일반식 VI 및 VII의 관련 화합물의 제조]
아세톤 40ml와 물 20ml중에 용해시킨 상기 제조예 1에 의해 제조한 스피로[비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7,2'-[1.3]디옥솔란]5g의 0℃ 교반 용액에 N-브롬 아세트아미드 4.76g을 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 탄산 칼륨 12.4g을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 3일동안 교반시켰다. 이 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르를 150ml씩 4회 사용하여 추출시켰다. 화합된 유기 추출물을 염화나트륨 포화용액 100ml로 세척하고, 황산 나트륨을 사용해서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 용출제로서 15% 에틸아세테이트-헥산을 사용해서 실리카겔로 정제시킨 결과, (1S*,2S*,4R*,7S*)-스피로[3-옥사트리시클로[5,2,0,02.4]노난-8.2'-[1.3]디옥솔란](VI)과 (1S*,2R*,4S*,7S*)-스피로[3-옥사트리시클로[5,2,0,02.4]노난-8,2'-[1.3]디옥솔란](VII)의 약 4:1 혼합물 3.45g을 얻었다.
[제조예 3]
[일반식 XVII의 3-OH-1-알킨의 제조]
A. 아세틸렌의 빠른 스팀을 메탄올 방출이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 THF중의 2M 메틸 마그네슘 브로마이드 용액 100ml에 통과시켰다. 여기에 헥산을 10g을 0℃에서 첨가하고, 1/2시간 동안 교반시킨 후, NH4Cl 포화용액을 첨가하였다. 유기 생성물을 에테르를 사용해서 추출시켜서 단리시켰다. 에테르 용액을 물, 염수를 사용해서 세척하고, MgSO4를 사용해서 건조시킨 후, 증발시켜서 액체를 얻고, 이것을 증류에 의해 정제시켜서 3-히드록시옥트-1-인을 얻었다.
B. 마찬가지 방법으로, 다음과 같은 일반식 XVII의 대표적인 화합물을 제조하였다.
3-시클로헥실프로프-1-인-3-올, 1-데신-3-올, 1-트리데신-3-올, (R)-5-메틸-1-노닌-3-올, 1-노닌-3-올, 4-페닐-1-부틴-3-올, 5-페닐-1-펜틴-3-올, 3-메틸-4-페닐-1-부틴-3-올, 4-m-트리플루오로메틸페닐-1-부틴-3-올, 4-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일-1-부틴-3-올, 4-옥소-1-시클로[3.1.0]헥스-6-일-1-부틴-3-올, 3-메틸-3-시클로부틸-1-프로핀-3-올, 3-메틸-3-시클로펜틸-1-프로핀-3-올, 3-시클로펜틸-1-프로핀-3-올, 4-시클로펜틸-1-부틴-3-올 및 4-시클로헥실-1-부틴-3-올.
[제조예 4]
[1-시클로헥실-2-프로핀-1-온 및 일반식 XVII의 관련 화합물의 제조]
A. 크롬산 용액을 삼산화크로뮴 106.88g을 물 400ml중에 용해시키고, 이어서 여기에 진한 황산 92ml를 첨가하여 제조하였다. 이 용액을 3시간에 걸쳐서 아세톤 175ml중에 용해시킨 3-시클로헥실-1-프로핀-3-올 120g의 빙냉, 교반 용액에 적하시켰다. 생성된 혼합물을 물 500ml로 희석시킨 후, 생성물을 디에틸 에테르 1l 중에 추출시켰다. 에테르 추출물을 중아황산 나트륨 포화 용액 250ml로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 디에틸에테르를 질소 분위기하에서 증류에 의해 제거시킨 후, 생성된 잔류물을 쿠겔로(Kugelrohr)증류(65℃, 0.1mmHg)에 의해 정제시켜서 오일상으로서 1-시클로헥실-2-프로핀-1-온 84.9g을 얻었다.
MS m/z=136(M+)
C9H2O에 대한 원소 분석
계산치 : C;79.37, H;8.88
실측치 : C;79.24, H;8.6
B. 유사한 방법으로, 단 3-시클로헥실-1-프로핀-3-올을 1-옥틴-3-올로 대체하여 1-옥틴-3-온을 제조하였다.
C. 마찬가지 방법으로, 단 제조예 3. B의 방법에 의해 제조한 기타 적합한 일반식 XVII의 화합물을 출발물질로 하여, 다음과 같은 일반식 XVII의 화합물을 제조하였다.
1-데신-3-온, 1-트리데신-3-온, (R)-5-메틸-1-노닌-3-온, 1-노닌-3-온, 4-페닐-1-부틴-3-온, 5-페닐-1-펜틴-3-온, 4-m-트리플루오로메틸페닐-1-부틴-3-온, 4-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일-1-부틴-3-온, 4-엑소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일-1-부틴-3-온, 3-시클로펜틸-1-프로핀-3-온, 4-시클로펜틸-1-부틴-3-온 및 4-시클로헥실-1-부틴-3-온.
[제조예 5]
[(S)-3-시클로헥실-1-프로핀-3-올 및 일반식 XIX의 관련 화합물의 제조]
테트라히드로푸란중의 0.5M 9-보라비시클로[3.3]노난 1.61g와(-)-α-피넨 122.6g의 혼합물을 환류 온도에서 질소 존재하에 4시간 동안 가열하면서, 이때 과량의 (-)-α-피넨과 테트라히드로푸란을 진공하에 제거하여 두꺼운 오일을 남겼다. 플라스크 내용물을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 상기 제조예 4에 의해 제조한 1-시클로헥실-2-프로핀-1-온 80g을 교반시키면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 방치하여 23℃로 만들고, 이것을 이 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 여기에 프로핀알데히드 44ml를 첨가하고 23℃에서 1시간 동안 교반시켜서 과량의 S-알핀 보란을 파괴하였다. 유리된 (-)-α-피넨을 진공 증류에 의해 제거하였다. 생성된 혼합물을 테트라히드로푸란 400ml, 이어서, 3N 수산화나트륨으로 희석시켰다. 이 교반 혼합물에 30% 과산화수소 300ml를 1시간에 걸쳐서 적가시켰다. 이 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 디에틸에테르를 사용해서 추출시키고, 이 추출물을 황산마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 용출제로서 5% 에틸아세테이트-헥산을 사용해서 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 (S)-2-시클로헥실-1-프로핀-3-올 56g을 얻었으며, 이것은 NMR 분석 결과 90%였다(오차 제외). 이것을 헥산을 사용해서 재결정시킨 결과, 순수한 S 이성질체 45g을 얻었다.
융점 56°-58℃.
Figure kpo00038
=-11.1°(C=0.53, Et2O).
B. 유사한 방법으로, 단 1-시클로헥실-2-프로필-1-온을 상기 제조예 4.B.에 의해 제조한 1-옥틴-3-온으로 대체하여, (S)-1-옥틴-3-올을 제조하였다.
Figure kpo00039
=-39.7°(C=1, CHCl3).
C. 마찬가지 방법으로, 단 상기 제조예 4.C.에 의해 제조한, 기타 적합한 일반식 XVII의 화합물을 사용하여 다음과 같은 일반식 XIX의 화합물을 제조하였다.
(S)-1-데신-3-올, (S)-1-트리데신-3-올, (3S,5R)-5-메틸-1-노닌-3-올, (S)-1-노닌-3-올, (S)-4-페닐-1-부틴-3-올, (S)-5-페닐-1-펜틴-3-올, (S)-4-m-트리플루오로메틸페닐-1-부틴-3-올, (S)-4-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일-1-부틴-3-올, (S)-4-엑소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일-1-부틴-3-올, (S)-3-시클로펜틸-1-프로핀-3-올, (S)-3-시클로옥틸-1-프로핀-3-올, (S)-4-시클로펜틸-1-부틴-3-올 및 (S)-4-시클로헥실-1-부틴-3-올.
[제조예 6]
[(S)-3-시클로헥실-1-프로핀-3-올과 일반식 XXV의 관련 화합물의 제조]
A. 상기 제조예 3에 제조한 라세미 3-시클로헥실-1-프로핀-3-올 50g, 프탈산 무수물 53.3g과 피리딘 100ml의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 이것을 진한 염산 350ml 와 얼음 900ml의 혼합물에 교반시키면서 첨가하였다. 분리한 오일상 고상물을 디에틸에테르 600ml중에 용해시켰다. 이 용액을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨을 사용해서 건조시켰다. 이것을 증발시키고, 아세톤/헥산을 사용해서 재결정시킨 후 헤미-프탈레이트를 얻었다. 융점 136°-138℃. 이 헤미-프탈레이트 38.5g을 디클로로메탄 80ml중에 현탁시키고, 여기에 디클로로메탄 250ml중에 용해시킨(-)-α-페닐에틸아민 16.2g의 용액을 교반시키면서 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 후 여과시키고, 여액을 증발시켜서, 부분 입체 이성질체 염 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 아세토니트릴을 사용해서 5회 재결정시켜서, 순수한 부분 입체 이성질체 염 7g을 얻었다. 융점 142°-143℃, [α]D=-36.7°(C=1, CHCl3). 이 염 2g을 5% 중탄산나트륨 25ml와 디에틸에테르 25ml의 교반 혼합물에 첨가하였다. 에테르층을 기울여 따르고, 수용액층을 디에틸에테르로 25ml씩 3회 추출시켰다. 수용액층을 4N HCl로 산성화시키고, 디에틸에테르를 사용해서 완전히 추출시켰다. 에테르 추출물을 황산나트륨을 사용해서 건조시키고, 증발 건조시켜서 (S)-3-시클로헥실프로프-1-인-3-올 1.37g을 얻었다. 융점 70°-74℃, [α]D=-35.8°(C=1, CHCl3).
B. 마찬가지 방법으로, 단 상기 제조예 3. B에 의해 제조한 일반식 XVII의 기타 화합물을 출발 물질로 하여, 다음과 같은 일반식 XXV의 화합물을 제조하였다.
(S)-1-옥틴-3-올, (S)-1-데신-3-올, (S)-1-트리데신-3-올, (3S,5R)-5-메틸-1-노닌-3올, (S)-1-노닌-3-올, (S)-4-페닐-1-부틴-3-올, (S)-5-페닐-1-펜틴-3-올, (S)-4-m-트리플루오로메틸페닐-1-부틴-3-올, (S)-4-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일-1-부틴-3-올, (S)-4-엑소-비시클로[3.1.0]-헥스-6-일-1-부틴-3-올, (S)-3'-시클로펜틸-3-메틸-1-프로핀-3-올, (S)-3-시클로부틸-3-메틸-1-프로핀-3-올, (S)-3-시클로옥틸-1-프로핀-3-올, (S)-4-시클로펜틸-1-부틴-3-올, (S)-3-시클로펜틸-1-프로핀-3-올 및 (S)-4-시클로헥실-1-부틴-3-올.
[제조예 7]
[3-tert-부틸디메틸실릴옥시옥트-1-인 및 일반식 IX의 관련 실릴에테르의 제조]
A. N,N-디메틸포름아미드(DMF)10ml중에 용해시킨 (S)-3-시클로헥실-1-프로핀-3-올(제조예 5.A에 의해 얻음) 2.76g(0.02몰)의 0℃까지 냉각시킨 용액에 이미다졸 2.1g, 이어서 tert-부틸디메틸클로로실란 3.1g(0.02몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 여기에서 물 80ml와 헥산 80ml를 첨가한 후, 유기층을 분리하고, 수용액층의 추출물을 헥산 2회×80ml를 사용해서 모았다. 이것을 황산나트륨을 사용해서 건조시킨 후, 용매를(진공중에서) 제거하여 조 잔류물 4.3g을 얻고, 이것을 용출제로서 에틸아세테이트-헥산(2:1, V/V)을 사용해서 실리카겔 80g으로 크로마토그래피시켜서, 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로헥실프로프-1-인을 얻었다.
B. 유사한 방법으로, 단 3-시클로헥실-1-프로핀-3-올을 상기 제조예 5.B.에 의해 제조한 (S)-1-옥틴-3-올로 대체하여, (S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시옥트-1-인을 제조하였다.
C. 마찬가지 방법으로, 단 상기 제조예 5.C. 또는 6.B.에 의해 제조한, 일반식 XIX의 기타 적합한 화합물을 출발 물질로 하여, 다음과 같은 일반식 XX의 화합물을 제조하였다.
(S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-데신, (S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-트리데신, (3S,5R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-5-메틸-1-노닌, (S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-노닌, (S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-페닐-1-부틴, (S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-5-페닐-1-펜틴, (S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-m-트리플루오로메틸페닐-1-부틴, (S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-엔도-비시클로[3.1.0]-헥스-6-일-1-부틴, (S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-엑소-비시클로[3.1.0]-헥스-6-일-1-부틴, (S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로펜틸-1-프로핀, (S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로옥틸-1-프로핀, (S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로펜틸-1-부틴, 및 (S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-시클로헥실-1-부틴.
D. 마찬가지 방법으로, 단 상기 제조예 3에 의해 제조한 일반식 XVII의 라세미 화합물을 출발 물질로 하여, 다음과 같은 일반식 XX의 라세미 화합물을 제조하였다.
3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥틴, 3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-데신, 3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-트리데신, 3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-노닌, 3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-페닐-1-부틴, 3-t-부틸디메틸실릴옥시-5-페닐-1-펜틴, 3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-m-트리플루오로메틸페닐-1-부틴, 3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일-1-부틴, 3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-엑소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일-1-부틴, 3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로옥틸-1-프로핀, 3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로헥실-1-프로핀, 3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로옥틸-1-프로핀, 3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-시클로펜틸-1-부틴, 3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-시클로헥실-1-부틴, 3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-메틸-3-시클로부틸-1-프로핀, 및 3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-메틸-3-시클로펜틸-1-프로핀.
[제조예 8]
[(3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'[1.3]디옥솔란](Ⅷ), (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3't-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란](Ⅳ) 및 일반식 Ⅷ 및 Ⅸ의 관련 화합물의 제조]
A. 0℃에서 이르곤 분위기하의, 테트라히드로푸란 100ml중의 상기 제조예 7에 의해 제조한 (S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로헥실-1-프로핀 21g의 혼합물에 헥산중의 1.26M n-부틸리튬 60ml를 20분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 여기에 테트라히드로푸란 25ml중에 용해시킨 스피로[3-옥사트리시클로[5.2.0.02,4]노난-8,2'-[1.3]디옥솔란]5.5g의 용액을 첨가하였다. 이 -78℃에서 교반 혼합물을 보론 트리플루오라이드 에테레이트 2.5ml을 25분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물에 황산나트륨 포화 용액 25ml를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온시키고, 이것을 에틸아세테이트를 사용해서 완전히 추출시켰다. 이 용액을 황산나트륨을 사용해서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜서 오일상 잔류물을 얻었다. 95℃(0.1mmHg)에서의 쿠겔로르 증류장치로 휘발성 성분을 제거하여 잔류물 9.28g을 남기고, 이것을 1.8% 아세톤-디클로로메탄을 사용해서 실리카겔로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켰다. 그 결과 오일상으로서 표제 화합물의 혼합물 5.87g을 얻었다.
B. 유사한 방법으로, 단 3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로헥실-1-프로핀을 상기 제조예 5 및 6에 기재한 방법으로 제조한 기타 적합한 일반식 XIⅩ 및 ⅩXII의 화합물로 대체하여, 다음과 같은 화합물 Ⅷ 및 Ⅸ의 혼합물을 제조하였다.
(3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시옥트-1-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란] 및 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시옥트-1-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란.
C. 마찬가지 방법으로, 단 기타 적합한 일반식 XXI과 Ⅵ 또는 Ⅶ의 화합물을 출발 물질로 하여, 다음과 같은 화합물 Ⅷ 및 Ⅸ의 혼합물을 제조하였다.
(3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시트리테크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-5'-메틸논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-5'-메틸논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-크소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-크소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로옥틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로옥틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-시클로펜틸부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-시클로펜틸부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란].
[제조예 9]
[(3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란], (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란] 및 일반식 XII 및 XIII의 관련 화합물의 제조]
A. 디에틸 에테르 15ml중의, 상기 제조예 8에서 얻은 표제 화합물의 부분 입체 이성질체 혼합물 500mg의 혼합물에 디코발트 옥타카르보닐 472mg을 첨가하였다. 이 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 디에틸 에테르 20ml로 희석시킨 후, 용액을 실리카겔 10g을 통하여 여과시켰다. 여액을 오일이 될때까지 농축시키고, 이것을 용출제로서 13% 에틸 아세테이트-헥산을 사용해서 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제시켜서 2개의 성분: A(고 Rf치)와 (저 Rf치)을 얻었다. A성분 350mg을 아세톤-물(9:1) 20ml중에 용해시키고, 여기에 세릭 암모늄 니트레이트 1.34g을 첨가하였다. 2분후 이 혼합물을 물 50ml로 희석시켰다. 생성물을 디에틸 에테르를 사용해서 추출시켜서 단리시켰다. 이것을 건조 및 증발시킨 후 오일상으로서(3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란] 18mg을 얻었다. CIMS m/z 452(M+
Figure kpo00040
).
C25H42SiO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C;69.08, H;9.74.
실측치 : C;69.22, H;9.97.
마찬가지 방법으로, B성분 325mg을 오일상으로서(3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]으로 전환시켰다. CIMS m/z 452(M+
Figure kpo00041
).
C25H42SiO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C;69.08, H;9.74.
실측치 : C;69.22, H;9.97.
B. 유사한 방법으로, 단 화합물 Ⅷ과 Ⅸ의 기타 부분 입체이성질체 혼합물을 출발 물질로 하여, 다음과 같은 각 에탄티오머 XII과 XIII을 얻었다.
(3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란].
C. 마찬가지 방법으로, 일반식 XII과 XIII의 기타 화합물을 제조예 8.C의 화합물 Ⅷ과 Ⅸ의 혼합물을 사용하여 제조하였다.
(3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란], (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시트리테크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-5'-메틸논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-5'-메틸논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-엔도비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-크소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-크소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로옥틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로옥틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-시클로펜틸부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-시클로펜틸부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]과 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란].
[제조예 10]
[(3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란], (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란] 및 일반식 XII과 XIII의 각 관련 에탄티오머의 제조]
A. [(3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란] 2.25g, 에틸디이소프로필아민 20ml, 4-디메틸아미노피리딘 20ml와 (R)-(-)-1-나프틸에틸 이소시아네이트 3.65g의 혼합물을 45℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 에틸디이소프로필아민을 진공 증발에 의해 제거한 후, 잔류물을 에틸아세테이트 100ml중에 용해시켰다. 이 용액을 1N 염산 25ml씩 2회 및 물 25ml로 세척하였다.
이것을 황산나트륨을 사용해서 건조시키고, 용매를 증발에 의해 제거하여 잔류물을 남긴 후, 용출제로서 아세테이트-디클로로메탄-헥산(7.5 : 22.5 : 70)을 사용해서 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켰다. 그 결과, 다음과 같은 용출액의 순서로 얻었다.
(3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-O-[(R)-1-나트틸에틸카르바모일]비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란] 1.31g, 융점 57˚-59℃,
Figure kpo00042
-25.4° (C=1, CHCl3), (3'R,1R,2S,2R,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-O-[(R)-1-나트틸에틸카르바모일]비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란], 융점 107˚-109℃,
Figure kpo00043
-25.4°.
마찬가지 방법으로 (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-O-[(R)-1-나트틸에틸카르바모일]비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]을 출발 물질로 하여, (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-[(R)-1-나트틸에틸카르바모일]비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란], 융점 81˚-83℃,
Figure kpo00044
+25° (C=1, CHCl3) 및 (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-O-[(R)-1-나트틸에틸카르바모일]비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란], 융점 139˚-141℃,
Figure kpo00045
-28.4° 를 얻었다.
테트라히드로푸란 50ml중의 수소화리튬 알루미늄 0.3g의 0℃교반 혼합물에 테트라히드로푸란 10ml중에 용해시킨 (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-O-[(R)-1-나트틸에틸카르바모일]비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란] 1.25g의 용액을 첨가하였다.
이 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 23℃에서 냉각시킨 후, 여기에 물 0.5ml, 15% 수산화나트륨 용액 0.5ml 및 1.5ml 물을 연속해서 적가시켰다. 생성된 고상물을 여과에 의해 분리하고, 여액을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml중에 용해시킨 후, 용액을 물로 20ml씩 2회 세척하고, 이어서 황산나트륨을 사용해서 건조시켰다. 이것을 증발시켜, 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(15:85)를 사용해서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]을 얻었다.
Figure kpo00046
+7.95°(C=0.3, CHCl3).
B. 마찬가지 방법으로, 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
--(3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란],
Figure kpo00047
0° (C=0.3, CHCl3).
--(3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란],
Figure kpo00048
+56.6° (C=0.4, CHCl3).
--(3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란],
Figure kpo00049
-54.0°(C=0.5, CHCl3).
C. 유사한 방법으로, 다음과 같은 일반식 XII 및 XIII의 화합물을 각각 얻었다.
(3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-5-메틸논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-5'-메틸논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-5'-메틸논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-5'-메틸논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-m-트리플루오로메틸-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-엑소-비시클로헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-엑소-비시클로헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-엑소-비시클로헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-4'-엑소-비시클로헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로필-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란];(3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로옥틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'R,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로옥틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란];(3'R,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로옥틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란]; (3'S,1S,2R,3S,6R)-스피로[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로옥틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7,2'-[1.3]디옥솔란].
[제조예 11]
[(3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온 및 일반식 XIV 및 XV의 관련 화합물의 제조]
A. 상기 제조예 9.A. 또는 제조예 10.A.의 (3'S,1R,2S,3R,6S)-시클로헥실프로피닐 아세탈 생성물 182mg, 아세토니트릴 1ml, 물 0.2ml와 2N 황산 0.2Nml의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 여기에 중탄산 나트륨 수용액을 첨가해서 중화시켜 반응을 진정시키고, 혼합물을 디에틸 에테르를 사용해서 추출시켰다. 추출물을 황산 마그네슘을 사용해서 건조시키고, 증발, 건조시킨 후, 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(7:3)을 사용해서 단 컬럼 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 (3'S,1R,2S,3R,6S)-스피로[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온 94mg을 얻었다.
융점 93˚-98℃.
B. 유사한 방법으로, 단 기타 적합한 일반식 XII의 화합물을 출발물질로 하여, 다음과 같은 일반식ⅩⅣ의 화합물을 얻었다.
(3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,5'R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-5'-메틸-논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,5'R*,1S*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시-5'-메틸-논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시-3'-비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-5'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-4'-m-트리플루오로메틸-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시-5'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-4-엑소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-3'-시클로옥틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-4'-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-4'-시클로부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시-4'-엑소-비시클로-[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시-4'-시클로펜틸부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2S*,3R*,6S*)-2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온.
C. 마찬가지 방법으로, 단 기타 적합한 일반식ⅩⅢ의 화합물을 출발물질로 하여, 다음과 같은 일반식ⅩⅤ의 화합물을 얻었다.
(3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,5'R,1S,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-5'-메틸-논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1R,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온.
(3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-히드록시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-히드록시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,5'R*,1S*,2R*,3R*,6R*)-2-(3'-히드록시-5'-메틸-논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-히드록시논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-히드록시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-히드록시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1S*,2R*,6R*)-2-(3'-히드록시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-히드록시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-4-엑소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-4'-시클로펜틸부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (Z)-(3'S,1S,2R,3S,6R)-2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로-[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-히드록시-4'-엑소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로펜틸]프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1R*,2R*,3R*,6R*)-2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-히드록시-4'-시클로펜틸부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온; (3'S*,1S*,2R*,3S*,6R*)-2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온.
[실시예 1]
[(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부탄산, (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부탄산 및 R1가 CO2H인 일반식(1),(2) 및 (3)의 관련 화합물의 제조]
A. 딤실 나트륨 원액을 수소화나트륨 1.56g을 65℃에서 질소 분위기하에 디메틸 술폭시드 65ml중에 용해시켜서 제조하였다. 디메틸 술폭시드 10ml중의 3-카르복시프로필 트리페닐 포스포늄 브로마이드 2.06g이 질소 분위기하의 교반 슬러리에 딤실 나트륨 원액 9.4ml를 첨가하였다. 23℃에서 20분 후, 여기에 디메틸 1ml중에 용해시킨 (3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온 260mg의 용액을 조금씩 첨가하였다. 23℃에서 4시간 후, 이 혼합물을 5% 탄산나트륨 용액 15ml에 부었다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 30ml씩 2회 세척하고, 이어서 진한 HCl로 산성화시켰다. 수용액층을 디에틸에테르를 50ml씩 3회 사용하여 추출시켰다. 화합된 에테르 추출물을 20ml까지 농축시키고, 이것을 -20℃에서 20시간 동안 방치하였다. 생성된 침전물을 여과시킨 후, 제거하였다. 여액을 증발시켜서 오일 430mg을 얻었다. 이 물질을 아세트산-에틸아세테이트-헥산(0.25:75:25)의 용매 혼합물을 사용하여 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제시켜서 오일 337mg을 얻었다. 이것을 아세트산-메탄올-디클로로메탄(0.2:5.3:94.5)의 용매 혼합물을 사용해서 추가로 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제시켜서 생성 혼합물을 일반식 2와 1의 화합물로 각각 분리하였다. 1차로, (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산 138mg이 용출되었다.
Figure kpo00050
+113°(C=0.5, CHCl3).
원소 분석 :
계산치 : C;72.80, H;8.73
실측치 : C;72.58, H;8.44
2차로, (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산 138mg이 용출되었다.
Figure kpo00051
+105°(C=0.4, CHCl3).
원소 분석 :
계산치 : C;72.80, H;8.73
실측치 : C;73.00, H;8.51
B. 유사한 방법으로, 단(3'S,1R,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온을 기타 적합한 일반식ⅩⅣ의 화합물로 대체하여, 다음과 같은 일반식(1) 및 (2)의 화합물을 얻고, 분리하였다. (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, [α]D=＋114˚(CHCl3), MS m/z 352(M+
Figure kpo00052
).
원소 분석 :
계산치 : C;71.82, H;9.04
실측치 : C;71.94, H;8.97
및
(E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-[2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, [α]D=＋81.2˚(CHCl3), MS m/z 352(M+
Figure kpo00053
).
원소 분석 :
계산치 : C;71.80, H;9.04
실측치 : C;71.81, H;8.83
C. 마찬가지 방법으로, 다음과 같은 일반식(1) 및 (2)의 예시 화합물을 얻었다.
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S,5'R,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-5'-메틸논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S*,5'R*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-5'-메틸논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시헥실프로프-1-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; MS m/z 364(M+
Figure kpo00054
);
원소 분석 :
계산치 : C;72.80, H;8.73
실측치 : C;72.52, H;8.72
(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산.
(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-5'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-4-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산.
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-4'-엑소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산.
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로펜틸부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산, [α]D=＋113˚(CHCl3), MS m/z 378(M+
Figure kpo00055
),
원소 분석 :
계산치 : C;73.30, H;8.95
실측치 : C;72.43, H;8.86
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-엑소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로펜틸부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄; MS m/z 378(M+
Figure kpo00056
),
원소 분석 :
계산치 : C;73.30, H;8.95
실측치 : C;73.37, H;9.00
(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥틸리덴]펜탄산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (E)-(3'S,5R',1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-5'-메틸논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (E)-(3'S*,5'R*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-5'-메틸논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산;
(E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-4'-엑소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로옥틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로펜틸부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산, [α]D=＋97.4˚(CHCl3); MS m/z 378(M+
Figure kpo00057
); (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐) -3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-엑소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산, MS m/z 378(M+
Figure kpo00058
);
원소 분석 :
계산치 : C;73.30, H;8.95
실측치 : C;73.32, H;8.98
(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산,
원소 분석 :
계산치 : C;72.80, H;8.73
실측치 : C;73.05, H;8.65
(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; 및 (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-5-[2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산.
E. 유사한 방법으로, 상기 제조예 10. C에서 얻은 적합한 일반식 ⅩⅤ의 화합물을 사용하여, 다음과 같은 화합물(3)의 화합물을 얻었다.
(Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, [α]D=-107˚(CHCl3)
원소 분석 :
계산치 : C;72.80, H;8.73
실측치 : C;72.96, H;8.82
(Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산, [α]D=-96.7˚(CHCl3), MS mz/378(M+
Figure kpo00059
); 및 (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산.
E. 유사한 방법으로 다음과 같은 일반식(3)의 화합물을 얻었다.
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S,5'R,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-5'-메틸논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; [α]D=-104˚(CHCl3); MS m/z 352(M+
Figure kpo00060
);
원소 분석 :
계산치 : C;71.82, H;9.04
실측치 : C;72.85, H;8.94
(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-히드록시트리데크-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S*,5'R*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-5'메틸논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시논-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-히드록시옥트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-5-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산, (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-5-[2-(3'-히드록시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산, (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-5'-페닐펜트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산.
(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-히드록시-4'-m-트리플루오로메틸페닐부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]펜탄산, (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-5-[2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산, (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-4'-엑소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산.
(Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로펜틸부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-5-[2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산, (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-히드록시-4'-엔도-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산, (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-엑소-비시클로[3.1.0]헥스-6-일부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로부틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-메틸-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S*,1R*,R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; (Z)-(3'S*,1R*,R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1R*,R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로펜틸부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1R*,R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1R*,R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1R*,R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로펜틸부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; (Z)-(3'S*,1R*,R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; MS m/z 364(M+
Figure kpo00061
);
원소 분석 :
계산치 : C;72.80, H;8.73
실측치 : C;72.76, H;8.71
(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산; MS m/z 378(M+
Figure kpo00062
);
원소 분석 :
계산치 : C;73.30, H;8.95
실측치 : C;73.38, H;9.01
(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산; 및 (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-5-[2-(3'-히드록시-4'-시클로헥실부트-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜탄산.
[실시예 2]
A. (3'S,1S,2S,3R,6S)-2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온의 제조
N,N-디메틸포름아미드 8ml중에 용해시킨 (3'S,1S,2S,3R,6S)-2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥탄-7-온 285mg, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 469mg과 이미다졸 423mg의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 에틸아세테이트로 수회 추출시켰다. 화합된 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨을 사용해서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 용출제로서 에틸아세테이트-헥산(5:95)를 사용해서 실리카겔 크로마토그래피시켜 정제시켜서, 표제 화합물 385mg을 얻었다.
B. (3'S,1S,2S,3R,6S)-2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-7-비닐-엔도-비시클로[4.2.0]옥탄-7-올의 제조
테트라히드로푸란 5ml중에 용해시킨 (3'S,1S,2S,3R,6S)-2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]옥탄-7-온 0.6g의 용액에 테트라히드로푸란중의 1M 비닐 그라그나드 용액 1.8ml을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화용액에 붓고, 에틸아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 화합된 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 황산나트륨을 사용해서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 용출제로서 에틸아세테이트-헥산(7:93)을 사용해서 실리카겔로 크로마토그래피시켜서, 두개의 성분, 즉 표제 화합물(1차로 용출됨) 190mg과(3'S,1S,2S,3R,6S)-2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-7-비닐-엑소-비시클로[4.2.0]옥탄-7-올(2차로 용출됨) 60mg을 얻었다.
C. 에틸(3'S,1S,2S,6S)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리딘]부티레이트의 제조
(3'S,1S,2S,3R,6S)-2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실-1'-이닐)-3-부틸디메틸실릴옥시-7-비닐-엔도-비시클로[4.2.0]옥탄-7-올 0.15g, 에틸오르토아세테이트 1ml와 아세트산 10μl의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 과량의 에틸오르토아세테이트와 아세트산을 감압하에서 제거하였다. 이어서, 잔류물을 용출제로서 에틸아세테이트-헥산(7:93)을 사용해서 실리카겔로 크로마토그래피 시켜서 E와 Z이성질체 혼합물로서 표제 화합물 800mg을 얻었다.
D. (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리딘]부티르산의 제조
에틸(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리딘]부티레이트 35mg, 0.5N 수산화리튬 수용액 0.4ml와 메탄올 0.5ml의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 0.5M 중아황산 칼륨용액으로 산성화시키고, 이어서 에틸아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 화합된 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨을 사용해서 건조시켰다. 이 중 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 0.3ml중에 용해시키고, 상기 실시예 3. C에 기재되어 있는 방법에 의하여, 테트라히드로푸란중의 1M 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 용액 0.15ml로 처리하였다. 이어서, E와 Z이성질체 혼합물로서의 조 생성물을 용출제로서 아세트산-메탄올-디클로로메탄(0.2:5.3:94.5)을 사용해서 실리카겔로 크로마토그래피시켜 분리하여 2차 용출 생성물로서 표제 화합물 7mg을 얻었다.
[실시예 3]
[메틸 Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실(프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티레이트, 일반식 XXVIII의 관련 화합물 및 기타 약물학적으로 허용되는 에스테르류의 제조]
A. 디에틸에테르 10ml중에 용해시킨 Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산 0.5g의 용액에 에테르성 디아조메탄 과량을 황색이 남을때까지 첨가하였다. 이 중 용매를 증발시켜서 표제 화합물 0.52g을 얻었다. [α]D=134˚(MeOH)
원소 분석 :
계산치 : C;73.30, H;8.95
실측치 : C;73.03, H;9.15
B. 유사한 방법으로, 단 기타 적합한 일반식(1),(2) 및 (3)의 화합물을 출발 물질로 하여, 다음과 같은 예시 에스테르류를 얻었다.
메틸(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트; 메틸(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트, MS m/z 378(M+
Figure kpo00063
); MH+ 361;
원소 분석 :
계산치 : C;73.30, H;8.95
실측치 : C;73.54, H;8.82
메틸(E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트; 메틸(E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트; 메틸(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트; 메틸(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트; 및 메틸(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트; MS m/z 378(M+
Figure kpo00064
); MH+ 361;
원소 분석 :
계산치 : C;73.30, H;8.95
실측치 : C;73.47, H;8.81
[실시예 4]
[R1가 CH2OH인 화합물의 제조]
A. 메틸 Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트와 일반식 XXIX의 관련 화합물의 제조
메틸 Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트 0.52g, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 0.55g, 4-디메틸아미노피리딘 0.18g, 트리에틸아민 2ml와 디클로로메탄 10ml의 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄 20ml로 희석시킨 후, 물 10ml, 1N HCl 20ml씩 3회 및 중탄산나트륨 포화용액 10ml로 세척하였다. 이것을 황산나트륨을 사용해서 건조시킨 후, 용매를 제거하여 표제 화합물 0.78g을 얻었다.
마찬가지 방법으로, 단 기타 적합한 일반식 XXVIII의 에스테르를 출발물질로 하여 다음과 같은 일반식 XXIX의 화합물을 제조하였다.
메틸 (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜타노에이트; 메틸 (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트; 메틸 (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트; 메틸 (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트; 메틸 (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트; 및 메틸 (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트.
B. Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올 및 일반식 XXX의 관련 화합물의 제조
디메틸 에테르 15ml중의 수소화 리튬 알루미늄 0.1g의 교반 혼합물에 디에텔 에테르 5ml중에 용해시킨 메틸 Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트 0.78g의 용액을 적가시켰다. 이 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 물 0.1ml, 15% 수산화나트륨 0.1ml, 물 0.3ml를 연속적으로 적가시켜서 반응을 진행시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시켜, 표제 화합물 0.7g을 얻었다.
유사한 방법으로, 단 상기 A에 기재되어 있는 방법으로 제조한 기타 적합한 일반식 XXIX의 화합물을 출발 물질로 하여, 다음과 같은 일반식 XXX의 화합물을 제조하였다.
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-펜탄올; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올; 및 (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올.
C. Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올 및 R1가 CH2OH인 일반식(1),(2) 및 (3)의 관련 화합물의 제조
테트라히드로푸란 3ml중에 용해시킨 Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올의 용액에 테트라히드로푸란 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 5ml를 첨가하였다. 23℃에서 12시간 후, 용액을 물 20ml로 희석시키고, 생성물을 디에틸에테르로 추출시켰다. 이 중 용매를 증발시킨 후, 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트-헥산(1:1)을 사용해서 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 표제 화합물 0.8g을 얻었다.
MS m/z 350(M+
Figure kpo00065
); [α]D=123.3˚(클로로포름 중에서).
유사한 방법으로, 단 본 실시예중 B항에서 제조한 기타 일반식 XXX의 화합물을 출발물질로 하여, 다음과 같은 R1가 CH2OH인 일반식(1),(2) 및 (3)의 화합물을 제조하였다.
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-펜탄올; (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올; (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올; (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올; (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올; 및 (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올.
[실시예 5]
[Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-2'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올 및 R1가 CHO인 일반식(1),(2) 및 (3)의 관련 화합물의 제조방법]
A. 디클로로메탄 7ml중의 피리디늄 클로로크로메이트 0.25g의 교반 혼합물에 디클로로메탄 3ml중에 용해시킨 상기 실시예 3.A에 의해 제조한 Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄올 0.2g의 용액을 첨가하였다. 23℃에서 4시간 후, 용액을 침전물로부터 기울여 따르고, 디클로로메탄을 첨가하여 플로리실 10g을 사용해서 여과시켰다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 테트라히드로푸란 3ml중에 용해시켰다. 이 용액에 테트라히드로푸란 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 2ml을 첨가하였다. 23℃에서 16시간 경과한 후, 이 용액을 물 20ml로 희석시킨 후, 생성물을 디에틸에테르로 추출시켰다. 용매를 증발시킨 후, 용출제로서 아세테이트-헥산(30:70)을 사용해서 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피시켜 표제 화합물 1.0g을 얻었다.
B. 마찬가지 방법으로, 단 상기 실시예 3에서 제조한 기타 적합한 일반식 XXX의 화합물을 출발물질로 하여, 다음과 같은 R1가 CHO인 일반식(1),(2) 및 (3)의 화합물을 제조하였다.
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-펜탄알, (Z)-(3S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄알, (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄알, (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄알, (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄알 및 (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]-1-부탄알.
[실시예 6]
[P-벤즈아미도페닐 Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트 및 R1가 CO2R인 일반식(1),(2) 및 (3)의 관련 화합물의 제조]
A. 아세톤 2.7ml중에 용해시킨 Z-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산 35mg(0.101 밀리몰)의 용액을 트리에틸아민 28.1μ(0.202 밀리몰)로 처리하였다. 이 용액을 N2분위기하에서 -5℃까지 냉각시킨 후, 여기에 이소부틸 클로로카르보네이트 27.3μl(0.202 밀리몰)을 첨가하였다. -5℃에서 5분 경과한 후, 여기에 건조 피리딘 1.1ml중에 용해시킨 p-벤즈아미도페놀 109.2mg(0.51 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 3시간 경과한 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄을 사용해서 추출시키고, 고상물(과량이 p-벤즈아미도페놀)을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 용출제로서 헥산 중의 30% 아세톤을 사용해서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, 표제 화합물 12mg을 얻었다.
질량 스펙트럼 : m/z=541(M＋).
C34H39O5N에 대한 원소분석 :
계산치 : C;75.39, H;7.26, N;2.59
실측치 : C;75.28, H;7.23, N;2.48
융점 : 154-155℃, [α]D=86.9˚(CHCl3).
유사한 방법으로, 단 R1가 CO2H인 일반식(1),(2) 및 (3)의 기타 적합한 화합물을 출발물질로 하고, p-벤즈아미도페놀을 기타 적합한 치환페놀로 치환하여, R1가 CO2R인 대응하는 예시 화합물을 제조하였다.
p-아세틸페닐 (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-5-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]펜타노에이트.
p-아세틸아미노페닐 (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트.
원소분석 :
계산치 : C;72.62, H;7.78, N;2.92
실측치 : C;72.25, H;7.86, N;2.56
p-벤조일페닐 (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트.
p-N',N'-디메틸우레이도페닐 (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트.
p-벤즈아미도페닐 (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트.
p-벤즈아미도페닐 (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트 및
p-메틸우레이도페닐 (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로펜틸프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트.
[실시예 7]
[소듐(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트의 제조]
소듐 2-에틸헥사노에이트 58.3mg을 디에틸에테르/테트라히드로푸란 혼합물(9:1) 0.2ml중에 용해시켰다. 여기에 테트라히드로푸란을 맑은 용액이 얻어질때까지 추가로 적가시켰다.
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산 70mg을 아세톤 3ml중에 용해시키고, 이 용액을 상기 소듐 2-에틸헥사노에이트 용액과 혼합시켰다. 이 혼합물을 30분동안 교반시키고, 이어서 건조시켰다. 디에틸에테르/테트라히드로푸란(9:1) 6ml를 건조시킨 덩어리에 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 고상물을 여과에 의해 모으고, 디에틸에테르/테트라히드로푸란(9:1) 2ml로 세척한 후, 진공중에서 건조시켜서, 표제 화합물 56.0mg을 얻었다.
[실시예 8]
[소듐(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트]
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산 800mg을 메탄올 1ml중에 용해시키고, 이 용액에 물 1ml중에 용해시킨 중탄산나트륨 18.5mg의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 벤젠을 사용해서 2회 공비시킨 후, 고 진공하에서 3시간동안 건조시켰다. 고상물을 메탄올과 디에틸에테르 혼합물을 사용해서 재결정시키고, 실온에서 진공중에 철야 건조시켜, 표제 화합물 75mg을 얻었다. [α]D=112.4˚, 융점 : 73˚-83℃.
유사한 방법으로, 포태슘(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일린덴]부티레이트를 제조하였다. [α]D=110.3˚(MeOH), 융점 : 73˚-83℃.
[실시예 9]
[칼슘(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트]
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산 96mg과 산화칼슘 7.01mg을 물 1.51ml와 테트라히드로푸란 1.2ml중에서 혼합시켰다. 이 혼합물을 50℃에서 30분동안 가열시키고, 여과시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 1.2ml중에 용해시킨 후, 이어서 이것을 에테르 15ml에 첨가하였다. 침전물을 실온에서 교반시키고, 이어서 여과시켰다. 고상물을 무수 에테르로 세척하고, 실온에서 고 진공하에서 철야 건조시켜서, 표제 화합물 66mg을 얻었다. [α]D=114.0˚, 융점 : 138˚-143℃.
유사한 방법으로 마그네슘(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트를 제조하였다. [α]D=122.2˚(MeOH), 융점 : 131˚-135℃.
[실시예 10]
[(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산의 에틸렌디아민염의 제조]
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산 95.3mg을 에테르 5ml중에 용해시키고, 이 용액에 에테르 4ml중에 용해시킨 에틸렌아민 7.5mg을 첨가하였다. 이때, 침전물이 즉시 생성되었다. 이 현탁액을 30℃에서 30분동안 교반시켰다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한후, 고진공하에, 실온에서 철야 건조시켜서, 표제 화합물 60mg을 얻었다.
동일한 방법으로 (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산의 디클로로헥실아민염을 제조하였다.
[실시예 11]
[(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티산의 트로메타민염의 제조]
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산 75mg을 메탄올 1ml중에 용해시키고, 여기에 트로메타민 26.7mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 10분동안 가열시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트를 맑은 용액에 용액이 뿌였게 될때까지 적가시켰다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 여과시킨 후, 에틸아세테이트로 세척하고, 고진공하에 실온에서 철야 건조시켜서, 표제 화합물 90mg을 얻었다. 융점 : 48˚-51℃, [α]D=83.8˚(MeOH), MS mz 364(M+
Figure kpo00066
)
원소분석 :
계산치 : C;61.83, H;8.93, N;2.88
실측치 : C;62.12, H;8.90, N;2.93
동일한 방법으로, (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산의 디에탄올아민염을 제조하였다.
[실시예 12]
[(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산의 N-메틸-D-글루카민염의 제조]
(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산 70mg을 메탄올 2ml중에 용해시키고, 이 용액에 N-메틸-D-글루카민 38.7mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시켰다. 이 균일 용액에 에틸아세테이트 10ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 이때, 결정이 형성되었고, 이 결정을 여과에 의해 모아서, 에테르로 세척하고, 고진공하에 실온에서 철야 건조시켜서, 표제 화합물 90mg을 얻었다.
융점 : 52˚-55℃, [α]D=62.8˚, MS m/z 364(M+
Figure kpo00067
)
원소분석 :
계산치 : C;62.09, H;8.75, N;2.59
실측치 : C;60.34, H;9.15, N;2.47
[실시예 13]
물 7ml와 테트라히드로푸란 6ml중의 (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-알릴텐]부티르산 트리에틸아민염 448mg의 혼합물을 산화칼슘 28mg으로 처리하고, 이 혼합물을 50℃에서 1시간동안 가열시켰다. 이어서, 테트라히드로푸란을 감압하에서 증발시키고, 물을 진공중에서 제거하여, 칼슘(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트를 얻고, 이것을 상기 실시예 8에 기재한 방법으로 정제시켰다.
[실시예 14]
소듐 이소프로폭시드 촉매량(10mg)을 함유하는 이소프로판올 5ml중에 용해시킨 메틸(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트 200mg의 용액을 환류 온도에서 3시간 동안 가열시킨 후, 용매 약 2ml를 플라스크 외부로 증류시켰다. 이 용액을 증발 건조시키고, pH 7인산염 완충액 5ml로 처리한 후, 생성된 이소프로필 에스테르를 에틸아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 이것을 용출제로서 40% 에틸아세테이트/헥산을 사용해서 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 순수한 에스테르를 얻었다.
[실시예 15]
건조 벤젠 5ml중의 (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산 448mg, 디아조비시클로운데칸 152mg과 요오드에탄 156mg의 혼합물을 환류 온도에서 6시간 동안 가열시켰다. 이어서, 용매를 감압하에서 제거한 후, 잔류물을 중탄산나트륨으로 처리하고, 에틸아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 화합된 추출물을 물로 잘 세척하고, MgSO4를 사용해서 건조시킨 후, 증발시켜서, 에틸(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트를 얻었다.
[실시예 16]
메탄올 0.5ml중의 0.5N 수산화리튬수용액 0.2ml의 혼합물에 에틸(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트 35mg을 첨가하고, 이 혼합물을 질소 분위기하에서 24시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 진공중에서 제거한 후, 잔류물을 에테르로 처리하여, 리튬(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트를 얻었다.
[실시예 17]
칼슘(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티레이트 1.52g을 디클로로메탄 100ml와 0.5% 아세트산 수용액 100ml 사이에 분할시키고, 잘 진탕시켰다. 수용액층을 분리하여, 디클로로메탄 100ml를 추가로 사용해서 추출시켰다. 화합된 추출물을 무수 Mg2SO4를 사용해서 건조시키고 증발시켜서, (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산 1.38g을 얻었다.
[실시예 18]
[혈소판 응집의 억제]
약을 복용하지 않은 건강한 지원자의 인체 정맥혈을 15ml용 바큐테이너에 모으고, 114.44% 시트르산나트륨 0.5ml를 사용해서 항응고시켰다. 혈액 150g을 실온에서, 소르발(Sorvall) GLC-28 원심분리기로, 15분동안 원심 분리시킨 후, 상징액인 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 흡인시켜 모았다. 혈소판이 적은 혈장(PPP)를 PRP를 제거한 혈액 12,800g를 에펜돌프(Eppendorf)원심분리기로, 실온에서 3분 동안 원심분리시켜 제조하였다. 혈소판 응집은 페이톤(Payton)응집기로, 본(Born)[J. Physiology, 제168권, 제178페이지(1963년) 참조]방법에 의해 행하였다. ADP 2-5나노몰을 여러가지 농도의 피시험 화합물 10μl 또는 부형제를 함유시키고, 응집기 쿠베트 중에서, 500rpm의 속도로 교반시키면서 37℃에서 5분 동안 인큐베이션시킨 PRP 1ml에 첨가하여 혈소판 응집을 유도하였다. 이어서, 각 피시험 화합물에 대하여 억제를 대농도의 곡선을 반로그 모눈 종이에 그리고, 50% 억제율에 대응하는 농도를 이 화합물의 IC50로서 표현하였다. 피시험 화합물(1-2mg)은 모두 10% 에탄올과 59mM Na2CO3중의 0.01M 원액으로서 제조하였고, 이것을 물로 희석시켰다. 이하, 시험 결과를 표에 요약하였다.
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
[실시예 19]
[항고혈압 작용]
프로스타글라딘과 유사한 화합물의 항고혈압 효과를 자체적으로 고혈압인 쥐(SHR/NCrIBR)로 평가하였다. 에테르로 마취하여, 대퇴 동맥과 정맥 카눌라를 이식하고, 쥐를 앙와 위치로 속박하였다. 마취에서 깨어난 후, 리도카인을 투여하였다. 혈압을 대퇴 동맥 카눌라를 통하여 얻고, 베크만(Beckman) R611 다원기록법으로 기록하였다. 4마리의 쥐 군을 각 화합물에 대하여 연구하였다. 시험 초기에 부형제를 투여하고, 화합물은 그후 30분 간격으로, 1,3,10,30 및 100㎍/㎏으로 투여량을 증가시키면서 정맥내 주사로 투여하였다. 바셀린 평균 동맥 혈압은 화합물의 첫번째 투여 직전의 혈압으로 하였다. ED20S는 각 화합물에 따른 평균 혈압의 백분율 증가에 대한 직선 회귀로부터 산정하였다. 작용의 지속 시간은 100㎍/㎏의 정맥내 투여에 의한 억제 혈압중 90%가 복구되는 것에 기준하여 측정하였다.
[결과]
Figure kpo00071
[실시예 20]
프로스타글라딘과 유사한 화합물의 항고혈압 효과는 펜토바르비탈 마취한 숫컷 및 암컷 몽렐 고양이의 대퇴 동맥 및 정맥 카눌라 및 발톤-브로디(Walton-Brodie)균주 거어즈를 심근의 우심실에 놓은 흉강절개술을 사용하여 평가하였다. 수술후, 동물을 피시험 화합물을 몇개의 투여량으로 각각 정맥내 주사로 투여하기 전 및 후에 여러가지 오오토코이드를 투여하는 것을 포함한 심장혈관 및 자율신경 시험으로 평가하였다.
평균 혈압, 심근력 및 혈압으로 유도된 심장률을 검사하였다. 피시험 화합물은 정맥내 주사로 1,3,10 및 30㎍/㎏ 투여하였다. 오오토코이드 챌린지는 30㎍/㎏ 투여량 후 투여하지 않았다. 바셀린 평균 동맥 혈압은 피시험 화합물의 각 투여 직전의 혈압으로 하였다. ED20S는 각 화합물의 복용량에 따른 각 고양이의 평균 혈압의 백분율 증가에 대한 직선 회귀로부터 산정하였다.
[결과]
Figure kpo00072
[실시예 21]
[독성]
약 9-14㎏의 체중이 나가는 4마리의 비비에게 용액중의 피시험 화합물 (Z)-(3S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]-옥트-7-일리덴]부티르산 1㎎/㎏을 경구로 1회 투여하였다. 그 결과 그다지 중요한 독성 효과는 나타나지 않았다.
본 발명에 의한 기타 화합물로 독성 효과를 나타내지 않았다.
[실시예 22]
[조성물]
[제제물]
Figure kpo00073
[제제법]
상기 성분들을 균일하게 혼합한 후, 이어서 분말 혼합물을 각각 유효 성분을 52.6mg 함유하도록 정제 약 256mg에 압착시켰다.

Claims (27)

  1. 하기 일반식(ⅩⅣ) 또는 (ⅩⅤ)의 화합물을
    Figure kpo00074
    (여기에서, P'는 올레핀화 반응에 관여하는 통상의 잔기이고, n는 2 또는 3이고, R1은 하기 정의한 바와 같음)의 안정화된 음이온 또는 일리드 또는 그의 보호된 유도체 또는 염과 반응시켜서 일반식(1) 화합물과 일반식(2) 화합물의 혼합물, 또는 화합물(3)과 그의 대응하는 E-화합물의 혼합물을 얻은 후, 혼합물을 분리시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1),(2) 또는 (3)의 화합물, 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염 및 그의 에스테르류의 제조방법.
    Figure kpo00075
    상기식중, n은 2 또는3이고, R1은 CH2OH, CHO, CO2R[식중, R은
    Figure kpo00076
    기로서, 여기에서 X는
    Figure kpo00077
    , 또는
    Figure kpo00078
    기(여기에서, R4는 독립적으로 수소 원자, 또는 탄소 원자 원자수가 1-6개인 알킬기임)], 또는 CO2H기이고, R2는 수소 원자 또는 메틸기이고, R3은 탄소 원자수 5-10개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기,
    Figure kpo00079
    (식중, a는 0,1 또는 2이고, b는 3-7임),
    Figure kpo00080
    또는 -(CH2)m-페닐기(여기에서, m은 0,1 또는 2이고, 이 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환됨)이다.
  2. 하기 알반식(1),(2) 또는 (3)의 화합물, 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염 및 그의 에스테르류.
    Figure kpo00081
    상기식중, n은 2 또는 3이고, R1은 CH2OH, CHO, CO2R[식중, R은
    Figure kpo00082
    기로서, 여기에서 X는
    Figure kpo00083
    또는
    Figure kpo00084
    기(여기에서, R4는 독립적으로 수소 원자, 또는 탄소 원자수가 1-6개인 알킬기임)], 또는 CO2H기이고, R2는 수소 원자 또는 메틸기이고, R3은 탄소 원자수 5-10개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기,
    Figure kpo00085
    (식중, a는 0,1 또는 2이고, b는 3-7임),
    Figure kpo00086
    또는 -(CH2)m-페닐기(여기에서, m은 0,1 또는 2이고, 이 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸기 또는 할로겐 원자로 임의로 치횐됨)이다.
  3. 제2항에 있어서, n이 2 또는 3이고, R1이 CO2H, CO2R(식중, R은 제2항에서 정의한 바와 같음) 또는 CH2OH이고, R2가 수소 원자 또는 메틸기이고, R3이 탄소 원자수 5-10개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기,
    Figure kpo00087
    (식중, a 및 b는 제2항에서 정의한 바와 같음),
    Figure kpo00088
    또는 -(CH2)m-페닐기(식중, m은 제2항에서 정의한 바와 같음)인 화합물, 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염과 그의 에스테르류.
  4. 제3항에 있어서, n이 2 또는 3이고, R1이 CO2R(식중, R은 제2항에서 정의한 바와 같음) 또는 CO2H이고, R2가 수소 원자 또는 메틸기이고, R3이
    Figure kpo00089
    (식중, a 및 b는 제2항에서 정의한 바와 같음)인 화합물, 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염과 그의 에스테르류.
  5. 제4항에 있어서, n이 2이고, R1이 CO2H이고, R2가 수소 원자이고, R3이
    Figure kpo00090
    (식중, a 및 b는 제2항에서 정의한 바와 같음)인 화합물, 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염 및 그의 에스테르류.
  6. 적어도 1개의 제약 부형제와 제1항에 따르는 화합물, 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염 또는 그의 에스테르류를 함유하는 심장 혈관 질환 치료용 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, (Z)-(3'S,1R,2R,3S,6R)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, (E)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, 메틸(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, (E)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, (Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티르산, 메틸(Z)-(3'S*,1R*,2R*,3S*,6R*)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티레이트, 메틸(Z)-(3'S*,1S*,2S*,3R*,6S*)-4-[2-(3'-히드록시-3'시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티레이트, 소듐(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티레이트, 포태슘(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티레이트, 칼슘(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티레이트, 마그네슘(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티레이트, 트로메타민(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티레이트, 에틸렌디아민(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티레이트 및 N-메틸-D-글루카민(Z)-(3'S,1S,2S,3R,6S)-4-[2-(3'-히드록시-3'-시클로헥실프로프-1'-이닐)-3-히드록시비시클로[4.2.0]옥트-7-일리덴]부티레이트로 구성되는 군중에서 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 CO2H인 일반식(1),(2) 또는 (3)의 화합물을 R1이 CH2OH인 대응하는 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, R1이 CO2H인 일반식(1),(2) 또는 (3)의 화합물을 R1이 CHO인 대응하는 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, R1이 CO2H인 일반식(1),(2) 또는 (3)의 화합물을 R1이 CO2R인 대응하는 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항, 8항, 9항 및 10항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(1),(2) 또는 (3)의 산을 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항, 8항, 9항 및 10항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(1),(2) 또는 (3) 화합물의 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염을 이에 대응하는 산 또는 에스테르로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항, 8항, 9항 및 10항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(1),(2) 또는 (3)의 산을 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 에스테르로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항, 8항, 9항 및 10항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(1),(2) 또는 (3)화합물의 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 에스테르를 이에 대응하는 산 또는 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항, 8항, 9항 및 10항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(1),(2) 또는 (3)화합물의 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 에스테르를 약물학적으로 허용되는 다른 무독성 에스테르로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항, 8항, 9항 및 10항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(1),(2) 또는 (3) 화합물의 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염을 약물학적으로 허용되는 다른 무독성 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  17. 하기 일반식(4),(5) 또는 (6)의 화합물의 보호기를 제거함을 특징으로 하는, 하기 일반식(1),(2) 또는 (3)의 화합물, 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염 및 그의 에스테르류를 제조하는 방법.
    Figure kpo00091
    상기식중, 7은 2 또는 3이고, R1은 CH2OH, CHO, CO2R[식중, R은
    Figure kpo00092
    기로서, 여기에서 X는
    Figure kpo00093
    , 또는
    Figure kpo00094
    기(여기에서, R4는 독립적으로 수소 원자, 또는 탄소 원자 원자수가 1-6개인 알킬기임)], 또는 CO2H기이고, R2는 수소 원자 또는 메틸기이고, R3은 탄소 원자수 5-10개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기,
    Figure kpo00095
    (식중, a는 0,1 또는 2이고, b는 3-7개임),
    Figure kpo00096
    또는 -(CH2)m-페닐기(여기에서, m은 0,1 또는 2이고, 이 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환됨)이고, Pt는 측쇄의 히드록실 기능기의 보호기이다.
  18. 제17항에 있어서, R1이 CO2H인 일반식(1),(2) 또는 (3)의 화합물을 R1이 CH2OH인 대응하는 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, R1이 CO2H인 일반식(1),(2) 또는 (3)의 화합물을 R1이 CHO인 대응하는 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  20. 제17항에 있어서, R1이 CO2H인 일반식(1),(2) 또는 (3)의 화합물을 R1CO2R인 대응하는 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  21. 제17항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(1),(2) 또는 (3)의 산을 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  22. 제17항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(1),(2) 또는 (3) 화합물의 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염을 이에 대응하는 산 또는 에스테르로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  23. 제17항 내지 20항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(1),(2) 또는 (3)의 산을 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 에스테르로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  24. 제17항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(1),(2) 또는 (3)화합물의 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 에스테르를 이에 대응하는 산 또는 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  25. 제17항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(1),(2) 또는 (3)화합물의 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 에스테르를 약물학적으로 허용되는 다른 무독성 에스테르로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  26. 제17항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(1),(2) 또는 (3) 화합물의 약물학적으로 허용되는 그의 무독성 염을 약물학적으로 허용되는 다른 무독성 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  27. 다음 일반식(7),(8) 도는 (9)의 화합물의 보호기를 제거함을 특징으로 하는, 하기 일반식(1),(2) 또는 (3)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00097
    Figure kpo00098
    상기식중, n은 2 또는 3이고, R1은 CH2OH기이고, R2는 수소 원자 또는 메틸기이고, R3은 탄소 원자수 5-10개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기,
    Figure kpo00099
    (식중, a는 0,1 또는 2이고, b는 3-7임),
    Figure kpo00100
    또는 -(CH2)m-페닐기(여기에서, m은 0,1 또는 2이고, 이 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸기 또는 할로겐 원자로 임의로 치횐됨)이고, Pt는 측쇄 히드록실 기능기의 보호기이다.
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